基于关联规则及聚类分析探讨王孟英辨治疟病的用药规律.pdf

2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 基于关联规则及聚类分析探讨王孟英辨治疟病的用药规律甘俊元，艾军，蔡泽琦，何洪雨（广西中医药大学基础医学院 南宁 530200）摘要：目的基于关联规则及聚类分析技术探讨王孟英治疗疟病的用药规律，丰富王孟英学术经验研究。方法应用WPS office软件建立 王氏医案、王氏医案续编、王氏医案三编 等著作中的治疟药物数据库，利用 IBM SPSS Statistics 25 及 IBM SPSS Modeler 18 进行频数、性味归经、关联规则及聚类分析。结果共收集医案75例、药物173味、总使用频次1342次。其中使用频次20次的药物共有17味，药性以寒为主，温、平次之；药味以甘、苦为主，辛较次；归经以肺经为最，其次肝、脾、胃经。通过Apriori算法得到72条常用药对，通过Ochiai算法得到7个聚类药物组合。结论王孟英所治医案以温疟为主，注重辨证，灵活应用凉泻之法，重点在于以甘寒之品辨治温疟。关键词：关联规则 聚类分析 王孟英 疟病doi:10.11842/wst.20220120003 中图分类号:R-058 文献标识码:A疟疾是以寒战壮热、头痛汗出、休作有时为特征的传染性疾病，多发于夏秋季1。根据国家卫健委发布 中华人民共和国传染病防治法 的传染病分类，疟疾被划分为乙类传染病，中医疫病学 中也将其归为疫病范畴并提供相关的中医诊治方案2。青蒿素（Artemisinin）自从被我国屠呦呦专家提炼出后便作为当前治疗疟疾最有效的一线药物，随后世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将青蒿素为主的联合疗法列入疟原虫推荐治疗方案，后又出现了多种青蒿素系列衍生物3-4。但紧接着提出的疟原虫对青蒿素类耐药性的问题以及传统抗疟疾药物持续的耐药性报道，青蒿素联合疗法在临床应用的效果正在逐渐削弱5-6；同时由于全球疟疾患者的庞大数量，植物源性青蒿素供应不稳定以及双氢青蒿素等衍生物水溶性与稳定性较差，又限制了其临床应用7。据全球首款疟疾疫苗（RTS，S/AS01）现场试验报告的结果显示8，虽然可降低儿童个体疟疾的患病率和重症率，但预防疟原虫感染效果有限，仅作用于入侵前的疟原虫子孢子且不能完全阻断其入侵肝细胞，高琪9认为并没有取得预期的预防效果，疫苗的研发仍将任重道远。目前临床广泛应用青蒿素类药物联合传统抗疟药物如喹啉类、乙胺嘧啶类药物作为清除人体寄生疟原虫的治疟方案10-11，在完全克服耐药性问题、有效杀灭现今耐药性疟原虫的新药出现之前，祖国医学仍有非常大的发挥空间。疟疾的中医药认识可追溯至 黄帝内经，如 素问疟论篇 云：“夫疟气者，并于阳则阳胜，并于阴则阴胜，阴胜则寒，阳胜则热”，之后仲景又在此基础上开创了此病的辨证论治。考其证治源流，姜德友等12总结为疟疾7大类证候，在遵循病证结 收稿日期：2022-01-20 修回日期：2022-05-20 国家科学技术部国家生物技术发展中心国家重点研发计划项目（2019YFC1709200）：基于知识元理论与临床需求深度融合的中医古籍整理与专题文献研究，负责人：陶晓华；国家科学技术部国家生物技术发展中心国家重点研发计划项目（2019YFC1709201）：基于知识元理论的中医古籍整理挖掘技术与方法研究，负责人：陶晓华；广西中医药大学校级硕士研究生科研创新项目（YCXJ2021004）：基于温疫学理论的新冠肺炎中医诊治方案研究，负责人：甘俊元。通讯作者：艾军，教授，主任医师，博士，博士生导师，主要研究方向：温病理法及其在临床各科的应用研究。904 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药数据研究合的疟疾治疗原则上，以和解少阳、清热达邪等8法治之，以辨证论治为基础“祛邪截疟”制其发作。到晚清时期，名医王孟英治疟服膺叶天士之论又独具见解，从“三阴三阳”审疟伏部位，以攻邪为要务，反对早投补益恐免胶腻，并提倡祛痰去阻以防疟邪有所依附13。经检索中国知网数据库（CNKI）、维普期刊网及万方数据库发现，近年来王孟英治疟的相关研究报道十分缺乏，尤其是运用数理方法探析王孟英辨治疟病的内容尚且空缺，因此对王孟英辨治疟病的药物应用规律展开研究具有必要性。王孟英（名士雄）作为晚清著名的中医学家，是继叶桂、薛雪、吴瑭之后的温病学派代表人物，学验具丰，著述等身，加之一生中经历多次温热、霍乱、疫疬流行，积累了丰富的临床经验14。本研究以王孟英医案记载入手，通过王孟英疟病的医案研究并与数据挖掘技术相结合，依托客观的配伍数据做支撑，探索其辨治疟病的药物规律，希望有利于实现中医的客观化和现代化，为中医药治疗疟疾提供决策依据，为相关的临床和实验研究提供客观的数据支撑和参考分析，同时丰富王孟英学术经验的相关研究，为后续总结王孟英思想和学术脉络提供参考。1 材料与方法 1.1处方来源本研究所选医案源自王孟英撰写的 王氏医案、王氏医案续编、王氏医案三编 等著作，以其中记载的疟病相关医案描述为分析资料，经初步筛选后选取共计75个医案，涉及药物173味。1.2纳入与排除标准所选处方药物参考2015年中国中医药出版社出版，学术流派医案系列丛书的 温病学派医案（七）中疟病篇中所记录的用于治疗疟病的处方用药，以明确写明“疟病”或以“疟”为名的治愈医案作为纳入标准，剔除因此病死亡的案例，药物录入包括以某具体方名进行加减者，如“白虎汤加西洋参”等。对于由他人误治所用药物的相关记载及复诊所用药物与初诊无差异者不做纳入要求。由于原医案论述并无药物剂量记载，因此本研究不进行剂量分析。1.3数据录入与核对将符合上述标准的处方资料录入WPS office xls工作表，建立王孟英疟病医案数据库，为确保数据的准确性及可靠性，数据录入后交由第二人进行数据审核。1.4数据规范化参照 中华人民共和国药典 2020 版15及 中药学16对药物名称进行规范，在对数据进行数理分析前，将数据库中所涉及到的药物进行名称标准化，例如：将“金铃子”标准化为“川楝子”，将“苡仁”标准化为“薏苡仁”等，防止相同药物异名存在，造成重复录入；对于部分在 中药学 及 中国药典 中未见收录的药物，如：山黄肉、浮石等，因临床实际使用中比率较少，故舍去不予采用。1.5数据分析运用二值量化法处理王孟英疟病医案数据库录入的中药字段，即以“1”标示处方中出现的药物，“0”标示未出现的药物，统计药物及其四性五味比重、脏腑归经的使用频次。基于 IBM SPSS Modeler 18 的Apriori算法，以支持度、置信度、提升度等指标对各药物间的关联程度进行较为直观的定性与定量分析17。提取数据库中频次15的药物，基于IBM SPSS Statistics 25的Ochiai算法对药物集合分组，将相似程度较高的数据归为一类，以树状聚类图的形式展示各具效应的药物组别18，从而发现王氏医案中治疗疟病的药物应用内部结构，形成全面客观的聚类体系。2 结果 2.1药物频次分析本研究共纳入医案70例，涉及分析药物173味，其中使用频次在20次及以上的药物共有17味。使用频次在40次以上的药物共有5味，依次是竹茹、黄芩、知母、石斛、黄连，详见图1。2.2药性、药味及归经频数分析对医案中符合收录的169味药物进行四气、五味统计，药物四气以寒性最多，其余依次为平、温、微寒、微温等；药味以甘味药物最多，苦味较次，其次为辛、咸。若仅以寒热区分，寒凉药、温热药所占比例分别为47%、31.5%，寒凉药占比近半，但不可忽视温热药也有相当地占比，可见王孟英治疗疟病时用药寒热并施，不拘一格，灵活运用凉泻或温散药物。归经方面主要归入肺、肝、脾、胃此四条归经累计频率达64%，详见图2-图4。2.3核心药物分析根据Apriori算法，选取使用频次在15以上的药物为对象，结果见图5。共产生72条关联规则，其中最小905 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 寒31%温28%微寒19%微温9%凉8%热2%大热2%大寒1%图2王氏治疟药物四性分布图010203040506070竹茹黄芩知母石斛黄连半夏陈皮天花粉栀子当归石菖蒲石膏旋覆花枇杷叶川贝母玄参枳实图1王氏治疟单味药物使用频次图（X 20）酸3%苦21%甘29%辛18%咸6%涩4%淡3%平12%微苦3%微甘0.3%微辛1%图3王氏治疟药物五味分布图肝15%心13%脾14%肺20%肾11%胃15%大肠4%胆2%膀胱2%小肠2%三焦1%心包1%图4王氏治疟药物归经分布图图5王氏治疟药物关联规则分析图906 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药数据研究支持度为10.078%，最小置信度为60%，最大置信度为94.118%，最 小 提 升 度 为 1.173%，最 大 提 升 度 为4.553%。所选药物中，竹茹、知母、天花粉、黄芩、黄连5个药物关联性最强，属于核心药物。2.4药物二项、三项关联分析见表1表2，王孟英在治疗疟病时最常用的二项关联药物中的主要药物为竹茹和藕，饮片新参 谓竹茹：“清胃热、止呃逆、生津、解烦渴”19；王孟英 随息居饮食谱 记载：“藕甘平，生食生津、行瘀、止渴除烦”20，本草纲目 言之“灵根矣”，视为祛瘀生津之佳品21。三项关联药物中的主要药物为竹茹、枳实和黄连，三者合用清热泻火、下气解郁之力较强，体现了王孟英在治疗疟病时，针对其火热亢盛的病机，治以清热泻火、下气解郁的基本思想。2.5聚类分析选取使用频次10 次的药物进行聚类分析共30味，分析结果以聚类树形图形式展示，根据树状图可划分为7个聚类群（见表3、图6），可较直观地显示王孟英治疗疟病时的配伍规律。3 讨论 疟有五分，谓正疟、温疟、寒疟、瘴疟、劳疟，而王孟英又以正疟、时疟论之，景岳全书 疟疾 云：“治疟当辨寒热，寒胜者即为阴证，热胜者即为阳证”22，若素体阳盛，复感疟邪或暑热内蕴，里热炽盛，见热多寒少，汗出不畅者即为温疟23。“疟疾不离少阳、小柴胡汤为治疟主方”为历代医者的主流看法，惟叶天士看法相悖，谓之“柴胡劫肝阴”。王孟英以为两者均有偏颇，当细分不同之证，相对应地辨治也应有所差异。因此兼顾两者，统归一起提出正疟、时疟之论：“今世温热多而伤寒少，故疟亦时疟多而正疟少。温、热、暑、湿既不可以正伤寒法治之，时疟岂可以正疟法治之哉？”，只有准确把握病机及证型，符合辨证论治规律才能提高治疟疗效24。根据王孟英医案论述及药物分析结果发现，王氏辨治温热性质的时疟者多，而小柴胡汤之正疟少，王氏以温病理论施治之，用药主要以祛邪截疟作为基本治则，辅以清解热郁之法，灵活运用凉泻之清热药，普遍疗效甚佳。同时王孟英也没有忽视温药的使用，如当归之温补活血、半夏之温燥化痰等。高频用药与Apriori算法核心药物结果基本相同。高频用药前五位中，竹茹甘微寒，主痰热咳嗽，胆火挟表1二项关联药物组比较表序号1234567891011121314151617181920后项竹茹竹茹竹茹竹茹栀子知母知母知母竹茹竹茹知母竹茹竹茹黄连知母石膏天花粉竹茹石菖蒲当归前项藕枳实北沙参当归白薇白薇玄参石膏枇杷叶麦冬金银花旋覆花川贝母枳实天花粉苦杏仁白薇白薇枳实藕支持度百分比13.1815.5013.9520.9311.6311.6315.5018.6017.0513.1812.4017.8316.2815.5027.9112.4011.6311.6315.5013.18置信度百分比94.1285.0083.3381.4880.0080.0080.0079.1777.2776.4775.0073.9171.4370.0069.4468.7566.6766.6765.0064.71增益1.841.661.631.593.132.402.402.381.511.492.251.441.402.262.083.702.391.303.233.09表2三项关联药物组比较表序号123456789101112后项竹茹黄连竹茹竹茹知母石菖蒲黄芩竹茹黄连黄芩黄连天花粉前项枳实+黄连枳实+石菖蒲枳实+石菖蒲当归+陈皮栀子+天花粉枳实+黄连栀子+黄连旋覆花+黄连栀子+黄芩黄连+石斛枳实+竹茹知母+竹茹支持度百分比10.8510.0810.0810.0811.6310.8510.0810.8510.8510.8513.1813.18置信度百分比85.7184.6284.6284.6280.0078.5776.9271.4371.4371.4370.5970.59增益1.682.731.651.652.403.902.311.402.302.142.282.53表3药物聚类结果比较表聚类C1C2C3C4C5C6C7成员数6222343药物金银花、玄参、天花粉、知母、白薇、栀子苦杏仁、石膏半夏、陈皮枇杷叶、旋覆花石菖蒲、枳实、黄连北沙参、藕、当归、竹茹麦冬、西洋参、甘草907 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第三期 Vol.25 No.3 痰，胃热呕吐。黄芩、黄连苦寒，黄芩治泻痢、黄疸，黄连主心火亢盛，治心烦不寐、血热吐衄。知母苦、甘寒，主高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴。石斛甘微寒，主热病津伤，口干烦渴，胃阴不足。Apriori算法核心药物中还包含天花粉，甘微苦、微寒，功效清热泻火，生津止渴，主热病烦渴，内热消渴，用于疟病发热。素问刺疟篇 强调：“凡治疟，先发如食顷，乃可以治，过之则失时也”，温疟热势较盛，病势迁延则灼烧阴液，邪盛正衰，由实转虚，故需急急以黄芩、黄连之流苦寒清热解郁，邪热去则正自安，阴液得护，否则一味生津只是杯水车薪，徒劳矣。疟病日久，疟邪久留，唯恐热灼津枯，故王氏配伍知母、藕、石斛等生津之品以顾护阴液，以防传变并改善预后，古人云：“存得一分津液，留得一分生机”。其次，本草纲目言：“疟多痰水饮食”，又言“黄芩去寒热往来、知母主劳疟、黄连主温疟”25，正所谓“痰因病生，病以痰著”26，如傅宗翰先生便结合前人及自身经验提出了化痰截疟之法27，由此可以看出疟病的审证论治尤应注重辨痰。故王孟英多以竹茹为主，配伍芩、连则同为此理，行清化痰热法，痰去则气机通畅，病有去路则易解之。依据高频药物性味及归经统计可知，王孟英苦寒、甘温并施，攻而不伐正气，补而不助邪长，共同调整机体的阴阳平衡，以防过于寒凉，凉遏冰伏。以肺、肝、脾、胃经药物占比最大，其中肺经最多，肝次之，乃医宗金鉴杂病心法要诀 所言之理：“久患疟疾，形图6王氏治疟药物聚类分析树状图908 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医药数据研究气俱虚”，同时该书还记载了风疟、食疟、久疟、虚疟、三阴疟、鬼疟等分型并以歌诀详细阐述了不同证候的产生机制28。肺主气，为五脏六腑之华盖，外邪侵袭首先犯之，盖肺气受病所累则治节不行，一身正气皆失其顺降之机。叶桂所云：“温邪上受，首先犯肺”，疟病虽不同于叶氏所论的温热之邪，但其致病机理大致相似，正所谓殊途同归，因此辨治疟病也应重视肺气的作用。肝、脾、胃经药物次之，占比大致相等，提示王孟英上调肺气之宣降，中调上下之枢机、使气机升降出入畅达的辨治疟病思路，同时佐证了气机在治疟中的重要性。关联规则分析中，二项关联药物组比较中置信度较高的4个药对（竹茹藕、竹茹枳实、竹茹北沙参、竹茹当归），三项关联药物组比较中置信度较高的5个药对（竹茹枳实+黄连、黄连枳实+石菖蒲、竹茹枳实+石菖蒲、竹茹当归+陈皮、知母天花粉+栀子），多含有竹茹与枳实，竹茹之清化配伍枳实下气用于祛痰导滞，又能疏利气机恢复体内运行秩序，可见王孟英辨治疟病中化痰、行气的重要性，痰除则内无壅滞，气机通畅则寒热往来自消。根据王孟英施治疟病药物聚类分析树状图展示结果分析，可归纳出王孟英常用治疟药物组合，共 7组。C1 药组（金银花、玄参、天花粉、知母、白薇、栀子），清热药金银花、天花粉、栀子均为清热之品，起退热消火之功，知母、白薇则滋阴润燥除烦，助透热护阴；C2药组（苦杏仁、石膏），石膏入肺经，配伍杏仁收敛肺气、平喘止咳，肺之宣降无碍，气机畅通则邪有去路，祛邪能事半功倍矣；C3药组（半夏、陈皮），该组药物为陈皮半夏汤中主要配伍，此汤出自 济阴纲目 卷八，具有理气化痰、降逆止呕的功效，用于痰阻中焦的病机证候29，王氏用此药对化痰实以助祛邪，无痰实壅滞，邪则能去之；C4药组（枇杷叶、旋覆花），枇杷叶、旋覆花均为风药，乃走散之品，二药为伍既可清肺化痰，又可和胃降逆、下气止呕；C5药组（石菖蒲、枳实、黄连），开窍之菖蒲、下气之枳实，透上降下，配苦寒之黄连，三药合用可开窍解郁、透热下气，乃郁解热自消之理；C6药组（北沙参、藕、当归、竹茹），主滋阴生津，清热同时固护阴液；C7药组（麦冬、西洋参、甘草），麦冬滋阴，西洋参、甘草补气，合用补气生津，治气津两伤证。概括聚类分析结果即：祛邪透热，行气养阴。以寒凉之品为基底，佐气药通利气机，使邪热得以透发；辅甘凉养阴之品既助清热又可护阴，防阴阳离决之危证，更免热高津枯，正虚难复，改善预后。通过分析王孟英处方用药结果，提炼王孟英针治疟所得药物组合发现，王孟英核心药物之功效主要以清上中焦为主，不同于以往常用清泄少阳而治疟的用药规律，而从肺脾论之，调节上焦宣降、斡旋中焦枢纽以清热达邪，合以甘寒药物护阴泻火，佐气药以透发，补充了施治温疟的临证用药思路，通过加减药对的应用拓展了针对不同兼发证型的辨证治疗。4 意义及不足 现代疟疾临床治疗的报道众多，其研究范围广，涉及内、外、妇、儿科各科。在完全克服耐药性问题之前，可以充分发挥祖国医学优点，协助改善临床症状及缓解患者痛苦。近年来王孟英治疟的相关研究报道十分缺乏，尤其是运用数理方法探析王孟英辨治疟病的内容尚且空缺。本研究将王孟英疟疾医案研究与数据挖掘技术相结合，提炼出王孟英抗疟药物配伍中所蕴含的中医药信息和辨证论治理论，希望有利于实现中医药的客观化和现代化，为中医药临床治疗疟疾提供决策依据，为相关的临床和实验研究提供客观的数据支撑和参考分析30，同时也丰富王孟英学术经验的相关研究，为后续总结王孟英思想和学术脉络提供参考。然本研究还存在未将小儿疟病医案纳入、无法对药物剂量进行统计分析等许多的不足之处，仍需要进一步完善、深入的探讨及实验研究来验证其功效和作用机制。参考文献 21张伯礼,吴勉华.中医内科学(新世纪第 4 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academic experience.MethodsWPS office software was used to establish the malaria drug database of Wangs medical case,Wangs medical case sequel,Wangs medical case III and other works.IBM SPSS statistics 25 and IBM SPSS modeler 18 were used to analyze the frequency,sex,taste,meridian,clustering and association rules.ResultsA total of 75 cases of medical records,173 flavors of drugs and 1342 times of total use frequency were collected.Among them,there are 17 drugs used more than 20 times.The drug properties are mainly cold,followed by warm and slight cold.The drug tastes are mainly sweet and bitter,followed by pungent and flat.The lung meridian is the most important,followed by liver,spleen and stomach meridian.72 commonly used drug pairs are obtained by Apriori algorithm,and 7 clustered drug combinations are obtained by Ochiai algorithm.ConclusionThe medical cases treated by Wang Mengying are mainly warm malaria,pay attention to syndrome differentiation,flexibly apply the method of cold diarrhea,and focus on the differentiation and treatment of warm malaria with sweet and cold products.Keywords:Association rules,Clustering analysis,Wang Mengying,Malaria（责任编辑：李青）910