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266国内外军事飞行人员冠心病早期筛查手段及策略研究刘峰舟，张旭涛，陈涛，王斌，阮柏，王小成，薛军辉，王瀚摘要】如何早期有效筛查冠心病一直是航空医学面临的主要问题之一。笔者就目前外军常用冠心病早期筛查手段及策略进行分析，并与我军筛查体系进行比较，发现基于CT的冠状动脉钙化积分对未来心血管事件的风险预测优于功能学检查，指出利用风险分层算法对飞行人员进行差异性筛选可以显著提升筛查体系的效能，并强调了基于CT的血流储备分数和心肌核磁共振新筛查技术在飞行人员冠心病早期筛查中的应用前景。【关键词】冠心病；筛查；风险评估；飞行人员中图分类号 R856.5文献标识码 ADOI:10.3969/j.issn.2097-1753.2023.03.017空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3综述文章编号】2 0 9 7-17 53（2 0 2 3)0 3-2 6 6-0 61飞行人员冠心病概述冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryatherosclerotic heart disease,CAD）简称冠心病，其继发的缺血性冠状动脉事件是飞行人员急性失能的最常见原因。对于军事飞行来说，飞行人员一旦出现任何失能表现，都可能导致灾难性的后果。在美国空军由于急性失能致飞行事故的原因之中，心血管事件排名常年高居第2（仅次于神经系统事件）。大量数据表明，在年轻群体中，绝大多数急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrom，A CS）和心脏猝死（s u d d e n c a r d i a c d e a t h，SCD）在发生之前完全没有预兆2-5。与动脉粥样硬化逐渐进展导致管腔闭塞，并伴发胸痛这种较为典型的表现形成对比，大多数年轻个体冠状动脉事件与血流限制无关，而是由冠状动脉斑块破裂或重构过程中的表面侵蚀所致。斑块内的物质释放出来以后会触发血管内凝血级联反应，导致急性血栓形成，阻塞冠状动脉管腔，表现为ACS或SCD6-7。这意味着即便飞行人员接受过介人治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)，远离血运重建区位置的斑块也可能发生破裂，并导致ACS的发生，进而导致失能或事故。从阻塞程度评估到斑块易损性评估，对ACS病因的进一步了解也改变了定义基金项目：空军军医大学后勤科研保健项目（2 3KYBJ01）；空军军医大学第一附属医院军事医学临床应用面上项目（JSYXM17)作者单位：7 10 0 32 西安，空军军医大学航空航天医学系航空航天临床医学中心（刘峰舟、张旭涛、陈涛、王斌、阮柏、王小成、薛军辉、王瀚）；7 10 0 32 西安，空军军医大学西京医院空勤科（刘峰舟、陈涛、王斌、王小成、薛军辉）通信作者：王瀚，E-mail：h a r r y 19 8 7 0 9 2 1 12 6.c o mCAD的方式，同时也会影响筛检方法的选择。由于大多数飞行人员ACS事件是由非阻塞性冠状动脉斑块的破裂或侵蚀引起的。因此，旨在检测阻塞性冠状动脉疾病的筛查工具在用于筛查飞行人员易损性斑块时，存在明显的局限性。如何及时有效地筛查出与飞行相关的CAD，长期以来一直是航空医学的挑战之一。理想情况下，筛查工具应该具备性价比高、普及率高、可靠性高的特点，并且可以对人群的风险高低进行良好的区分。然而大多数筛查工具的阳性和阴性结果存在大量重叠，导致难以区分患病与否。当对基础患病率相对较低的人群（如CAD对于飞行人员）使用低特异性的工具进行筛查试验时，很可能会出现较高的假阳性率。对于功能性检查，例如运动负荷心电图(exerciseelectrocardiogram，Ex ECG），其特异性约为6 0%7 0%，其结果阳性很可能是假阳性结果。这可能导致许多不必要的检查，带来包括辐射暴露、介人操作等不必要的风险8 。随着新筛查工具的出现和已有工具的完善，筛查体系也在不断优化发展。2重点筛查工具分析2.1风险评估算法风险评估算法通过计算进行风险分层，确定最有可能从一级预防中受益的人，并从航空医学角度出发，确定那些可能患有CAD潜在风险的人，从而有针对性地进行进一步筛查。风险评估算法可以说是目前评估无症状人群心血管风险性价比最高的初始方法。目前在线网站有许多非常方便的风险评估算空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3法，比如Framingham风险评分、PROCAM、A G L A、QRISK、RRS和SCORE等9 。不过这些算法基本上都是根据北美和欧洲的人群数据构建的，具有人群特异性，对于其他人群可能无法进行很好的校准10-1。此外，这些基于临床的风险评估算法应用于飞行人员时尚存在许多局限，比如算法往往使用较高的受试者年龄范围（例如Framingham风险评分年龄至少为45岁），其次是使用硬性终点（例如心肌梗死和心脏猝死），而没有包括心绞痛和其他可能导致失能或分散注意力的软性终点。算法通常会评估510 年或更长时间内的风险，表现为每10 年发生心血管事件的风险百分比。风险评估算法在识别心血管事件风险方面的能力差异很大，算法经常高估事件发生的可能性。DeFilippis等12 发现目前美国5个常用的风险评估算法中，有4个（FRS-CHD、FRS-C V D、A T PI I I-FRS-CHD、A H A-A C C-A SC V D）高估了男性心血管终点的风险，高估程度分别为53%、37%、154%和8 6%。而另一个算法，即雷诺算法（reynoldsrisk score，RRS），在变量中加人了家族病史和高敏C反应蛋白（highsensitivity C-reactive protein,hs-CRP)，对心血管事件的观察与预测间的总体差异最低，仅为-3%1。尽管风险评估算法存在不少局限性，但针对飞行人员特定人群校准的风险算法，仍然是识别心血管风险增加的飞行人员的最佳初始方法。这是因为通过计算对风险人群进行分层可以增加后续检查的先验概率，进而增加真阳性结果的验后概率，即可明显提高后续检查的阳性预测值。对于飞行人员，ACS症状发作虽不一定导致死亡，但仍属于重大航空医学事件，因此针对飞行人员的理想风险算法应同时包括非致命性和致命性终点。另一方面，前面提到大多数算法具有较高的受试者年龄范围，对飞行人员群体不适用，但这个领域一直有新算法的出现。例如，被NASA用于评估宇航员风险的Astro-CHARM算法是一个基于40 6 5岁人群的队列研究数据的新算法，且同RRS一样，包含了家族史和C反应蛋白的变量，这可能是目前比较适合飞行人员群体的风险评估算法之一14。2.2运动负荷心电图ExECG是诊断CAD最常用的无创性检查方法之一，具有无创、操作简单，成本较低以及比较适合中、青年人群应用等特点，已成为飞行人员CAD的基础筛查手段。虽然ExECG的敏感性和特异性有限，作为冠状动脉粥样硬化筛查工具存在一定局限性，但它可以提供如运动导致的血压变化、心律267不齐以及有氧运动水平等有用的风险分层信息。由于冠状动脉事件的风险与有氧运动水平成反比，良好的有氧运动水平会显著降低冠状动脉事件的预测发生率15。在低患病率人群中,ExECG对于确定冠状动脉事件虽具有较低的阳性预测值，但完成全程的极量运动平板测试显示出被试具有良好的有氧运动水平，这对于航空医学具有重要的阴性预测价值信息。但是ExECG的敏感性十分有限（6 0%7 0%），在1oo例被冠状动脉造影（invasivecoronaryangio-graphy，I CA）证实患有CAD的人中，约有30 40 例ExECG检查为阴性6 。此外在预测价值方面，ExECG对于未来发生冠状动脉事件的阳性预测值非常低。因此，北约已不建议单独使用ExECG作为具有航空医学意义CAD的筛查工具。2.3冠状动脉钙化积分血管钙化往往是动脉粥样硬化病变进展的伴随表现。大量钙沉积常见于老年患者及严重斑块处。值得注意的是，钙化仅见于粥样硬化病变处，而不发生于正常血管壁，且进展期斑块通常钙化更为显著。因此，血管壁钙化常作为动脉粥样硬化的标志。美国空军数据表明，19 7 0 19 9 0 年间，148 7 名接受导管介入的飞行员中，有9 2 9 位冠状动脉造影被评估为正常，其中2 49 名为轻度狭窄（7 0%)17 。与ExECG和核素显像相比，X线冠状动脉钙化水平检测对重度病变（ICA狭窄 7 0%）具有更高的灵敏度、特异性和阳性预测值17 。事实上，这3种方式的阳性预测值均相对较低，原因可能在于这部分数据来源于1970一19 9 0 年的美国空军，而19 8 5年美国空军才逐步开展检测前风险评估分层。因此，风险分层后的数据仅占统计数据总量的一小部分，导致整体阳性预测值均较低。1980年以后，由于技术的进步，基于CT的冠状动脉钙化积分（coronary calcification score，CA CS）取代了X线冠状动脉钙化水平检测18-19 。CACS可实现对钙化斑块可重复的规范化定量分析，大量研究证据表明其与心血管事件发生密切相关2 0-2 1。Raggi等2 2 研究发现，在心肌梗死和心脏猝死病例中，7 0%的CACS大于第三四分位数，而非心肌梗死和心脏猝死病例中仅2 0%的CACS大于第三四分位数。联合Framingham风险评分与CACS，将明显提升冠状动脉事件预测的准确性。2 0 0 3年，Shaw等2 3 观察了10 37 7 例无症状病例，随访（5.0 3.5）年，提示CACS为独立危险因268空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，V o l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 3素，而且危险性随钙化程度的增加而增强，CACS为1110 0、10 140 0、40 110 0 0 及 10 0 0 者的0 R值分别为1.6、1.7、2.5及4。Keelan等2 4 对2 8 8 例有症状患者随访6.9 年，发现在8 7 例CACS20的患者中仅有1例发生冠状动脉事件。冠状动脉粥样硬化斑块负荷程度，而非狭窄程度，是决定CAD危险程度的关键因素2 5-2 6 。而CACS正是目前为数不多的可反映斑块负荷程度的指标，且它反映的是冠状动脉总体，而非局部的斑块负荷水平2 7 。Rozanski等2 8 对1153例不同水平CACS患者平均年龄(5810）岁随访超过32 个月，并分析在此期间患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE）发生率，发现在未进行二级预防的患者中，CACS的增加与斑块负荷，冠状动脉狭窄和冠状动脉事件发生率呈正相关。CACS在群体水平是非常不错的预测指标，但在个体水平则存在局限。单独CACS高低并不能说明问题的严重性：在对44名同时进行CACS和冠状动脉CT血管造影（coronaryCT angiography,CCTA）的加拿大皇家空军飞行人员进行的回顾分析中，2 例CACS1 000)。作为一项重要的常规筛查工具，照射剂量也是需要考虑的重要因素。新技术可以从CCTA检查中得出准确的CACS，从而提供更多信息，同时最大程度地减少照射剂量。目前单次CCTA检查的剂量在2 4mSv,CACS在0.5 1mSv，而商业航空公司机组人员每年约受到2 3mSv的宇宙辐射32 。其他常用的心血管影像学检查也涉及电离辐射，比如ICA的典型剂量在35mSv，核素显像则在5 15mSv。NA T O 建议对于因二级筛查而被确定为高风险的飞行人员，优先进行CCTA和CACS检查。2.5血管超声成像血管超声成像（vascularultrasound imaging，VU I）是一种安全、有效、非侵人性评价动脉粥样硬化的检测手段。一方面，颈动脉位置表浅，超声显像的颈动脉血管结构清晰，可以针对有无内膜、中膜增厚及斑块数量、性质等提供信息。另一方面，颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化同为动脉粥样硬化的常见表现形式，二者具有相同的致病因素和病理机制。因此，颈动脉超声检测可作为了解冠状动脉病变的一个“窗口”。目前临床上已将颈动脉内膜中层厚度（carotidintimalmedialthickness，I M T）以及颈动脉、股动脉斑块作为心脏病和中风风险的标志物3。多项前瞻性研究表明，颈动脉和股动脉分叉斑块作为独立危险因素与未来的心血管事件相关34-36 。虽然IMT与中风风险增加相关，但最近关于此类研究的Meta分析显示，在心脏病风险预测中，斑块测量优于IMT37。美国心脏协会/美国心脏病学院和欧洲心脏病学会指南均支持在中风险无症状成人的心血管风险评估中使用颈动脉超声38 。从航空医学的角度来看，VUI有多种使用方式。首先，北约将其与传统的风险因素一并纳入二级筛查程序中，以识别风险增加的飞行人员，从而提供更多的独立风险信息。其次，在根据传统危险因素评估被鉴定为中风险的飞行人员时，VUI可作为放射成像检查前的中间步骤，并提供有价值的信息。根据这些信息可以将该类人员的风险重新分类，从而改变接下来的筛查流程。第三，VUI检测十分便利，可以持续监测干预措施对动脉粥样硬化斑块的影响39 。空军航空医学2 0 2 3年0 6 月第40 卷第3期AviationMedicineofAirForce，Vo l.40，No.3，Ju n e，2 0 2 32.6功能性成像检查功能性成像检查主要包括负荷超声心动图，心肌核磁共振（cardiacmagneticresonance，C M R）或核素心肌血流灌注断层显像（核素显像）。核素显像作为一种无创性的功能显像检查，目前在临床上已被广泛应用于CAD的早期诊断、危险分层及心肌梗死的预后评估等。对怀疑有CAD的飞行人员经ExECG检查后，若结果为阳性或可疑阳性，应考虑进行该检查，有助于提高对CAD检测的敏感性和特异性。一般来说，年轻人中ExECG阳性而核素显像阴性大都是假阳性结果。从预测的角度来说，核素显像阴性结果提示在接下来3年内，每年发生严重心血管事件的可能性要小于1%40 。但是单独功能性影像学检查已被证实在预测具有航空医学意义的CAD方面价值有限。在年轻受试者中，考虑到照射剂量的缘故，负荷超声心动图与CMR较核素显像具有一些优势，但CMR对于冠状动脉斑块的应用受到冠状动脉大小和活动的限制。尽管CMR在提供冠状动脉血管解剖学信息方面不如CT，但学界对将MRI技术用于识别易损性斑块的兴趣日益浓厚。Noguchi等4 指出，非对比T1加权成像发现的高亮度斑块（斑块与心肌信号强度比增加）是冠状动脉事件的独立预测因子。虽然CMR目前还不适合评估具有危险因素的飞行人员，但未来包括PET-MRI和负荷灌注MRI等在内的MRI技术可能会在预测CAD飞行人员的心血管事件风险中发挥作用。2.7血流储备分数血流储备分数（fractionalflowreserve，FFR）是ICA的辅助技术，用于测量冠状动脉狭窄部位的局部压力差。其意义是从功能上明确狭窄的重要性。FFR的定义是狭窄远端压力相对于狭窄近端压力的比值。FFR值为0.8 意味着狭窄导致该处下降程度为20%，而0.8 也是用于确定其临床意义的临界值：0.8 则建议不放。研究表明，对于功能性病变，FFR比靠基于视觉的ICA评估更为准确42 。值得关注的是，有关FFR的研究最近已尝试基于CCTA数据集进行开发43。临床上基于ICA的FFR主要用于确定狭窄是否需要介人治疗，但航空医学工作者显然对基于CT的FFR更感兴趣。因为可以更加准确的评估狭窄的严重性，从而克服CCTA的局限性，对于无症状CAD人群的筛查及介入治疗后飞行人员的复飞均意义重大。3总结与展望通过分析飞行人员CAD早期筛查体系，并与我军269现行的筛查体系进行比较，有以下几个方面值得我军借鉴。3.1大力推广风险分层思维与相关计算方法风险分层算法在初筛阶段有效提高了目标人群的患病率与整个筛查系统的效费比，是整个筛查体系有效性的关键所在。19 8 5年以前，美军同我军一样，没有运用风险分层思维建立筛查体系，体系有效性一直维持在2 0%左右m。但在19 8 5年以后，美国空军运用Framingham研究成果建立了危险性指数(risk index,RI)，用于风险分层4。据美军数据显示，在其他技术手段完全一样的前提下，仅RI一项就将整个体系的有效性从2 0%提高到了55%以上，同时节约了大笔经费40 。近些年循证医学发展势头迅猛，风险分层计算工具亦不断推陈出新，虽说新算法相比过去更加准确，但从结果来看，筛查体系有效性虽有提升，但幅度并不如初代风险系数那般明显。这说明计算工具是次要的，重要的是风险分层的思维。具体的算法可以研发基于我军飞行人员群体的算法，但由于我军没有相关的数据库，需要很大的经费与时间成本。或者考虑直接借用美军或者临床上的成熟工具，虽说适用性上要差一些，但短期即可使用，效费比提升较大。3.2在风险分层的基础上，对不同人群进行差异性的筛查风险分层将待测人群分为目标人群（高危）与非目标人群（低危）以后，应集中精力针对目标人群做进一步筛查。这样一方面可以节约大量经费开支，另一方面非目标人群不会因为假阳性结果造成心理负担，从而影响平时生活与训练。而对目标人群可以采用多手段联合的方式（颈动脉超声，ExECG，CCT A 等），集中资源提高筛查效果，这样就可在提高筛查有效性的同时兼顾经济性。3.3在筛查的基础上强调早期干预筛查的目的其实是为了保住飞行员，提高部队战斗力，而不是简单地将其淘汰，因此早期干预至关重要。早期生活方式干预可以有效降低心血管危险因素，预防CAD发生发展。NATO指南中对于40 岁的低风险人群均推荐主动生活方式干预，通过主动干预取代以往的被动检测，从而进一步降低未检测无症状人群的发病率，十分值得我军借鉴。3.4注重新筛查技术的发展与应用在现行筛查技术手段方面，NATO与我军最大的区别在于CACS的应用。这里十分推荐我军在今后的筛查中加强CACS的应用。一方面，如前所述，CACS有良好的心血管事件独立预测效果，且对斑块易损性有一定评估作用；另270一方面，CACS是CCTA的附属检查，且照射剂量很小，在现有筛查体系的基础上普及非常容易。可以以较小的代价提高我军CAD筛查体系的有效性。未来则要重点关注基于CT的血流储备分数技术和心肌核磁共振技术，由于这两项技术对斑块易损性具有较好的评估价值，很有可能成为航空医学领域下一代最有前景的筛查技术手段，应密切关注相关技术的临床发展水平。【参考文献】1IDeJohn CA,Mills WD,Hathaway W,et al.Cardiac inflightincapacitations of U.S.Airline Pilots:1995-2015J.AerospMed Hum Perform,2018,89(9):837-841.2 Enos WF,Holmes RH,Beyer J.Coronary disease amongUnited States soldiers killed in action in Korea;preliminaryreportJ.J Am Med Assoc,1953,152(12):1090-1093.3 Mason JK.Asymptomatic disease of coronary arteries in youngmenJJ.Br Med J,1963,2(5367):1234-1237.4 Webber BJ,Seguin PG,Burnett DG,et al.Prevalence ofand risk factors forautopsy-determined atherosclerosisamong US service members,2001-2011JJ.JAMA,2012,308(24):2577-2583.5 Dumser T,Borsch M,Wonhas C.Coronary artery diseasein aircrew 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