核磁共振阴性患者前列腺穿刺活检阳性风险列线图的构建及内部验证.pdf

现代泌尿外科杂志临床研究核磁共振阴性患者前列腺穿刺活检阳性风险列线图的构建及内部验证时新宇，王硕，魏海洋，张天贺，刘昌伟，王晓甫，赵兴华，许长宝（郑州大学第二附属医院泌尿外科，河南郑州450 0 0 0）Construction and internal validation of a nomogram for predicting the risk ofpositive prostate biopsy in MRI-negative patientsSHI Xinyu,WANG Shuo,WEI Haiyang,ZHANG Tianhe,LIU Changwei,WANG Xiaofu,ZHAO Xinghua,XU Changbao(Department of Urology,The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450o00,China)ABSTRACT:ObjectiveTo establish a nomogram model for predicting the risk of positive prostate biopsy in MRI-negativepatients,and to perform the internal validation.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 197 MRI-negativepatients who underwent prostate biopsy at our hospital,analyzed the independent predictors of positive prostate biopsy withunivariate and multivariate logistic regression analysis,constructed the nomogram model and conducted internal validation.Results Multivariate logistic regression analysis showed age(P=0.003),digital rectal examination(DRE)(P=0.005),totalprostate-specific antigen(tPSA)(P=0.001)and prostate volume(PV)(P0.001)were independent risk factors of MRI-negativebut prostate biopsy-positive results.The nomogram model based on all variables was established.The area under the receiveroperating characteristic(ROC)curve(AUC)was 0.862,which was greater than that of tPSA(AUC=0.739),PV(AUC=0.711)and DRE(AUC=0.666)（a ll P 0.0 5).T h e a v e r a g e a b s o lu te e r r o r o f th e m o d e l w a s 1.1%a fte r 50 0 in te r n a lresampling,indicating that the prediction of positive prostate biopsy was consistent with the actual situation.Conclusion Theage,DRE,tPSA and PV were independent predictors of positive prostate biopsy in MRI-negative patients.The nomogram modelhas a good prediction performance.KEY WORDS:prostate cancer;MRI;prostate biopsy;predictive model;nomogram摘要：目的建立核磁共振影像（MRI)诊断阴性的可疑前列腺癌（PCa)患者在超声引导下行前列腺穿刺活检为阳性的列线图预测模型，并进行内部验证。方法回顾性分析在郑州大学第二附属医院行MRI检查诊断阴性且行前列腺活检的19 7 例患者的临床资料，采用logistic回归分析筛选穿刺阳性的相关危险因素，构建列线图模型并内部验证。结果多因素logistic 回归分析显示年龄（P=0.003）、直肠指检（DRE）（P=0.0 0 5）、血清总前列腺特异性抗原（tPSA）（P=0.0 0 1）和前列腺体积（PV）（P0.001)是MRI诊断阴性且活检为阳性的独立危险因素。根据多因素分析结果构建列线图模型，其曲线下面积（AUC)为0.8 6 2，显著高于tPSA（A U C=0.7 39）PV（A U C=0.7 11）和DRE（A U C=0.6 6 6)（P均 0.0 5）。模型经50 0 次内部重抽样验证，平均绝对误差为1.1%，提示在预测穿刺活检阳性中与实际情况一致性较高。结论年龄、DRE、tPSA 和PV是MRI影像诊断阴性的可疑PCa患者穿刺活检呈阳性的独立预测因素，由此构建的列线图模型具有较高的预测效能。关键词：前列腺癌；核磁共振；前列腺活检；预测模型；列线图中图分类号：R737.14核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)是临床诊断前列腺癌（prostate cancer,PCa)最重要的影像学检查手段1-2 ，但成像技术、研究方法的差异和阅片者的经验等对其诊断有较大影响，难免出现一定的假阴性3-5。在临床工作中,MRI诊断阴性的患者前列腺穿刺活检阳性并不鲜见6 。目前国内尚无关于常规MRI诊断为阴性的患者前列腺穿刺活收稿日期：2 0 2 2-11-0 8通信作者：许长宝，主任医师，教授。E-mail：c b x u 196 6 16 3.c o m作者简介：时新宇，住院医师。研究方向：泌尿系肿瘤临床及基础研究。E-mail:2023年9 月第2 8 卷第9 期文献标志码：A修回日期：2 0 2 3-0 4-2 2http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top805D0l:10.3969/j.issn.1009-8291.2023.09.015检阳性的列线图预测模型，为降低漏诊率，避免不必要的穿刺，本研究回顾性分析MRI诊断阴性且行穿刺活检的患者临床病理资料，探索这部分患者活检阳性的相关危险因素，建立列线图预测模型，并使用校准曲线验证模型效能，为临床医生诊疗决策提供更多的理论参考，现总结报道如下。1资料与方法1.11一般资料本研究回顾性收集了从2 0 16 年1月一2 0 2 1年6 月于郑州大学第二附属医院行MRI806检查诊断为阴性且行超声引导下前列腺穿刺活检术的患者相关病历资料,其中已确诊为PCa、穿刺术前未行血清总前列腺特异性抗原（total prostate-specific antigen，t PSA)检测、半年内接受5-还原酶抑制剂、既往前列腺手术史或行二次穿刺者被排除在外。我们将MRI影像诊断阴性定义为：MRI为多参数且前列腺成像报告和数据系统（Prostate ImagingReporting and Data System,PI-RADS)评分为 1 或2分。MRI影像排除前列腺肿瘤,可为良性前列腺增表1核磁共振阴性且行前列腺穿刺患者的基线资料变量例数年龄/(元s,岁)DRE/例(%)阳性阴性BMI/stPSA/ng mL-1f/t PSA*PV*/cm3PSAD/gm L-1PCa:前列腺癌；DRE：直肠指检；BMI:身体质量指数；tPSA：血清总前列腺特异性抗原；f/tPSA：游离/总前列腺特异性抗原；PV：前列腺体积;PSAD：t PSA 密度。*数据不服从正态分布，用中位数（四分位间距）表示。1.2研究方法收集整理与PCa密切相关的临床指标，包括年龄、直肠指检（digital rectal examina-tion,DRE)，身体质量指数(body mass index,BMI)、tPSA、游离/总前列腺特异性抗原（free/total PSA，f/tPSA)、前列腺体积（prostatevolume,PV）、t PSA密度（tPSA density,PSAD)和穿刺活检病理结果等。纳人本研究的全部患者均于穿刺前1周内进行PSA测定，检测前无尿道操作、DRE、前列腺手术等影响前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen,PSA）水平的行为。前列腺穿刺活检术由2 名具有高级职称的教授共同完成，病理诊断由2 名以上具有高级职称的病理科医生共同完成，并根据2 0 14年国际泌尿病理协会前列腺癌 Gleason 分级系统对患者评分8 。PV和PSAD的计算方式：PV（c m ）=前后径X左右径X长径X0.52，各径线长度由MRI测定；PSAD(gXm/L)=tPSA/PV。1.3统计学方法使用R3.6.1软件处理数据。分类变量、正态分布变量和非正态分布变量分别用例（%）、均值土标准差（土s)和中位数（四分位间距)表示，组间指标比较采用和Mann-WhitneyU检验。通过单因素和多因素logistic回归分析筛选风险因素，采用受试者工作特征（receiver operating charac-J Mod Urol,Vol.28No.9Sep.2023生症（benign prostatic hyperplasia,BPH）、慢性前列腺炎、出血、其他前列腺良性疾病或无明显异常7 。前列腺穿刺活检阳性定义为：超声引导下经直肠或会阴前列腺穿刺活检病理学确诊为PCa。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准，所有入选者被试入组前均签署知情同意书。共有19 7 例MRI影像诊断为阴性且行超声引导下前列腺穿刺活检的患者纳入研究，平均年龄（6 7.8 2 士9.0 8)岁，其中PCa组患者共7 2 例（36.55%），基线资料见表1。PCa组非 PCa组7212570.927.8366.039.2930(41.7)10(8.0)42(58.3)115(92.0)23.71 2.1524.123.2623.83(10.6550.02)11.72(7.5017.49)0.100(0.0690.153)0.135(0.0900.180)32.50(25.2546.00)51.00(36.5077.50)0.64(0.361.58)0.21(0.120.33)teristic,ROC）曲线下面积（areaunder the curve，AUC)比较多因素logistic回归分析中独立危险因素的预测效能，并构建列线图预测模型。采用列线图模型的ROC曲线的AUC验证模型效能，并使用校准曲线进行内部重抽样验证。AUC越接近于1，被认为诊断效果越好。P0.05为差异具有统计学意义。2结 果2.1PCa和非PCa组基线临床特征资料的比较如表1所示,PCa组和非PCa组间年龄、DRE、t PSA、f/tPSA、PV 和PSAD差异有统计学意义（P0.05）。与非PCa组相比,PCa组患者年龄较大，平均（7 0.9 2 7.8 3）岁，DRE阳性率达41.7%，tPSA较高，中位数（四分位间距）为2 3.8 3（10.6 550.0 2）ng/mL,PV相对较小，中位数为（四分位间距）为32.50(25.2546.0 0）c m。在PCa组中，中、高危患者(Gleason score,GS)7共 52 例,占阳性患者 7 2.2 2%。2.2建立预测模型并验证效能对各临床指标与穿刺结果为阳性者进行单因素logistic回归分析，并将其中差异具有统计学意义的指标纳人多因素logistic回归，结果显示年龄（OR=1.079，9 5%C I:1.0 2 7 1.135,P=0.003)、D RE(O R=4.6 15,9 5%C I:1.56 9 http:/;zgmnwk.cug.top合计19767.829.0823.912.3812.86(8.5121.48)0.125(0.0800.170)44.46(31.0067.50)0.28(0.150.53)t/x/Z值P值3.4150.00132.0010.0010.8730.2735.4720.0012.6040.0095.3230.0017.4930.001现代泌尿外科杂志13.575,P=0.005)、tPSA(O R=1.0 6 8,9 5%C I:1.0 2 71.111,P=0.0 0 1)和 PV(OR=0.967,95%CI:0.950表2 核磁共振阴性穿刺结果阳性预测的单因素和多因素logistic回归分析变量年龄/岁DREBMItPSA/ng mL-1f/t PSAPV/cm3PSAD/g m.L-1DRE：直肠指检;BMI:身体质量指数；tPSA：血清总前列腺特异性抗原；f/tPSA：游离/总前列腺特异性抗原；PV：前列腺体积；PSAD:tPSA密度。根据多因素logistic回归预测模型结果构建ROC曲线,将多因素模型的预测效力与常用临床指标PV、t PSA、D RE比较，多因素模型对穿刺阳性的AUC为0.8 7 1，显著高于PV（A U C=0.8 2 1）、t PSA(AUC=0.734)和DRE（A U C=0.6 6 8)（P均0.05），提示多因素模型的预测效力较好（图1、表3）。1.00.80.60.40.200图1多因素预测模型、PV、t PSA 或DRE预测穿刺活检阳性的ROC曲线分数10前列腺体积(PV)12010080604020血清总前列腺特异性抗原(tPSA)LO直肠指检(DRE)阴性年龄40 50 60 70 7总分20风险图2 村核磁共振(MRI)阴性患者前列腺穿刺活检阳性的列线图预测模型http:/;zgmnwk.cug.top2023年9 月第2 8 卷第9 期OR(95%CI)1.068(1.0301.107)8.214(3.69818.248)1.257(0.6932.337)1.083(1.0481.119)0.001(0.0000.267)0.969(0.9550.983)1.017(0.7532.739)一多因素预测模型-PV-tPSA-DRE一参考线0.20.40.60.81一特异度8070.9 8 5,P 0.0 0 1)是MRI阴性患者前列腺穿刺活检阳性的独立危险因素（表2）。单因素分析P值0.0010.0010.2620.0010.0150.0010.194表3多因素预测模型、PV、t PSA 和DRE对穿刺活检阳性的预测效力比较变量AUC预测模型0.871PV0.821tPSA0.734DRE0.668*P值为预测模型分别与PV、t PSA 和DRE比较;PV:前列腺体积；tPSA：血清总前列腺特异性抗原；DRE：直肠指检。2.3构建列线图模型并通过校准曲线内部验证根据多因素logistic回归分析结果构建列线图预测模型（图2）。列线图左侧为各预测因素，根据顶部计分栏计算各因素得分，将它们相加获得总分，对应底部总分栏的预测风险值，即为MRI阴性患者前列腺穿刺活检阳性的概率。例如：6 8 岁的初诊患者,DREL1.020阳性80904060234567.8.000000000多因素分析OR(95%CI)1.079(1.0271.135)4.615(1.56913.575)1.068(1.0271.111)0.343(0.00814.776)0.967(0.9500.985)为阴性，tPSA为7.0 ng/mL,PV为35cm,则其各预测因素对应的得分分别为16、0、6、2 8，总分为50，则对应的活检阳性的风险概率约为30%。2030406080P值0.0030.0050.0010.5770.00195%CIP值*0.8160.9250.7540.8880.6530.8150.5850.7514050801000.0310.0010.00160701001201201408014016090160180100808列线图的校准曲线如图3所示，经50 0 次重抽样内部验证后，平均绝对误差为1.1%，校准曲线中本研究的logistic回归模型的表观预测值分布曲线与重抽样后校正了过度拟合偏倚后得出来的分布曲线重合度较高，且与实际情况所绘制的最佳曲线贴合良好，提示在MRI阴性的情况下，列线图预测穿刺活检为阳性与实际情况有较高一致性。构建列线图模型、tPSA、PV 和DRE的预测穿刺活检阳性的ROC曲线（图4），AUC分别为0.8 6 2、0.7 39、0.7 11和0.6 6 6，列线图模型的AUC显著高于其他指标（P均0.05，表4），提示列线图模型的预测效力具有良好的临床有效性。1.0F0.80.40.200图3楼核磁共振阴性患者前列腺穿刺活检阳性的列线图模型的校准曲线1.00.8趣0.6上0.40.200图4列线图模型、PSA、PV或DRE预测穿刺活检阳性的ROC曲线列线表4列线图模型、tPSA、PV 和DRE对穿刺活检阳性的预测效力比较变量AUC列线图模型0.862tPSA0.739PV0.711DRE0.666*P值为预测模型分别与tPSA、PV 和DRE比较；tPSA：血清总前列腺特异性抗原；PV：前列腺体积；DRE：直肠指检。3讨 论MRI具有良好的软组织分辨率，可清晰呈现前J Mod Urol,Vol.28 No.9 Sep.2023列腺组织轮廓、病灶与周围组织关系、有无远处转移，尤其在早期PCa诊断方面具有较大优势，是诊断前列腺疾病的重要影像学检查手段9-11,但由于慢性炎症、前列腺出血、癌灶大小、成像技术和阅片者经验等诸多原因,致使MRI诊断存在一定假阴性12 。本研究根据穿刺病理结果将MRI阴性患者分为PCa和非PCa组，经单因素和多因素logistic回归分析，发现与常用临床指标PV、t PSA、D RE相比，多因素模型的预测效力显著高于上述各指标。这反映了单一因素的局限性，同时也提示建立此模型的必要性。我们发现，年龄、DRE、t PSA 和PV组间的差异显著且具有独立预测作用，故建立基于上述指标的列线图预测模型，通过ROC分析，列线图模型的AUC为0.8 6 2,显著高于某单一指标，提示其预测效能较好。采用校准曲线进行内部验证，重抽样50 0 次，平均绝对误差仅1.1%，表明该列线图预测模型较为可靠。在本研究的 PCa组中,中、高危患者(GS7)占一理想曲线阳性患者7 2.2 2%（52/7 2），故当列线图模型提示穿校准曲线刺活检呈阳性的可能性较大时，应积极给予穿刺，必0.20.4预测概率烈线图模型tPSAPVDRE参考线0.20.41一特异度95%CI0.8040.9200.6580.8200.6330.7890.6040.729http:/;zgmnwk.cug.top0.60.60.80.81.0P值0.0160.0030.0011.0要时可行多次穿刺明确诊断。本研究发现，年龄、DRE、t PSA 和PV是穿刺活检为阳性的独立危险因素。年龄与PCa的发生、发展密切相关，7 0 岁以上老年男性中PCa居泌尿生殖系肿瘤发病率第一位13-141。DRE 是PCa 筛查最便捷的方法，大多数PCa的发病部位为前列腺外周带，DRE可发现8 0%以上的浸润到膜外的PCa15-16。血清PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶,具有较高的前列腺组织特异性17 ，是临床重要的PCa肿瘤学标志物18 1，但BPH、泌尿系感染、尿道操作、性活动等均会导致PSA水平不同程度的升高,并非PCa特异。PV由MRI测得，穿刺阳性组PV较小，可能是由于BPH比PCa更容易引起PV增大19-2 0 1。基于上述4种指标的列线图预测模型容易获取且操作简便，可快速判断MRI诊断为阴性的患者前列腺穿刺活检阳性的风险，比单一指标更加可靠，在临床工作中便于推广，一定程度上弥补了MRI的局限性，具有较高应用价值。近年来，多参数磁共振和磁共振/超声融合穿刺技术的出现大大提高了临床有意义肿瘤的检出率2 1-2 2 ，但是BOROFSKY等2 3 研究发现多参数磁共振仍会漏诊有临床意义的PCa,同时会低估PCa组织的体积。另外，目前我国医疗水平发展不均衡，由于设备成本高、检测时间长等种种原因一定程度上限制了该技术在临床中的广泛应用。超声引导下前列腺穿刺活检是诊断PCa 的金标准2 4，该方法为有创性操作，术后会不同程度地出现诸如直肠出血、感染、尿潴留等现代泌尿外科杂志不良反应，给患者带来一定痛苦2 5。另外，有文献报道，超过7 0%的患者穿刺结果为阴性或无临床意义PCa26,故应尽量避免此类患者不必要的穿刺。随着对PCa认识的逐步深人，现观点认为低危PCa患者可以通过PSA和MRI进行主动监测,以避免过度治疗2 7。本研究通过列线图来表达数学回归模型，将预测指标间的交互或叠加作用直观呈现，信息损失少且简洁明了，提高了MRI阴性患者PCa的检出率，为低危患者的主动监测提供了更可靠的方法，具有较大临床应用价值。本研究尚存在一定的不足：即为回顾性研究、数据来源于单中心且样本量较少，存在选择偏倚，需要大样本、多中心进一步研究。此外，本研究运用内部数据进行验证，更准确的结论仍需大规模外部数据检验。参考文献：1J BOROFSKY S,GEORGE AK,GAUR S,et al.What are wemissing?False-negative cancers at multiparametric MR imagingof the prostateJJ.Radiology,2018,286(1):186-195.2J KIRKHAM AP,EMBERTON M,ALLEN C.How good is MRIat detecting and characterising cancer within the prostate?J.EurUrol,2006,50(6):1163-1175.3J DELLOGLIO P,STABILE A,BRAVI CA,et al.Assessing 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