基于两样本孟德尔随机化法探索儿童期肥胖和子痫前期的因果关系.pdf

32023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著基于两样本孟德尔随机化法探索儿童期肥胖和子痫前期的因果关系黄覃耀1，张钰莹2，张名贤2*（1 广州医科大学第六临床学院，广东清远 511518；2 深圳市龙华区妇幼保健院儿科，广东深圳 518109）【摘要】目的 观察性研究表明儿童期肥胖与子痫前期的发生有一定关系，然而其因果关系仍不清楚。本研究采用两样本孟德尔随机化设计，利用公开的全基因组关联研究（GWAS）数据评估儿童期肥胖与子痫前期之间的因果关系。方法 儿童期体重指数（n=61 111）的GWAS 汇总数据来自 GWAS-meta 分析。子痫前期（6 663 例病例和 194 266 例对照）的汇总数据来自 FinnGen 基因组研究项目网站。采用逆方差加权（IVW）作为主要分析，并进行敏感性分析以评估研究结果的稳健性。结果 IVW 支持儿童期肥胖与子痫前期风险之间的因果关系（OR=1.40，95%CI=1.14 1.72，P=0.001）。敏感性分析进一步支持研究结果的稳健性。结论 儿童期肥胖与子痫前期风险增加有关，因此建议肥胖儿童早期采取有效的体重干预措施以降低未来发生不良妊娠结局的风险。【关键词】子痫前期；儿童肥胖；因果推断；两样本孟德尔随机化Exploring the causal relationship between childhood obesity and pre-eclampsia based on two-sample Mendelian randomization approachHUANG Qin-yao*,ZHANG Yu-ying,ZHANG Ming-xian.*The Sixth Clinical School of Guangzhou Medical University,Qingyuan 511518,China.【Abstract】Objective Observational studies have shown an association between childhood obesity and the occurrence of pre-eclampsia(PE),but the causal relationship remains unclear.In this study,a two-sample Mendelian randomization design was used to assess the causal relationship between childhood obesity and PE using data from the publicly available Genome-Wide Association Study(GWAS).Methods GWAS summary statistics of childhood body mass index(n=61 111)were derived from the GWAS-meta analysis.The pooled statistics for PE(6 663 cases and 194 266 controls)were obtained from the FinnGen Genome Project website.Inverse variance weighting(IVW)was used as the main analysis,and sensitivity analyses was performed to assess the robustness of the findings.Results IVW supported the causal association between childhood obesity and the risk of PE(OR=1.40,95%CI=1.141.72,P=0.001).The sensitivity analyses furthers support the robustness of the research findings.Conclusion Childhood obesity is associated with an increased risk of PE.It is recommended that obese children take effective weight interventions early to reduce the risk of adverse pregnancy outcomes in the future.【Key words】Pre-eclampsia;Childhood obesity;Causal inference;Two-sample Mendelian randomization子痫前期指妊娠 20 周以后，出现血压升高和蛋白尿，并可出现头痛、眼花、恶心、呕吐等症状，严重的可发展为子痫，引起抽搐发作或昏迷，是导致孕产妇和围产儿死亡率增加的主要原因之一1，估计全球发病率高达 4.6%，每年造成全球至少 63 000 例孕产妇死亡2。因此，确定子痫前期的可改变危险因素对于制定预防策略具有重要意义。儿童肥胖是一个严重的公共卫生问题。儿童期肥胖很容易持续到成人，增加心血管、糖尿病、癌症等疾病的风险3。观察性队列研究表明儿童期肥胖与子痫前期相关4，但观察性研究容易受到混杂因素的影响，因此其因果关系有待阐明。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental variable，IV），评估暴露对结果的因果效应的方法，不容易受到混杂因素影响而造成偏倚5。鉴于子痫前期影响的严重性，本研究基于已发表的全基因 组 关 联 研 究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据进行两样本 MR 分析，旨在确定儿童期肥胖与子痫前期风险是否存在因果关系。1 数据来源与方法1.1 数据来源儿 童 期 体 重 指 数（Body mass index，BMI）的GWAS 汇总数据来自 GWAS-meta 分析6，涉及 2 10 岁的欧洲血统儿童，n=61 111。子痫前期的 GWAS 汇总数据来自 FinnGen 基因组研究项目网站（http:/r9.finngen.fi/），n病例=6 663，n对照=194 266。*通信作者：张名贤，Email：42023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著1.2 筛选 IVMR 分析中，以单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）作为 IV。IV 应满足三个关键假设：与暴露强相关；不与其他影响结局的混杂因素相关；仅通过暴露影响结局，不与结局直接相关5。本研究设置全基因组显著阈值（P 510-8）、连锁不平衡系数r2=0.001、区域宽度为 10 000 kb 以保证 SNP与暴露显著相关，且保证各个 SNP 之间相互独立，排除基因多效性对结果的影响。另外，本研究排除了与结果密切相关的 SNP（P 510-8）7。最后，用F检验对 IV 的强度进行评估，F 10 表明本研究不太可能受到弱 IV 偏倚的影响8。使用 Brion 等9开发的网络工具（http:/ GWAS 样本大小、病例比例和遗传工具对暴露的解释方差。1.3 两样本 MR采 用 逆 方 差 加 权（Inverse-variance-weighted，IVW）模型作为主要分析方法，以确定遗传预测的儿童期肥胖对子痫前期的因果效应。IVW 假设所纳入的 SNP 均为有效 IV，使用结局方差的倒数作为权重进行模型拟合且不考虑截距项的存在，是目前 MR 方法中统计功效最高的模型10。为了在各种情况下得出更可靠的估计值，还采用了另外四种模型来增强结果的稳健性，包括 MR-Egger 回归法、加权中位数法、加权模型、MR-Robust adjusted profile score（RAPS）法。1.4 敏感性分析采用 Cochrans Q检验确定所选 SNP 之间的异质性程度，P 0.05 表示存在异质性11。MR 的一个关键假设是所选的 SNP 只能通过暴露影响结果，因此，为了检测可能的水平多效性，采用 MR-Egger 回归法12和 MR-PRESSO法13进行多效性检验。其次，进行逐个剔除检验“leave-one-out”分析，以确定剔除任何单个 SNP 是否会显著改变 MR 估计值，当其结果与 MR 分析总效应量基本一致时，提示分析结果是稳健的。本研究的方法均使用 R4.2.1 软件中的“TwoSampleMR”包实现，检验水准=0.05。2 结果2.1 两样本 MR 分析结果根据上述 SNP 筛选标准，获得了 17 个与儿童期肥胖相关的 SNP（F 30）。采用 IVW 法，儿童期 BMI 每增加1个标准差（SD），子痫前期发生风险增加40%（OR=1.40，95%CI=1.14 1.72，P=0.001）。其余四种方法的效应方向与 IVW 法一致。值得注意的是，本研究有足够的统计功效（Power=100%）用于检验儿童期肥胖与子痫前期之间的因果关联，详见表 1。2.2 敏感性分析结果Cochrans Q检验未发现明显的异质性证据（P0.05）。MR-Egger 回归截距项接近零且P 0.05，表明没有发现水平多效性的确凿证据，MR-PRESSO 检验进一步证实了这一发现，详见表 2。遗传预测的儿童期 BMI 与子痫前期风险的相关性散点表 1 儿童期 BMI 与子痫前期的两样本 MR 分析和统计效能暴露结局SNP 数量（个）分析方法OR值95%CIP值Power儿童期 BMI子痫前期17IVW 法1.40(1.14，1.72)0.001 100%加权中位数法1.27(1.01，1.60)0.042 加权模型1.24(0.87，1.77)0.242 MR Egger 回归法1.99(0.84，4.74)0.141 MR-RAPS 法1.32(1.08，1.62)0.006 表 2 敏感性分析结果异质性检验多效性检验IVWMR-Egger 回归MR-Egger 回归截距项MR-PRESSO 检验Q检验P值Q检验P值估算值标准误差P值Global test P值9.7360.7818.9200.779-0.0200.0220.3830.77852023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著图用不同颜色的线条显示了不同回归分析的斜率（图 1）。逐个剔除检验“leave-one-out”森林图显示，不管剔除哪个 SNP，都不会对因果相关估计产生较大影响，MR 分析结果是稳健的（图 2）。3 讨论本研究结果表明，儿童期肥胖与子痫前期风险增加存在因果正相关；敏感性分析表明，本研究结果是稳键的。以往的观察性研究报告了儿童期肥胖与子痫前期的风险增加相关。一项利用哥本哈根学校健康记录登记册进行的队列研究发现，7 岁和 13 岁 BMI 高于平均水平的儿童与成年后发生子痫前期的风险增加相关4。同样，德国的一项病例对照研究发现，儿童期超重与先兆子痫风险增加有关14。这些研究与本研究的结论一致。值得注意的是，超重与子痫前期之间的生物学机制尚未阐明，但与肥胖有关的代谢变化（如：胰岛素抵抗、炎症增加和氧化应激）可能在其中发挥了作用15。由于这些变化也存在于超重的女孩中16，因此这可能是儿童期肥胖导致子痫前期风险的一个途径。本研究采用两样本 MR 设计，避免了传统流行病学方法许多的典型偏倚，如反向因果、混杂因素。此外，本研究使用了 GWAS 数据，有足够统计功效去探索儿童期肥胖与子痫前期之间的因果关联。然而，本研究不足之处在于所纳入的人群均为欧洲血统，因果关系可能存在种族偏差，因此还需要在其他人群中进一步研究，以获得更全面的信息。综上所述，本研究结果强调了采取有效干预措施使肥胖儿童 BMI 正常化以降低不利产科结局风险的重要性。参考文献1Chappell LC,Cluver CA,Kingdom J,et al.Pre-eclampsiaJ.Lancet,2021,398(10297):341-354.2Burton GJ,Redman CW,Roberts JM,et al.Pre-eclampsia:pathophysiology and clinical implicationsJ.BMJ,2019,366:l2381.3Horesh A,Tsur AM,Bardugo A,et al.Adolescent and Childhood Obesity and Excess Morbidity and Mortality in Young Adulthood-a Systematic ReviewJ.Curr Obes Rep,2021,10(3):301-310.4Pedersen DC,Bjerregaard LG,Nohr EA,et al.Associations of childhood BMI and change in BMI from childhood to adulthood with risks of hypertensive disorders in pregnancyJ.Am J Clin Nutr,2020,112(5):1180-1187.5于天琦,徐文涛,苏雅娜,等.孟德尔随机化研究基本原理、方法和局限性J.中国循证医学杂志,2021,21(10):1227-1234.6Vogelezang S,Bradfield JP,Ahluwalia TS,et al.Novel loci for childhood body mass index and shared 图 1 儿童期 BMI 与子痫前期风险的相关性散点图图 2 逐个剔除检验“leave-one-out”森林图62023,13(8)医师在线 第 13 卷 第 8 期论著heritability with adult cardiometabolic traitsJ.PLoS Genet,2020,16(10):e1008718.7王浩桦,丁子琛,包绮晗,等.基于孟德尔随机化的血脂六项与冠心病因果关系研究J.现代预防医学,2023,50(10):1736-1742,1753.8Palmer TM,Lawlor DA,Harbord RM,et al.Using multiple genetic variants as instrumental variables for modifiable risk factorsJ.Stat Methods Med Res,2012,21(3):223-242.9Brion MJ,Shakhbazov K,Visscher PM.Calculating statistical power in Mendelian randomization studiesJ.Int J Epidemiol,2013,42(5):1497-1501.10Burgess S,Butterworth A,Thompson SG.Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized dataJ.Genetic Epidemiol,2013,37(7):658-665.11Bowden J,Del Greco MF,Minelli C,et al.A framework for the investigation of pleiotropy in two-sample summary data Mendelian randomizationJ.Stat Med,2017,36(11):1783-1802.12郭浩阳,汪伟,常鑫,等.类风湿关节炎与2型糖尿病风险的两样本孟德尔随机化研究J.山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报,2022,43(9):703-706.13Verbanck M,Chen CY,Neale B,et al.Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseasesJ.Nat Genet,2018,50(5):693-698.14Leeners B,Rath W,Kuse S,et al.The significance of under-or overweight during childhood as a risk factor for hypertensive diseases in pregnancyJ.Early Human Development,2006,82(10):663-668.15Roberts JM,Bodnar LM,Patrick TE,et al.The Role of Obesity in PreeclampsiaJ.Pregnancy Hypertens,2011,1(1):6-16.16Weiss R,Dziura J,Burgert TS,et al.Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescentsJ.N Engl J Med,2004,350(23):2362-2374.早期血清磷水平变化对老年社区获得性肺炎病情及预后的影响杜鹏1，王玲2，杨冠民3，段学祥4（1 齐河县疾病预防控制中心检验科，山东齐河 251100；2 齐河县赵官镇中心卫生院药剂科，山东齐河 251100；3 齐河县妇幼保健院检验科，山东齐河 251100；4 齐河县疾病预防控制中心药械科，山东齐河 251100）【摘要】目的 探讨早期血清磷水平变化对老年社区获得性肺炎病情及预后的影响。方法 选取齐河县疾病预防控制中心检验科 2020 年5 月 2022 年 5 月纳入的 103 例社区获得性肺炎老年患者，根据病情严重程度分为重症组（n=25）和轻症组（n=78）。对比两组患者的血清磷、血气分析、血常规等指标的水平，采用 Logistic 回归分析老年社区获得性肺炎的独立危险因素，采用 Spearman 相关性分析检验病情严重程度与低磷血症、氧合指数的相关性。结果 重症组的 CRP、氧合指数、血清钾、血清磷及低磷血症的发生率与轻症组对比差异有统计学意义（P 0.05），两组患者性别、年龄、体重指数、合并疾病、淋巴细胞计数、谷氨酸氨基转移酶、肌酐、脑利钠肽、白介素-6、血清钙、血清氯、血清钠对比差异无统计学意义（P 0.05）；Logistic 回归分析显示，血清磷及低磷血症均为老年社区获得性肺炎的独立危险因素（P 0.05）；Spearman 相关性分析显示，病情严重程度与低磷血症呈正相关（r=0.520，P 0.05），氧合指数与低磷血症呈负相关（r=-0.385，P=0.001），病情严重程度与氧合指数呈负相关（r=-0.695，P 0.05）。低磷血症组的机械通气病例数、ICU 住院病例数、重症病例数及住院期间死亡病例数明显多于非低磷血症组患者（P 0.05）。结论 老年社区获得性肺炎患者表现为低血磷水平，其和预后与低磷血症存在着密切的关系。【关键词】血清磷水平；老年社区获得性肺炎；病情及预后；血气分析Effect of early serum phosphorus level changes on the disease severity and prognosis of community-acquired pneumonia in the elderlyDU Peng*,WANG Ling,YANG Guan-min,et al.*Qihe County Center for Disease Control and Prevention,Qihe 251100,China.【Abstract】Objective To investigate the effect of early serum phosphorus level changes on the disease severity and prognosis of community-