基于模拟退火算法的适当集总法简化茶碱生理药动学模型.pdf

药物研究基于模拟退火算法的适当集总法简化茶碱生理药动学模型梁露花黄叶真普思静郑浩东刘欣然项荣武(.沈阳药科大学医疗器械学院生物医药信息教研室沈阳.辽宁省医药大数据与人工智能工程技术研究中心沈阳.沈阳药科大学制药工程学院沈阳.沈阳药科大学药学院沈阳)摘 要 目的 利用模拟退火算法的适当集总法对茶碱的全身生理药动学模型进行简化并评估简化后模型的可行性 方法 利用已发表文献中茶碱的全身生理药动学模型采用模拟退火适当集总算法搜索最优的集总矩阵将茶碱的全身生理药动学模型进行集总简化并将集总简化后的模型与原模型进行评估比较 结果原模型 态集总为 态经评估集总简化后的模型具有良好的准确性和适用性相对差异的绝对值().且原始模型与集总简化模型模拟浓度时间分布图重合度较好误差较小 结论 经模拟退火算法简化的茶碱生理药动学模型稳健有效该方法可以考虑用于其他药物的生理药动学模型的简化关键词 茶碱模拟退火算法生理药动学模型适当集总法中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.).().().全身生理药动学模型()是高维复杂的通常是非线性的表示为一个常微分方程()系统其中每个常微分方程表示一个组织或器官腔室的状态 在临床研究中通常希望建立的 能吻合动物或临床数据进而改善药物相关的特异性参数但是由于伦理限制通常不能直接测定组织浓度许多参数(例如组织血液分配系数)不能仅仅通过血浆数据得到 因此根据模型参数先验的信息在高维系统中统计模型可能无法被识别将 拟合到临床数据通常会产生数值上不稳定的分析 故一个常见的策略是将全身生理药动学系统进行降阶把高维复杂的模型简化为更少的状态从而减少生理药动学模型中 和参数的数量实现对 的简化以稳定临床数据 目前常用简化生理药动学模型的 种方法来搜索最优集总模型包括完全枚举法(参考方法)、非自适应随机搜索()、碎石图加非自适应随机搜索()、模拟退火算法()笔者通过已有的茶碱成人 运用 对全身模型进行适当集总简化 对简化模型和原始模型预测的血药浓度时间分布进行比较以保留对系统的机制解释 材料与方法.数据来源模型数据来源于 等提供的非线性混合效应模型用户指南的第五部分 例 岁的健康志愿者的身高、体质量等基本参数将这些基本参数输入到 数据库得到志愿者的系统特定的解 剖 学 参 数 在 开 放 系 统 药 理 学(.)中找到茶碱的吸收、分布、代谢和 排 泄()参数 放入 数据库(版本.是 药理学套件的一部分)中查看得到药物特定的参数 按照 例志愿者不同的体质量对其分别给予不同剂量为了计算机模型的简单性文献给出计算其给药剂量的平均值(单位:)这并不会影响最终集总模型的通用性.茶碱的原始模型 从 等已发表的文献中确定茶碱的 茶碱的 模型在(版本)中被编码为常微分方程使用 矩 阵 指 数 求 解 其 常 微 分 方 程 茶 碱 的 是由 个隔室组成的 模型 为了方便将茶碱的原始 模型转化为矩阵的形式首先就是列出原始微速率常数矩阵 把每个隔室进行单独的编号其中静脉血为输出状态做为非集总状态不对其进行编号剩余的 个隔室对其进行编号肺为 号、动脉血为 号、大脑为 号、心脏为 号、肾脏为 号、肝脏为 号、肌肉为 号、皮肤为 号、脂肪为 号、酮体为 号、肠道(小肠)为 号、脾脏和胰脏合并为 号、胃为 号.模拟退火算法适当集总以简化模型茶碱的 为 个隔室的高维复杂模型为了保证原收稿日期 修回日期 基金 项 目 辽 宁 省 教 育 厅 科 学 研 究 面 上 项 目()沈 阳 药 科 大 学 创 新 创 业 训 练 计 划 项 目()沈 阳 药 科 大 学 中 青 年 发 展 计 划 项 目()作者简介 梁露花()女湖北仙桃人副教授硕士研究方向:人工智能与定量药理学:.通信作者 项荣武()男辽宁黑山人教授硕士研究方向:药学信息学:.始系统动力学不会改变选用一种对于线性或线性化模型来说是一种潜在的更灵活的技术 集总其中状态的合并是根据模型的性能特征来确定的集总技术参考文献 在本文中 被用来在寻找集总矩阵时最小化相对差异的绝对值()使用 对 矩阵进行最优搜索 的变量设置为:初始温度为 负责在搜索过程中监管接受新的能量状态的概率温度下降速率为每周期.即第一次循环之后温度从下降到.线性冷却方案继续每个循环最大迭代次数为 直到寻找到最优 矩阵停止.和集总的生理药动学模型的评估 对集总前茶碱的 和利用 集总得到的适当集总简化的茶碱生理药动模型进行评估 简化模型和原始模型之间茶碱浓度时间曲线下面积的.和模拟动脉浓度时间的分布图中原始模型和集总模型的曲线拟合程度若二者比较良好则认为简化模型可以较好地替代原始 模型并且可以应用到临床.软件(版本.是 药理学套件的一部分.)用于查找系统特定解剖学参数和药物的特异性参数(版本)用于 进行茶碱 模型的简化寻找最优集总矩阵 和进行生理药动学建模 结果.适当集总算法简化的生理药动学模型将 适当集总算法代码分别保存为 文件输入 例志愿者生理解剖学参数和茶碱的相关参数进行运行最终得到最优集总 矩阵为集总成 态的全身药动学模型最终简化模型的集总矩阵具体如下:将最优集总 矩阵转化为具体的隔室得到茶碱集总后的简化 模型集总成 态时大多数集总状态下的预测与原始系统预测相当一致动脉血液单独为一态第 个伪状态是肌肉、酮体、肠道大脑、合并的脾脏和胰脏、胃合并为一个伪状态肾脏程单独的一态肝脏为单独的一态肺为单独的一态第 个伪医药导报 年 月第 卷第 期状态是心脏、皮肤、脂肪合并为一态 第二伪状态是肌肉、酮体、肠道的集总第三伪状态是大脑和内脏器官的集总 然而预测这 个集总隔室中的药物量对茶碱没有特别的临床意义.适当集总简化 模型的评估 运用 进行 搜索集总得到一个 态的 最优集总矩阵此矩阵 结 果 输 出 的 血 药 浓 度时 间 曲 线 下 面 积 为.为.在对茶碱 模型简化之前人为规定集总模型和原始模型之间茶碱浓度时间曲线下面积的最大差异为.即.表示原始模型和集总模型血药浓度时间偏差不大此时认为简化后的茶碱模型有意义 额外运行不同初始温度(即分别为 和)在集总数量方面给出了相同的结果状态 图 温度变化趋势和经过迭代后对最优 解的收敛显示了模拟退火算法对数尺度的温度变化的趋势和经过迭代后对最优解的收敛 随着温度指数的下降即退火在连续迭代中形成 的卷积曲面在经过 次数的迭代后达到了稳定表明迭代收敛到最佳状态上坡跳跃随着温度的降低而减小最终使搜索收敛到最优解 图 温度变化趋势(左)和经过迭代后对最优 解的收敛(右).()().和集总的生理药动学模型的评估在 中使用模拟退火算法得到最优 矩阵之后继续在 中调用茶碱的集总模型参数模拟动脉血药浓度时间分布图(图)并与原始的茶碱 模型的模拟动脉血药浓度时间分布图进行比较可以看出集总后隔室与原始系统的偏差几乎不会影响血浆中药物浓度的时间过程认为集总模型与原始模型相关生理意义继续保持此次集总的茶碱简化成人模型有生理学意义 图 原始模型和 态集总模型模拟动脉浓度时间分布.讨论本研究通过查阅茶碱的相关文献得到关于该药物的相关参数、临床实验数据以及茶碱的 模型运用 适当集总算法对 模型进行简化对简化后的模型进行评估 尽管简化后模型与原始模型比较模拟浓度时间曲线偏差较小 但研究中仍然存在局限性本研究所使用的参数为 例 岁男性欧洲人生理参数只考虑了肝、肾的清除率忽略了肺、皮肤等其他组织器官的清除率 总体看来本文利用 适当集总算法对茶碱的成人模型的简化相对有意义经评估与原始模型预测血药浓度的差异性较小可以用于表征潜在生理和 相关参数以及药物特定参数的个体间变异性 后续还需要更多的药物例子来证明这种简化方法在药物开发中的优势参考文献 .:.杨妍妍谢潘潘史爱欣.基于生理药动学模型从体外及临床前数据对人体药动学预测及优化应用状况.中国临床药理学杂志():.:.():.().():.():.():.():.:.():.基于超高效液相色谱四级杆飞行时间质谱技术的急性百草枯中毒患者早期血浆代谢组学研究杨娜张天祺蒋陈晓罗雪梅朱怀军王敏(南京大学医学院附属鼓楼医院.药学部.急诊医学科南京)摘 要 目的 采用代谢组学技术检测急性百草枯中毒患者早期血浆差异代谢物寻找用于百草枯急性中毒预后评估的重要生物标志物和潜在干预靶点 方法 基于超高效液相色谱四级杆飞行时间质谱()技术收集百草枯中毒患者与健康人各 例血浆样本进行对比分析采用多元统计方法筛选差异化合物进一步分析候选代谢物在中毒后存活及死亡患者中水平的差异性 结果 中毒患者较健康人群共筛选得到包含磷脂、氨基酸、饱和或不饱和脂肪酸等 种差异代谢物 其中溶血磷脂酰乙醇胺()和溶血磷脂酰胆碱()变化最为显著中毒患者血浆水平分别为健康人的.倍(.)和.倍(.)中毒后死亡患者血浆中、乳酸、二十碳二烯酸、羟丁酸等 种代谢物水平显著高于存活者(.)其中()和()变化同样最为显著 此外中毒后死亡患者血浆中苯丙氨酰苯丙氨酸水平显著低于存活者(.)结论 溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂等代谢物可能参与了百草枯中毒损伤的病理进程其对于急性百草枯中毒预后评估具有潜在应用价值关键词 百草枯超高效液相色谱四级杆飞行时间质谱代谢组学磷脂脂肪酸中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)./().()().(.).(.).(.).()().(.).医药导报 年 月第 卷第 期