11-香兰素的制备与工艺改进.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10 星期日,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,项目十一,香兰素的制备与工艺改进,1,2024/12/4 周三,11.1,认识香料香兰素,中文名称：香兰素，香草醛,英文名称：Vanillin,分子式：,C,8,H,8,O,3,学名：3-甲氧基-4-羟基苯甲醛,CAS,号：,121-33-5,2021/10/10 星期日,2,2024/12/4 周三,外观白色或微黄色结晶，具有香荚兰香气及浓郁的奶香，为香料工业中最大的品种，是人们普遍喜爱的奶油香草香精的主要成份。,香兰素：,C,8,H,8,O,3,，俗称香草粉，是人类所合成的第一种,香,由德国的,M,哈尔曼博士与,G,泰曼博士于,1874,年合成成功的。,2021/10/10 星期日,3,2024/12/4 周三,熔点,：,8183 (lit.),沸点,：,170 15mm Hg(lit.),密度,：,1.06,蒸气密度,：,5.3(,对空气,),蒸气压,：,0.01 mm Hg(25),闪点,：,147,溶解度,：溶于,125,倍的水、,20,倍的乙二醇及,2,倍的,95%,乙醇，溶于氯仿。,产品外观,：白色针状结晶。有芳香气味。,11.1.1,产品性能,2021/10/10 星期日,4,2024/12/4 周三,毒性,：据欧盟专家委员会,2000,年,2,月,24,日报导，大剂量可导致头痛、恶心、呕吐、呼吸困难，甚至损伤肝、肾等。,ADI,：,0,10mg/kg(FAO/WHO,，,1994),。,LD,50,：为,1.58g/kg(,大鼠，经口,),。,使用限量,：,FEMA(mg/kg),：软饮料,63,；冷饮,95,；糖果,200,；焙烤食品,220,；布丁类,120,；胶姆糖,270,；巧克力,970,；裱花层,150,；人造奶油,0.20,；糖浆,330,20000,。,FAO/WHO,规定：用于方便食品的罐头、婴儿食品、谷类食品的最高允许用量,70mg/kg,（,1992,）。,2021/10/10 星期日,5,2024/12/4 周三,典型应用,：,因具有香荚兰豆香气及浓欲的奶香，是食品添加剂行业中不可缺少的重要原料，广泛运用在各种需要增加奶香气息的调香食品中,。,11.1.2,主要用途,奶油蛋糕,凉爽的冰激凌,2021/10/10 星期日,6,2024/12/4 周三,Tips,香兰素添加需适量，过多影响食物口感,2021/10/10 星期日,7,2024/12/4 周三,典型应用：,香兰素在日用化妆品中起增香和定香作用。,多芬牛奶系列,玉兰油牛奶沐浴乳,2021/10/10 星期日,8,2024/12/4 周三,其它应用：,香兰素苯环结构上有多种官能团，使得拥有较为活泼的化学性质，能够发生大量化学反应。香兰素能够发生醛基反应、酚羟基反应和芳环反应。香兰素苯环上的官能团发生相应的化学反应后，可制备其它的新型香料。,香兰素作为医药中间体广泛用于制药工业。由香兰素可以得到,3,，,4,，,5-,三甲氧基苯甲醛（,TMB,），,TMB,可用干磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶,(TMP),、镇咳祛痰药喘速宁以及抗癫痈药,3,，,4,，,5-,三甲氧基肉桂酰异丙胺等的合成。香兰素还可以用来制备降压药,1-,甲基多巴、抗心脏病药婴粟碱和抗休克药多巴胺等。,2021/10/10 星期日,9,2024/12/4 周三,其它应用：,香兰素在农业上的应用是作为甘蔗的催熟剂，香兰素腙是一种除莠剂。,香兰素还可作为润滑油的消泡剂，亚麻油的氧化助剂，杀虫药剂的引诱剂，维生素,B,的增溶剂，甲基丙烯酸甲酷聚合的催化剂。,香兰素还可用于分析化学，检验蛋白质氮杂茚、间苯三酚及单宁酸。,可应用为电镀工业中电镀光亮剂，印制线路板生产导电剂等。,2021/10/10 星期日,10,2024/12/4 周三,香兰素,国内外现状,国内主要有,3,家香兰素生产厂。,罗海（浙江）精细化工有限公司是法国罗地亚公司与浙江雪豹精细化工有限公司的合资企业，,2002,年生产能力从,1000,吨扩至,1500,吨，且在无锡建有香兰素原料,愈创木酚生产基地；,浙江嘉兴中华化工有限公司是目前国内最大香兰素生产企业，是由原,上海,嘉化精细化工公司、浙江中华精细化工集团、上海新华香料厂组成的联合企业，香兰素年产能力,4000,吨，正在新建,1,套,2000,吨,/,年生产装置；,吉化集团公司是国内较早的香兰素生产企业，现年产能力,1500,吨。,2021/10/10 星期日,11,2024/12/4 周三,香兰素,国内外现状,我国是世界香兰素出口大国，,2002,年国内需求量,2350,吨，占产量的,30,，其余,70,用于出口。,2021/10/10 星期日,12,2024/12/4 周三,国外主要有法国罗地亚公司、挪威鲍利甚公司、日本宇部兴产,3,家香兰素生产商。,法国罗地亚是全球最大香兰素生产企业，年产能力为,8000,吨，装置分布在法国、美国。,挪威鲍利葛公司是全球唯一生产木质素香兰素的厂家，同时也生产乙基香兰素。,香兰素,国内外现状,2021/10/10 星期日,13,2024/12/4 周三,合成原理及现有工艺,由香兰素的结构不难看出，目标化合物基本结构为取代苯酚结构，醛基和甲氧基分别处于酚羟基的对位和邻位。从苯环上基团引入的角度看，醛基可以直接引入，也可以采用氧化（或还原）的方法引入。,香兰素合成路线分析,2021/10/10 星期日,14,2024/12/4 周三,（,1,）分析：,可能合成路线一：,2021/10/10 星期日,15,2024/12/4 周三,（,2,）分析：,可能合成路线二：,2021/10/10 星期日,16,2024/12/4 周三,（,3,）分析：,可能合成路线三：,2021/10/10 星期日,17,2024/12/4 周三,可能合成路线四：,（,4,）分析：,2021/10/10 星期日,18,2024/12/4 周三,除上述引入官能团的方法，如果从基团变换的角度，也可以有下面的逆向推导。,（,5,）分析：,可能合成路线五：,2021/10/10 星期日,19,2024/12/4 周三,（,6,）分析：,可能合成路线六：,2021/10/10 星期日,20,项目十一,香兰素的制备与工艺改进,合成原理及现有工艺,11.1,香兰素及其主要合成方法,21,2024/12/4 周三,显然，,路线五和路线六由于卤化时能发生多卤化及甲氧基化反应较难的问题，不是好的分成路线。,路线一四各有特点，只要条件具备，都是可以尝试的合成路线。,2021/10/10 星期日,22,2024/12/4 周三,目前香兰素主要有以下三种来源,:,天然提取法，化学合成法和生物合成。,（,1,）天然提取法,香兰素在干香荚兰豆中的含量大约,20g/kg,，由于香荚兰的需要的地理条件比较苛刻，它的产量要受到诸如自然，经济或政治因素的影响，因此天然香兰素价格十分昂贵，而且它的价格随着市场供求而剧烈波动。因此，从植物中提取到的香兰素难以满足市场需求。,香兰素合成原理及现有生产工艺,2021/10/10 星期日,23,2024/12/4 周三,（,2,）化学合成法,自,1874,年,Tiemann,和,Haarmann,确定了香兰素的化学结构后，出现许多化学合成法，这些方法不仅工艺简单，原料价格低，而且产量高，逐渐变成市场上香兰素的主要来源。,在这些化学方法中，最主要的就是,木质素法,和,乙醛酸法,。,2021/10/10 星期日,24,2024/12/4 周三,木质素法,在天然化学物质里最丰富的芳香物质之一是木质素。目前木质素主要来源于造纸工业，该工业的副产品黑液通常包含,3034%,的木质素，它主要以木质素磺酸盐的形式存在。首先在加热和碱性条件下，木质素磺酸盐发生水解，然后通入空气氧化，然后经过萃取、酸化等过程，精制得到香兰素。,2021/10/10 星期日,25,2024/12/4 周三,愈创木酚法,a,愈创木酚与乙醛酸缩合（乙醛酸法）,愈创木酚在氢氧化钠的碱液中与乙醛酸缩合生成,3-,甲氧基,-4-,羟基苯基乙醇酸，然后,3-,甲氧基,-4-,羟基苯基乙醇酸经过氧化铜、二氧化铅、二氧化锰等温和的氧化剂作用生成,3-,甲氧基,-4-,羟基苯基乙醛酸，接着在酸性条件下加热发生脱羧反应，最后生成香兰素。,2021/10/10 星期日,26,2024/12/4 周三,b,愈创木酚与甲醛反应,首先由创愈木酚、甲醛,(,可用乌洛托品代替,),反应生成香兰醇，接着在与芳基轻胺进行缩合反应，生成席夫碱，再将其水解后制得香兰素。目前，我国有不少的企业采用此工艺生产香兰素。亚硝化工艺生产香兰素，原料愈创木酚的转化率很低，产物分离提纯复杂，“三废”多，原料消耗高，国外早已淘汰这种工艺。,2021/10/10 星期日,27,2024/12/4 周三,c,愈创木酚与氯仿反应（,C-,甲酰化）,利用,Reimer-Tiemmun,醛合成反应，即在,NaOH,作用下，愈创木酚与氯仿反应，把醛基引入苯环，可生成香兰素。该法合成路线简单，但产率不是很高，近年来随着相转催化技术的不断发展，该法也有了新的发展，具有进一步的研究的意义。有研究表明在愈创木酚和氯仿的反应中加入三级胺,(R3N),，它参与反应并起到了相转移催化剂的作用，可以明显提高香兰素的产率。,三氯乙醛法,2021/10/10 星期日,28,2024/12/4 周三,松柏苷水解法,经过无机酸和酶的催化作用，松柏普水解成松柏醇和葡萄糖，再将水解产物松柏醇氧化得到香兰素。,1874,年,是最早的香兰素的化学合成方法。,由于松柏苷的来源很有限，这种工艺路线很难实现大规模的工业生产，因此这种方法现己很少使用。,2021/10/10 星期日,29,2024/12/4 周三,丁香酚法,在碱性条件下，加热将丁香酚异构化生成异丁香酚钠，然后用氧化剂将异丁香酚钠盐氧化成香兰素钠盐，再经盐酸酸化处理得到香兰素，氧化剂可选用过氧化钠、高锰酸钾、氧气、高铁酸钾等。平均产率约为,50,。,2021/10/10 星期日,30,2024/12/4 周三,黄樟素法,以黄樟素（来源于天然黄樟油）为原料，碱性条件下异构转化为异黄樟素，再氧化为胡椒醛，然后生成原儿茶醛，最后经（,CH,3,）,2,SO,4,（硫酸二甲酯）甲基化得到香兰素。,2021/10/10 星期日,31,2024/12/4 周三,木质素法,2021/10/10 星期日,32,2024/12/4 周三,对羟基苯甲醛法,以对羟基苯甲醛为原料，只需两步反应就可以合成香兰素。首先，对羟基苯甲醛溴化生成,3-,溴,-4,羟基苯甲醛，然后在醇钠的催化下与甲醇进行甲氧基化反应生成香兰素。,2021/10/10 星期日,33,2024/12/4 周三,对甲酚法,对甲酚法合成香兰素一般有两种路线,一种是由对甲酚经过的氧化、溴化、甲氧基化三步来合成香兰素，该法实际上是对羟基苯甲醛法的进一步延伸。这种合成路线不仅操作简便，而且有比较高的产率。第一步反应的产率可以达到,91%,，而且不用分离就可用于下一步合成，总产率约为,80%,。,2021/10/10 星期日,34,2024/12/4 周三,另一种途径是先由对甲酚氯化，然后与甲醇钠作用，最后经氧化得到香兰素。该路线反应产率不如前一种。,2021/10/10 星期日,35,2024/12/4 周三,（,3,）生物合成法,香兰素的生物合成法主要有微生物发酵法，植物细胞培养法，酶法等。不作为本次方案的主要内容，在此不予详细讨论。,2021/10/10 星期日,36,2024/12/4 周三,小结,以上介绍的化学合成方法中，目前最普遍应用的是,愈创木酚路线,。,NO.1,NO.2,NO.3,NO.,4,以丁香酚为原料,以黄樟素为原料,以愈创木酚为原料,以木质素磺酸盐为原料,2021/10/10 星期日,37,2024/12/4 周三,愈创木酚的典型合成路线是从邻硝基氯苯出发，经过甲氧基化后得邻硝基苯甲醚，还原后得邻氨基苯甲醚，然后再经重氮化、水解得到愈创木酚。以邻硝基氯苯为原料合成愈创木酚的方法见以下过程：,愈创木酚合成原理与生产工艺,a,甲氧基化反应,2021/10/10 星期日,38,2024/12/4 周三,b,还原反应,c,重氮化反应,d,水解反应,2021/10/10 星期日,39,2024/12/4 周三,目前，邻硝基苯甲醚在工业上主要以邻硝基氯苯为原料，通过氢氧化钠的催化作用，在过量甲醇存在的情况下，在,120130,，,0.65MPa,压力下反应,5h,，产品产率大约为,75%,。该方法需要耗费大量氢氧化钠和甲醇，而且设备生产能力低，溶剂回收系统庞大，能耗高。而且，反应需要在一定压力条件下进行，对设备密封性能要求较高。,2021/10/10 星期日,40,2024/12/4 周三,通过上述资料的分析，结合本项目要求，以邻硝基氯苯，氯仿为原料，可以选择的工艺路线为：邻硝基氯苯,邻硝基苯甲醚,邻氨基苯甲醚,愈创木酚,氯仿法得到香兰素。此过程中要重点控制的反应单元为甲氧基化、还原、重氮化、羟基化（水解）、,C-,甲酰化三个步骤。,小结,2021/10/10 星期日,41,（,1,）色状的检定,将试样置于一洁净白纸上，用目测法观察。,（,2,）香气的评定,按,GB/T 14454.2,的规定。,（,3,）熔点的测定,按按,GB/T 14457.3,的规定。,（,4,）溶解度的评估,按,GB/T 14455.3,的规定。,产品指标及分析检测方法,参照,GB 3861-2008,，用作食品添加剂的,香兰素的有关指标和检测方法如下：,2021/10/10 星期日,42,（,5,）干燥后失重的测定,仪器和试剂,a,称量瓶：扁形，直径约为,4cm,6cm,。,b,干燥器：玻璃，直径约为,20cm,24cm,。,c,干燥剂：变色硅胶。,操作程序,将变色硅胶在,120,的恒温箱中干燥,4h,，稍冷后移入干燥器内冷却至室温。将称量瓶（瓶及盖分开）置于干燥器内至少干燥,4h,，取出后称重。准确称取试样,2g,3g,（精确,至,0.0002g,）于称量瓶中，并将试样摊匀，厚度不得超过,10mm,。然后将装有试样的称量瓶及盖分置于干燥器内至少干燥,4h,，取出时须将盖盖好，称重。如此操作至恒重。按下式计算干燥后失重：,2021/10/10 星期日,43,式中：,X,干燥后失重，,%,；,m,1,干燥前试样和称量瓶的质量，单位为克（,g,）；,m,2,干燥后试样和称量瓶的质量，单位为克（,g,）；,m,干燥前试样的质量，单位为克（,g,）。,2021/10/10 星期日,44,（,6,）食品添加剂中香兰素含量的气相色谱测定,仪器,a,色谱仪：按,GB/T 115382006,或,GB/T 115392008,中第章的规定。,b,柱：填充柱或毛细管柱。,c,检测器：氢火焰离子化检测器。,测定方法,面积归一化法：按,GB/T 115382006,或,GB/T 115392008,中,10.4,的指定方法测定食品添加剂香兰素含量。,重复性及结果表示,按,GB/T 115382006,或,GB/T 115392008,中,11.4,的规定进行，应符合要求。,2021/10/10 星期日,45,毛细管柱柱：长,25m50m,，内径,0.2mm,固定相：,SE30,色谱炉温度：,170,进样口温度：,240,检测器温度：,240,检测器：氢火焰离子化检测器,载气：氮气,进样量：约,0.2L,分流比：,100/1,食品添加剂香兰素典型气相色谱图（面积归一化法）。,2021/10/10 星期日,46,（,7,）重金属含量（以,Pb,计）的测定,按,GB/T 5009.74,的规定。,（,8,）砷含量的测定,按,GB/T 5009.76,的规定。,2021/10/10 星期日,47,香兰素光谱图,（,1,）红外图谱,香兰素红外图谱,采用,KBr,压片法,制备试样，通过红外光谱图中的特征吸收频率来确定化合物中官能团，谱图见上图，其中主要的,IR,数据及分析如下：,2980 cm,-1,sp,3,C-H,伸缩振动，,1380cm,-1,出现中等强度吸收峰，为,-CH,3,的特征吸收峰。,1680cm,-1,处尖锐强峰是,C=O,特征吸收峰。,3200cm,-1,处为苯环羟基基特征吸收峰。,1510cm,-1,，,1597cm,-1,附近的强吸收峰，为苯环碳伸缩振动吸收峰。,1270cm,-1,处为苯环上,C,与,-OH,中。的,C-O,吸收峰。,1029cm,-1,，,1212,cm,-1,处中等强度谱带为苯环与,OCH,3,中的,C-O-C,伸缩振动,;,1279cm,-1,，处为苯环上,-OH,的,C-O,吸收,;,807cm,-1,，,865cm,-1,处为苯环弯曲振动峰。,上述目标产物红外分析结果为,香兰素的结构特征,。,2021/10/10 星期日,48,（,2,）核磁图谱,香兰素核磁图,(,13,CNMR),2021/10/10 星期日,49,（,3,）质谱图谱,香兰素质谱,2021/10/10 星期日,50,愈创木酚的光谱图谱,（,1,）红外光谱,愈创木酚红外图谱,采用,KBr,压片法制备试样，通过红外光谱图中的特征吸收频率来确定化合物中官能团，谱图见上图，其中主要的,IR,数据及分析如下：,2980cm,-1,，,sp,3,C-H,伸缩振动，,1380cm,-1,出现中等强度吸收峰，为,-CH,3,的特征吸收峰。,3480cm,-1,附近的宽峰是,-OH,的特征吸收峰。,1600cm,-1,，,1500cm,-1,附近的强吸收峰，为苯环碳伸缩振动吸收峰。,1250cm,-1,，,1100cm,-1,，,1000cm,-1,处强吸收峰对应于,C-O-C,键的伸缩振动。,上述目标产物红外分析结果为愈创木酚的结构特征。,2021/10/10 星期日,51,（,2,）质谱图谱,愈创木酚质谱图谱,2021/10/10 星期日,52,（,3,）核磁图谱,愈创木酚核磁图谱,2021/10/10 星期日,53,11.1.4.4,本项目要求撰写项目立项书,选取以邻硝基氯苯，氯仿资源为原料，制备香兰素的合成路线为例说明合成工艺改进的过程。,2021/10/10 星期日,54,愈创木酚合成过程,邻硝基氯苯的甲氧基化反应,（,1,）甲氧基化反应和甲氧基化试剂,甲氧基化反应,在有机化合物分子中引入甲氧基（,-OCH,3,）的反应称为甲氧基化反应。脂肪族卤代烷与甲醇钠作用，卤素被甲氧基取代生成醚，反应式如下。,卤代烷、烯丙基型卤化物、卤化苄、,-,卤代酸等都可以和甲醇钠反应，生成相应的醚，这是制备甲基醚的主要方法。醇和酚羟基上的氢也可被甲基取代，羟基即转变为甲氧基，这也是制备甲基醚的重要方法。,2021/10/10 星期日,55,（,1,）甲氧基化反应和甲氧基化试剂,甲氧基化试剂,甲醇、甲醇钠（或钾）都可作为甲氧基化试剂。由于甲醇钠（或钾）的成本太高，在要求不太高的情况下（特别是水对反应的影响不是太大的情况下），通常采用甲醇与,NaOH,（或,KOH,）反应而得。,该反应为可逆平衡反应，要使平衡向正方向移动，可增加甲醇和碱的浓度。甲醇有毒，操作中要注意个人防护。,2021/10/10 星期日,56,（,2,）邻硝基氯苯的甲氧基化反应,邻硝基氯苯的甲氧基化反应是苯环上的亲核取代反应，历程如下：,CH,3,ONa,为强亲核试剂，亲核质点为,CH,3,O,-,（烷氧负离子）。由于邻硝基氯苯中氯原子的电负性很大，会使苯环上与氯原子相连的碳原子带部分正电荷。该碳原子能受到亲核质点烷氧负离子的亲核进攻，先生成加成产物芳负离子（也可称为配合物负离子）；芳负离子再消除氯基，生成亲核取代产物邻甲氧基苯胺。生成芳负离子的一步反应速率慢，芳负离子脱去氯基的一步反应速率快，所以第一步为反应速率控制步骤。反应历程为芳香族亲核取代反应中的加成一消除历程，因为该反应历程的反应速率控制步骤必须有底物分子与亲核试剂分子参与，故为双分子历程。,由于邻硝基氯苯中苯环为环状共轭体系，能将与氯原子相连的带部分正电荷的碳原子上的正电荷分散到苯环其他碳原子上，故与氯原子相连的碳原子所带正电荷不多，亲核质点,CH,3,O,-,向该碳原子发动亲核进攻比较困难，甲氧基化时需要较为苛刻的反应条件。,2021/10/10 星期日,57,（,1,）还原方法和还原剂,硝基还原为氨基的常用方法主要有在电解质溶液中的铁屑还原法和硫化物还原法。在电解质溶液中用铁屑还原硝基化合物是一种古老的方法。铁屑价格低廉、工艺简单、适用范围广、副反应少、对反应设备要求低，无论国内或国外都曾长期采用铁屑法生产芳胺。由于铁屑法排出大量含苯胺的铁泥和废水，从环境保护和减轻劳动强度出发，该法基本上已被加氢还原法所取代。但对不少生产吨位较小的芳胺，尤其是生产含水溶性基团的芳胺，铁屑还原法仍是硝基还原的一种重要方法。现以铁屑在电解质溶液中对芳香族硝基化合物进行还原为例，来讨论该反应的有关问题。,11.2.1.2,邻硝基苯甲醚的还原反应,2021/10/10 星期日,58,（,2,）邻硝基苯甲醚还原反应的机理,铁屑和酸（如硫酸、盐酸、醋酸等）共存时或在盐类电解质（如,FeCl2,、,NH4Cl,等）的水溶液中对于硝基是一种强还原剂，可以将硝基还原成氨基。芳香族硝基化合物用铁屑还原时，可能有两种反应历程，一种是根据所生成的中间产物提出的化学历程，另一种是按照电子理论提出的电子历程。,铁屑在电解质溶液中使芳香族硝基化合物还原的反应历程,铁屑在金属盐如,FeCl,2,、,NH,4,Cl,等存在下在水中使硝基化合物还原，由下列两个基本反应来完成：,2021/10/10 星期日,59,生成的二价铁和三价铁按下式转变成黑色的磁性氧化铁（,Fe,3,O,4,）：,整理上述反应式得到总还原方程式：,铁屑在盐酸中使芳香族硝基化合物还原的反应历程,在电解质溶液中的铁屑还原反应是个电子得失的转移过程。铁屑是电子的供给者，电子向硝基转移，使硝基化合物产生负离子自由基，然后与质子供给者（如水）提供的质子结合形成还原产物。其过程如下：,氮原子得到电子，其化合价由,+3+10-3,变化，中间产物,ArNO,、,ArNOH,比底物,ArNO,2,更容易被还原，所以不易分离，难以检测。,2021/10/10 星期日,60,重氮盐的水解属于单分子亲核取代反应历程（即,SN1,历程）。当将重氮盐在酸性水溶液中加热煮沸时，重氮盐首先分解成芳正离子，后者受到亲核试剂水分子的亲核进攻，快速形成中间体阳离子（,I,），再脱质子生成酚类。历程如下：,邻甲氧基苯胺的重氮化反应,重氮化的原理已经在相关项目中讨论过，这,不再讨论。,邻甲氧基苯胺重氮盐的水解反应,其中，生成芳正离子（,Ar,）的反应是重氮盐水解反应的反应速率控制步骤。随着酚的浓度逐渐提高，部分重氮盐也会和酚偶合形成羟基偶氮染料，或者和酚氧负离子反应生成二芳基醚。,2021/10/10 星期日,61,香兰素合成（,Reimer-Tiemann,反应）,香兰素通过创愈木酚（邻甲氧基苯酚）与氯仿（,CHCl,3,）反应制备是一个,C-,甲酰化反应。,C-,甲酰化是指在有机化合物分子的碳原子上引入甲酰基。甲酰基（,-OHO,）即甲酸失三一个羟基后所剩余的基团，又可称为醛基。,C-,甲酰化可通过,Reimer-Tiemann,反应实现。,将酚类在氢氧化钠水溶液中与三氯甲烷（即氯仿）作用可在芳环上引入醛基生成羟基芳醛（羟基苯甲醛），此反应称作,Reimer-Tiemann,反应。含有羟基的喹啉、吡咯、茚等杂环化合物也能进行此反应。常用的碱溶液是氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠水溶液，产物一般以邻位为主，少量为对位产物。如果两个邻位都被占据则进入对位。不能在水中起反应的化合物可在吡啶中进行，此时只得到邻位产物。,2021/10/10 星期日,62,以苯酚为例：,反应历程首先是二氯甲烷在碱作用下先生成活泼的亲电质点,二氯卡宾,（：,CCl,2,）：,二氯卡宾是在三氯甲烷,C,原子上消除一个,H,原子和一个,Cl,原子后的消除产物，该消除反应称为,1,，,1,消除反应或,-,消除反应。,2021/10/10 星期日,63,然后二氯卡宾进攻酚负离子中芳环上电子云密度较高的酚羟基的邻位或对位，生成加成中间体（,I,），通过质子转移生成苯二氯甲烷衍生物（,2,），最后水解生成邻（或对）羟基苯甲醛；,当酚羟基的邻位或对位有取代基时，常有副产物,2,，,2,或,4,，,4,二取代环己二烯酮产生。例如：,2021/10/10 星期日,64,另外，卡宾是一种高度活泼的缺电性质点，具有很强的亲电性，可发生多种反应。例如，在有水的情况下，二氯卡宾可迅速发生水解：,因此,Reimer-Tiemann,反应中副反应很多，收率一般在,30,70,。,2021/10/10 星期日,65,原有工艺过程中各步骤反应的影响因素,甲氧基化反应的影响因素,邻硝基氯苯的反应性质,邻硝基氯苯为黄色结晶，熔点,32.5,，沸点,245.5,；相对密度,1.30,；不溶于水，溶于乙醇、苯；一般状况下性质较稳定。有毒。,由于苯环上接有吸电子基团硝基，苯环上的电子云密度降低，相对提高了苯环上与氯原子相连的碳原子的正电性，该碳原子亲电性增强，有利于甲氧基团（即,CH3O-,）对该碳原子的亲核进攻，使得邻硝基氯苯的甲氧基化能力有所提高。,氢氧化钠浓度的影响,氢氧化钠与甲醇作用生成甲醇钠，由于反应可逆，氢氧化钠的浓度越高对生成甲醇钠越有利。水的存在不利于甲醇钠的生成，同时也可能引起水解的副反应，对甲氧基化不利。可以考虑用固体氢氧化钠参加反应。,2021/10/10 星期日,66,溶剂的影响,甲氧基化反应通常用无水甲醇作为溶剂，一方面甲醇的极性很高，可以溶解甲醇钠和邻硝基氯苯，另一方面甲醇是低沸点的溶剂，反应后可以很方便地分离。,温度、压力的影响,由于邻硝基氯苯的亲电性较低，甲氧基化反应需要较高的温度，另一方面，甲醇钠的碱性较强，相对有利于甲氧基化反应的进行，因此反应温度是这两种因素综合作用的结果。资料表明，邻硝基氯苯的甲氧基化反应温度控制在,100,左右较为合适。,由于在常压下甲醇的沸点为,64.7,，因此反应必须在加压下进行。在,100,时，相应的甲醇蒸气的压力应在,0.3MPa,左右。,主要的副反应分析,在强碱存在下，反应体系中水的存在可能使邻硝基氯苯发生水解，产生副产物邻硝基苯酚。,2021/10/10 星期日,67,邻硝基苯甲醚还原反应的影响因素,邻硝基苯甲醚的性质,无色结晶或微红色液体，熔点,9.6,，沸点,276.8,，不溶于水，溶于乙醇、乙醚等多数有机溶剂，化学性质较稳定，属于有毒化学品。,对于不同结构的芳香族硝基化合物，采用铁屑还原时，反应条件不同。具有类似结构（,I,）的化合物，取代基的吸电子效应使硝基中氮原子上的电子云密度降低，亲电能力增加，有利于还原反应的进行、反应温度可较低。具有类似结构（,II,）的化合物，取代基的给电子效应使硝基中氮原子上的电子云密度增加，使氮原子的亲电能力减弱，不利于还原反应的进行。,显然，邻硝基苯甲醚结构类似（,II,），相对需要较强的还原反应条件。,2021/10/10 星期日,68,铁屑的组成与细度,铁屑的物理状态和化学状态对反应有很大的影响。工业上常用洁净、粒细、质软的灰铸铁作还原剂，而熟铁粉、钢粉及化学纯的铁粉效果极差。因为灰铸铁中富含碳，并含有少量的硅、锰、磷等元素，在电解质水溶液中可形成很多微电池，促进铁的电化学腐蚀，有利于还原反应的进行。,另一方面，灰铸铁脆性大，在搅拌过程中易被粉碎，增大了与反应物的接触面积，有利于还原反应的进行。,1mol,硝基物理论上需要,2.25mol,的铁屑，实际用量为,3,4mol,，过量多少与铁屑质量及粒度大小有关。铁屑细度一般以,60,100,目为宜。铁屑在还原前，通常需要用电解质进行预蚀处理。如工业上使用,FeCl2,电解质时，是通过加入少量稀盐酸和铁屑来制成，又称为“铁屑的预蚀”过程。,2021/10/10 星期日,69,电解质,电解质实质上是铁屑还原的催化剂，可促进铁屑还原反应。因为水中加入电解质可以提高溶液的导电能力，加速铁的预蚀，有利于还原反应的进行。铁的还原速率取决于电解质的性质和浓度。不同电解质对还原硝基苯的收率的影响见下表。,电解质,苯胺收率,/%,电解质,苯胺收率,/%,NH,4,Cl,95.5,MgCl,2,68.5,FeCl,2,91.3,NaCl,50.4,(NH,4,),2,SO4,89.2,Na,2,SO,4,42.4,BeCl,2,87.3,CH,3,COONa,10.7,CaCl,2,81.3,NaOH,0.7,可知，当其他条件相同时，电解质中，使用,NH,4,Cl,的还原速率最快，氯化亚铁次之；酸性越强，对还原反应越有利。工业生产上常使用,NH,4,Cl,和,FeCl,2,为电解质。,适当增加电解质浓度，还原速率加快，但还原速率增加有极限值。通常,1mol,硝基化合物约需要,0.1,0.2mol,电解质，其浓度在,3,左右。,2021/10/10 星期日,70,溶剂,用铁屑还原硝基化合物时，可用甲醇、乙醇、冰醋酸和水等作为溶剂。用冰醋酸作为溶剂时，反应速率快，产物容易分离，但产物中含有大量氨基酰化物。,用乙醇作为溶剂时，酰化物的含量可显著减少，但还原速率明显减慢。,最常用的溶剂是水，而水同时又是还原反应中氢的来源。为了保证有效的搅拌，加强反应中的传热和传质，水一般是过量的。但水量过多时，将降低设备的生产能力和电解质的浓度，一般采用硝基化合物与水的摩尔比为,1,：（,50,100,）。对于一些活性较低的化合物，可加入甲醇、乙醇等能与水相混的溶剂，以利于反应进行。,2021/10/10 星期日,71,温度,硝基还原时，反应温度通常为,90,102,，即接近反应液的沸腾温度。由于铁屑还原是强烈的放热反应，如果加料太快，反应过于激烈，会导致爆沸溢料。所以，反应开始阶段靠自身反应热保持沸腾，反应后期采用直接用水蒸气保持反应物料沸腾。,2021/10/10 星期日,72,重氮化反应影响因素,重氮化影响因素有无机酸及其用量、亚硝酸钠的用量、芳伯胺的碱性、重氮化反应温度等。,邻甲氧基本胺的性质,在邻甲氧基苯胺分子结构中，由于氨基的邻位甲氧基是供电子基团，故使氨基氮原子上的电子云密度增加，碱性增强。因此邻甲氧基苯胺重氮化时反应活性较高。,无机酸的选择,由于邻甲氧基本胺的碱性较强，重氮化时通常选择的无机酸是稀盐酸或稀硫酸。但考虑到重氮化反应的目的是为了将重氮盐进一步水解而引入羟基，如使用盐酸形成重氮盐酸盐，则在水解时还会发生重氮基置换为氯基的副反应，故重氮化时只能选用稀硫酸。,2021/10/10 星期日,73,硫酸的浓度及用量,芳胺在硫酸溶液中能与硫酸作用形成铵盐，这是一个可逆的平衡反应。芳胺的碱性越强，形成的铵盐越稳定。,硫酸浓度越低，溶液中游离芳胺浓度越高；反之，游离芳胺的浓度越低。由于参加重氮化反应的芳胺是游离的芳胺，故硫酸浓度高时，虽然能增加亚硝化质点的浓度，但游离芳胺的浓度下降，反而会使重氮化反应速率变慢；而硫酸浓度低时，虽然游离芳胺的浓度增加，但亚硝化质点浓度也会下降，也不利于重氮化反应的进行。,一般来讲，无机酸浓度较低时，前一影响是次要的，因此随酸浓度的增加，重氮化反应速率加快；但是随着酸浓度的增加，前一影响逐渐变为主要的影响因素，这时继续增加酸的浓度使游离胺的浓度降低，从而使重氮化反应速率下降。因此对于某一种具体的芳胺，无机酸的浓度有最适的浓度。一般而言，碱性强的芳胺，无机酸的浓度稀较有利；碱性弱的芳胺，无机酸的浓度高有利。,2021/10/10 星期日,74,从芳伯胺重氮化反应的通式可知，,1mol,芳伯胺重氮化只需,2mol,的无机酸，但实际量可达,2.5,4.0mol,。当酸量不足时，重氮化合物与游离胺作用，生成重氮氨基化合物。它是一种难溶于重氮化反应体系的物质，一旦生成就难以转化，致使重氮化操作困难，甚至失败。酸的用量决定于重氮化合物与游离胺生成重氮氨基化合物的难易。一般来说，重氮化溶液的酸度始终不能低于,pH,2,（刚果红试纸变蓝），以保证重氮化反应顺利进行，防止副产物生成并增加重氮化合物的稳定性。,亚硝酸钠的用量与浓度,亚硝酸钠的用量通常比芳胺过量,1,5,，亚硝酸钠一般配成,30,35,的水溶液，现用现配。为避免重氮化反应过程中亚硝酸损失，亚硝酸钠水溶液要加至反应器中液而下，且亚硝酸钠水溶液的加料速度要与重氮化反应速率相适应，不能太慢或太快。,2021/10/10 星期日,75,温度,由于邻甲氧基苯胺的碱性较强，重氮化反应一般控制在,0,5,进行。温度高时，重氮化盐与亚硝酸都易发生分解。,重氮化方法,由于邻甲氧基苯胺的碱性强，宜采用直接法（或正法）重氮化。即重氨化时先将芳胺溶于稀的硫酸溶液中，冷却并在搅拌下慢慢加入亚硝酸钠的水溶液进行反应。,2021/10/10 星期日,76,重氮盐水解影响因素,重氮盐的性质,重氮盐水解的难易程度与重氮盐的结构有关。重氮盐越稳定，水解反应越难。当苯环上接有吸电子基团时，因为共轭的传递，降低了重氮键上的电子云密度，提高了重氮基的正电性，有利于重氮盐的稳定；反之，当苯环上接有供电子基团时，重氮盐稳定性差。,为了避免芳正离子与氯负离子相反应生成氯化副产物，重氮盐水解时宜用重氮硫酸盐。,水解温度,重氮盐水解温度一般控制在,102,145,。可根据水解的难易确定水解温度，并根据水解温度来确定所用硫酸的浓度，或加入硫酸钠来提高沸腾温度。稳定性差的重氮盐的水解温度要更低一些。,水解催化剂,加入硫酸铜（及,Cu,2,O,）对于重氮盐的水解具有良好的催化作用，可降低水解温度，提高收率。,2021/10/10 星期日,77,水解反应的介质,为了避免水解过程中副反应，水解反应要在,40,50,浓度的硫酸中进行。,传质的影响,良好的搅拌有利于反应物料的传质，故对反应有利。,重氮盐水解时的副反应,芳正离子非常活泼，可以与反应液中的亲核试剂反应，如与生成的酚负离子反应生成二芳基醚等副产物。另外，少量重氮盐也能和酚发生偶合反应。,重氮盐水解成酚的一个改良方法是将重氮盐与氟硼酸作用，生成氟硼酸重氮盐，然后用冰醋酸处理，得乙酸芳酯化，再将它水解即得到酚。,重氮盐是很活泼的化合物，水解时会发生各种副反应，为避免这些副反应的发生，总是将冷的重氮硫酸氢盐溶液慢慢加到热的或沸腾的稀硫酸中，使重氮盐在反应液中的浓度始终很低。,2021/10/10 星期日,78,邻甲氧基苯酚的反应性质,邻甲氧基苯酚为白色或淡黄色结晶。有特殊的芳香气味。暴露于空气或日光中逐渐变成暗色。密度（晶体）,1.129g,cm,3,。熔点,32,。沸点,205.5,。折射率,1.5385,。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、甘油、氯仿和冰醋酸。,在邻甲氧基苯酚的分子结构中，由于甲氧基为供电子基团，可以使得芳环的电子云密度增加，对甲酰化反应有利。虽然酚羟基的一个邻位已经被甲氧基占据，但空间位阻似乎不太大，,C,甲酰化时醛基仍然可以进入酚羟基的另一个邻位或对位。,影响,Reimer,Tiemann,反应的因素,2021/10/10 星期日,79,氯仿的用量,从反应计量系数看，氯仿与邻甲氧基苯酚二者的物质的量用量相等。但考虑到氯仿在产生二氯卡宾过程中二氯卡宾的消耗，以及氯仿参与的副反应，氯仿的用量应该适当增加。,溶剂及相转移催化剂,由于碱是固体，反应时要以溶液形式，故所选溶剂要对,NaOH,具有一定的溶解能力。可以用极性较强的醇类和水的混合溶液为反应溶剂。一方面，醇能很好地溶解邻甲氧基苯酚与氯仿，另一方面，醇也能溶解一定量的,NaOH,。醇类通常可以选甲醇或乙醇，用量应能提供足够的反应物的浓度为宜。,为了加快氯仿进入水相的速率，加入相转移催化剂如季铵盐、三乙基苄基氯化铵（,TEBA,）等对反应有利。相