18F-FDG PET/CT联合血清CA19-9、CEA、NSE鉴别胰腺导管腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤.pdf

目的探讨18F-FDG PET/CT 联合血清CA19-9、CEA、NSE在胰腺导管腺癌（pDAC）与胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）鉴别诊断的临床价值。方法回顾性分析经病理确诊的pDAC和pNETs患者临床资料、18F-FDG PET/CT 影像表现和血清肿瘤标志物CA19-9、CEA、NSE结果，对比两组患者年龄、性别、病灶大小、位置、胰管受累情况及18F-FDG PET/CT显像中代谢形态、最大标准化摄取值（SUVmax）、周围淋巴结及肝转移情况、血清 CA19-9、CEA、NSE 结果，分析两者的有效鉴别诊断指标，对比18F-FDG PET/CT 显像中SUVmax联合血清CA19-9、CEA、NSE的诊断效能。结果共入组74例患者，男42例、女32例，pDAC 46例，年龄46 82岁，平均（66.48 8.84）岁，pNETs 28例，年龄47 73岁，平均（58.64 6.50）岁，pDAC组SUVmax均值（5.55 2.01），pNETs组SUVmax均值（4.62 2.10）。两组在性别、18F-FDG PET/CT影像中代谢形态、SUVmax、周围淋巴结转移情况方面差异均无统计学意义（P 0.05），而在年龄、病灶大小、位置、胰管受累情况及肝转移情况、血清CA19-9、CEA、NSE结果方面差异均有统计学意义（P 0.05）。SUVmax联合血清CA19-9、CEA、NSE较单独依据SUVmax的诊断效能均有所提高，其中以SUVmax联合CA19-9诊断效能最高，ROC 曲线下 AUC 为 0.891（95%CI：0.816 0.967，P 0.05），and was 医 学 检 查 与 临 床 诊 断doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.18.019基金项目：河北省省级科技计划项目基金资助项目（编号：182777145）；唐山市科学技术研究与发展计划项目基金资助项目（编号：19150220E）通信作者：欧阳向柳 E-mail：2395实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18statistically significant in age，size of the lesions，location of the lesions，the involvement of pancreatic ductal hepatic metastasis and serum CA199，CEA，NSE（P 0.05）.The diagnostic efficacy of SUVmax combined with serum CA199，CEA and NSE was improved compared with SUVmax，which SUVmax combined with CA199 had the best diagnostic efficacy with the AUC of ROC curve was 0.891（95%CI：0.8160.967，P 0.001）.Conclusion The using of 18FFDG PET/CT combined with serum CA199，CEA，NSE has a high differential diagnosis value in pancreatic ductal adenocarcinoma and pancreatic neuroendocrine tumors，that make up the shortage of using 18FFDG PET/CT alone，which the diagnostic efficiency of SUVmax combined with CA199 was the best.【Key words】pancreatic ductal adenocarcinoma；pancreatic neuroendocrine tumors；positron emission tomography；X ray computed tomography；18Fdeoxyglucose；tumor marker胰腺导管腺癌（pDAC）恶性程度高，进展快，发现时多为晚期，病死率较高1，胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）发病率低，仅占胰腺肿瘤的 1%2%，分为功能性和无功能性，尤其是无功能性的神经内分泌肿瘤，因为缺乏特异性的临床表现，容易漏诊和误诊2，pDAC与pNETs治疗策略及预后均不同，早期发现和准确鉴别两者对临床具有重要意义。正电子发射型体层摄影/计算机体层摄影（PET/CT）在多种肿瘤的诊治中有较高应用价值，目前临床中应用最广泛的是18氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）显像，但诊断指标最大标准化摄取值（SUVmax）两者存在较大交叉重叠，给两者的鉴别诊断造成一定困难3，国内外学者试图研究新型 PET 显像剂，用于两者的鉴别诊断4-5，但由于显像剂的制备对仪器设备及人员要求较高，临床推广较难，目前临床中仍未常规推广应用。而临床中常规项目血清肿瘤标志物糖类抗原 19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的检测在诊断 pDAC 和 pNETs 具有一定临床价值6，但既往少见18F-FDG PET/CT 显像联合血清肿瘤标志物用于鉴别诊断 pDAC 与pNETs。为此，本研究探讨18F-FDG PET/CT显像在鉴别pDAC 与 pNETs 困难时联合血清肿瘤标志物CA19-9、CEA 和 NSE 检测在两者鉴别诊断中的临床价值。1资料与方法1.1研究对象回顾性分析 2015 年 1 月至 2021年12月我院经病理确诊的pDAC和pNETs患者资料。入选标准：（1）未经任何治疗的胰腺疾病患者；（2）行18F-FDG PET/CT显像者；（3）同期行肿瘤标志物CA19-9、CEA、NSE测定；（4）有明确病理者并临床资料完整。排除标准：（1）经治疗后进行 18F-FDG PET/CT显像者；（2）无明确病理结果；（3）临床资料不全者。共入组病例74例，其中男42例，女32例，年龄46 82岁。本研究方案经由医院伦理委员会审批（批号：GRYY-LL-2019-39）。1.2PET/CT显像剂及显像仪器显像剂18F-FDG由天津原子高科同位素有限公司提供，放化纯度大于95%。PET/CT为PHILIPS GEMINI TF机型。患者空腹6 h以上，血糖水平在11 mmol/L以下，按体质量 3.7 MBq/kg 静脉注射18F-FDG，闭目安静休息50 60 min后进行低剂量CT成像及18F-FDG代谢显像，扫描范围由颅底至股骨上段。图像经处理工作站 EBW 进行 PET/CT 图像融合，并勾画病灶感兴趣（ROI），自动得出 SUVmax，连续测量 3 次，取其平均值。1.318FFDG PET/CT 显像由两名有经验的副主任医师以上职称的 PET/CT 诊断医师对图像进行综合分析，观察胰腺病灶的位置、胰管是否扩张或截断、显像剂18F-FDG 摄取形态及程度、周围淋巴结及肝脏、肺等远处脏器转移情况，并测量病灶的最大径及SUVmax值。1.4血清 CA199、CEA、NSE 检测采用化学发光法测定患者血清 CA19-9、CEA、NSE，设备为Roche E170自动生化分析仪，试剂盒由罗氏公司生产。收集患者早上空腹静脉血5 mL，离心速度为3 000 r/min离心5 min，达到血清分离后进行上机检测。CA19-9正常参考值为0 34.0 U/mL，CEA正常参考值为 0 4.7 ng/mL，NSE 正常参考值为 0 29.13 ng/mL。1.5统计学方法应用 SPSS 20.0 软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布的以x s或表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U检验；计数资料以频数、率表示，组间比较采用2检验或F精确概率法检验。以 0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般临床资料74 例入组病例均为单发病灶，其中33例通过手术切除获得病理结果，41例通过穿刺活检取得病理结果。pDAC 组 46 例，男28 例，女 18 例，年龄 46 82 岁，平均（66.48 2396实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.188.84）岁；pNETs组28例，男14例，女14例，年龄47 73 岁，平均（58.64 6.50）岁，其中 G1 级 11 例，G2级13例，G3级4例。两组间的年龄比较差异有统计学意义（t=4.063，P 0.001），但在性别方面差异无统计学意义（2=0.838，P=0.360）。2.218FFDG PET/CT图像46例pDAC患者SUVmax 5.55 2.01，28例pNETs 患者SUVmax 4.62 2.10，两组比较差异无统计学意义（t=1.911，P=0.06），SUVmax的ROC曲线得出SUVmax最佳诊断界值（cutoff 值）为 3.65。两组病灶最大径资料均呈偏态分布，pDAC 组最大径 2.87（2.42，3.80）cm，而 pNETs 组 3.60（2.65，5.74）cm，pNETs 组病灶最大径大于 pDAC 组（Z=-2.466，P=0.018）。两组间18F-FDG PET/CT表现比较，在病灶位置、是否伴胰管扩张或截断、肝脏转移方面的差异均存在统计学意义（P 0.05）。见表1及图1、2。2.3血清CA199、CEA、NSE结果两组间血清CA19-9、CEA、NSE 水平差异均存在统计学意义（P 0.05），见表2。通过ROC曲线得出CA19-9的cutoff 值为69.42 U/mL，CEA 的cutoff 值为1.835 ng/mL，NSE的cutoff值为17.165 ng/mL。2.4SUVmax 联合血清 CA199、CEA、NSE 诊断效能将SUVmax（以3.65为界值）分别与SUVmax联合 CA19-9、CEA、NSE 方法进行对比，结果显示SUVmax与SUVmax+CA19-9在诊断特异度、准确度及阳性预测值方面的差异有统计学意义（P 0.05），SUVmax 与 SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 在各项诊断指标比较差异均无统计学意义。见表3-4。对SUVmax及SUVmax联合CA19-9、CEA、NSE进行ROC曲线分析显示，SUVmaxROC曲线的AUC为 0.685（95%CI：0.553 0.816，P=0.008），SUVmax+CA19-9的AUC最大。见图3。3讨论3.118FFDGPET/CT 对 pDAC 和 pNETs 的诊断显像原理胰腺癌以 pDAC 最多见，占 85.78%，pNETs次之，占6.67%7，pDAC是恶性程度极高的消化系统肿瘤，病死率较高；而pNETs是一种具有高表1pDAC与pNETs影像特征比较Tab.1 Comparision of imagefeatures between DACand pNETs例（%）项目部位 胰头 胰体尾密度均匀胰管扩张代谢均匀肝转移淋巴结转移pDAC（n=46）27（58.70）19（41.30）36（78.26）26（56.52）21（45.65）16（34.78）22（47.83）pNETs（n=28）8（28.57）20（71.43）21（75.00）6（21.43）18（64.29）18（64.29）8（28.57）2值6.3360.1058.7342.4246.1002.677P值0.0120.7460.0030.1190.0140.102ABCDE注：患者，男，72岁，胰头部pDAC，18F-FDG摄取不均匀性明显增高，SUVmax 8.7（箭头）；A，MIP图；B，PET图；C，CT图；D，PET与CT融合图；E，病理图（HE，400）图1pDAC 18F-FDG PET/CT显像及病理图像Fig.118F-FDG PET/CT images and pathological images of pDAC2397实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18ABCDE注：患者，女，53岁，胰体尾部pNETs，18F-FDG摄取不均匀性增高，SUVmax 6.0（实箭头），伴肝脏转移灶，18F-FDG摄取不均匀性增高，SUVmax 4.4（虚箭头）；A，MIP图；B，PET图；C，CT图；D，PET与CT融合图；E，病理图（HE，200）图2pNETs 18F-FDG PET/CT显像及病理图像Fig.218FFDG PET/CT images and pathological images of pNETs表2pDAC与pNETs患者血清CA19-9、CEA、NSE比较Tab.2Comparision of serum CA19-9，CEA，NSE between pDAC and pNETsM（P25，P75）项目CA19-9（U/mL）NSE（ng/mL）CEA（ng/mL）pDAC（n=46）177.10（76.22，837.21）12.16（9.30，13.76）3.80（2.41，6.25）pNETs（n=28）13.40（8.56，21.41）17.88（12.72，32.52）1.74（0.843.12）Z值6.650-2.7483.511P值 0.0010.0110.001表3SUVmax及联合CA19-9、CEA、NSE对pDAC和pNETs检出的数目比较Tab.3Comparison of the number of pDAC and pNETs detected by SUVmax and combined with CA199，CEA and NSE 例 病理pDACpNETs例数4628SUVmaxpDAC4014pNETs614SUVmax+CA19-9pDAC360pNETs1028SUVmax+CEApDAC4411pNETs217SUVmax+NSEpDAC4313pNETs315表4SUVmax及联合CA19-9、CEA、NSE对pDAC和pNETs的诊断指标比较Tab.4Comparison of diagnosticefficacy of pDAC and pNETs by SUVmax and combined with CA199，CEA and NSE方法SUVmaxSUVmax+CA19-9SUVmax+CEASUVmax+NSE2值*P值*2值P值2值P值灵敏度（%）86.9678.2695.6593.481.2110.2712.1900.1391.1080.292特异度（%）50.00100.0060.7153.5718.6670.0000.6500.4200.0720.789准确度（%）72.9786.4982.4378.384.1810.0411.9110.1670.5870.443阳性预测值（%）74.07100.0080.0076.7911.0530.0010.5410.4620.1090.741阴性预测值（%）70.0073.6889.4783.330.0890.7652.2660.1320.9320.334注：*：SUVmax与SUVmax+CA19-9比较；：SUVmax与SUVmax+CEA比较；：SUVmax与SUVmax+NSE比较2398实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18度生物学异质性的肿瘤。预后方面，pNETs 5年生存率可达49.2%，而pDAC 5年生存率仅为4.2%8。因此，早期发现和准确鉴别两者对临床具有重要意义。18F-FDG PET/CT中显像剂18F-FDG摄取程度与病变的类型及肿瘤恶性程度相关，肿瘤恶性程度越高，18F-FDG 摄取越多，18F-FDG PET/CT 有助于诊断肿瘤的良恶性、肿瘤分期及评估治疗疗效等，也包括胰腺肿瘤9-11。本课题组前期研究显示18F-FDG PET/CT 显像对胰腺良恶性病变的诊断灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值分别为89.32%、77.27%、85.71%、90.20%及75.56%12。3.2pDAC和pNETs的18FFDG PET/CT影像表现及诊断效能pNETs病理上分为高分化的G1级、中分化的 G2 级和低分化的 G3 级三类5，各级的发生率分别约为49.2%、45.7%、5.1%13。本研究28例pNETs中G1、G2、G3各占39.29%、46.43%、14.28%。以往研究表明，pDAC恶性程度高，18F-FDG PET/CT显像对pDAC的诊断灵敏度及特异度分别为90%和 85%14，具有较高的诊断效能。而 pNETs 存在明显的异质性，G1级肿瘤代谢低，导致18F-FDG摄取低，G3 级肿瘤代谢高，摄取18F-FDG 明显增多，在18F-FDG 的摄取上表现出较大的差异，与 pDAC鉴别诊断也存在一定困难8，15。本研究结果显示pNETs 的 SUVmax 2.0 6.8，可能与 pNETs 不同分级有关，pNETs 与 pDAC 的 SUVmax 存在较大的重叠和交叉部分，差异无统计学意义，从18F-FDG 摄取灶的形态方面，两组的差异也无统计学意义，从而导致两者在18F-FDG PET/CT显像中依据18F-FDG摄取情况来进行鉴别比较困难。研究发现 pNETs 常位于胰腺体尾部，较少发生主胰管扩张，而pDAC则多位于胰头，并常常合并主胰管扩张或截断，这与病理基础有关，pNETs起源于胰岛细胞，只有当病灶较大发生压迫时胰管才扩张，而pDAC起源于导管上皮，往往更早发生胰管扩张甚至导致远端胰腺萎缩16。本研究得出类似结论，pDAC 组中 27 例（58.70%）病灶位于胰头，而pNETs组中20例（71.43%）病灶位于胰体尾，pDAC组26例（56.52%）伴胰管扩张或截断，而pNETs组只有6例（21.43%）伴胰管扩张或截断，差异均有统计学意义（P 0.05），这在两者的鉴别中有一定意义。3.318FFDG PET/CT 显像联合肿瘤标志物对pDAC和pNETs的鉴别诊断CA19-9诊断胰腺导管腺癌的价值相对较高，有研究显示其灵敏度可达80%以上17；CEA可以在多种肿瘤细胞中表达，尤其是消化系统肿瘤，在胰腺肿瘤可表达18；NSE是糖酵解烯醇化酶同工酶的一种形式，在神经内分泌细胞中表达，如胰腺、肺和肠道等，也可以作为一种血清学肿瘤标志物，并在pNETs的诊断、鉴别诊断及病情的发展中具有重要作用19-20。本研究结果显示，pDAC 组 CA19-9 明显高于 pNETs组，pDAC 组 CEA 高于 pNETs 组，pNETs 组中的血清 NSE 高于 pDAC 组，两组间差异均有统计学意义，表明3种肿瘤标志物在鉴别pDAC与pNETs均有一定临床价值。本研究两组病例18F-FDG PET/CT显像中SUVmax差异无统计学意义，并且 SUVmax 的 ROC 曲线的AUC只有0.685（95%CI：0.553 0.816，P=0.008），说明单纯依靠SUVmax鉴别pDAC和pNETs的临床价值有限。当 SUVmax 分别与 CA19-9、CEA、NSE进行联合应用，对 pDAC 和 pNETs 进行鉴别诊断，结果表明其总体诊断效能SUVmax+CA19-9最高，ROC 曲线下面积为 0.891（95%CI：0.816 0.967，P 0.001），较单纯依据 SUVmax 进行诊断明显提高了诊断效能，两者在诊断特异度、准确度及阳性预测值差异均有统计学意义，在灵敏度及阴性预测值差异无统计学意义。SUVmax+CEA、SUVmax+NSE 的各项诊断指标与 SUVmax 比较差异虽无统计学意义，但较单纯SUVmax 均有所提高，ROC曲线下 AUC 较 SUVmax 也有提高，分别为 0.782（95%CI：0.661 0.902，P 0.001）、0.735（95%CI：0.608 0.863，P=0.001）。结果表明，SUVmax联合血清CA19-9、CEA、NSE进行鉴别诊断效能较单纯依据SUVmax诊断价值均有所提高，以SUVmax+SUVmax+CA19-9SUVmax+CEASUVmax+NSESUVmax参考线0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.01-特异度1.00.80.60.40.20.0敏感度注：SUVmax AUC为0.685（95%CI：0.553 0.816，P=0.008）、SUVmax+CA19-9 AUC为0.891（95%CI：0.816 0.967，P 0.001）、SUVmax+CEA AUC 为 0.782（95%CI：0.661 0.902，P 0.001）、SUVmax+NSE AUC为0.735（95%CI：0.608 0.863，P=0.001）图3SUVmax联合CA19-9、CEA、NSE对pDAC和pNETs诊断的ROC曲线Fig.3ROC curves of SUVmax and combined with CA199，CEA and NSE in diagnosisofpDAC and pNETs2399实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18CA19-9诊断效能最高。由于显像剂18F-FDG的特性，在临床工作中不能仅依据18F-FDG摄取灶的形态及SUVmax高低鉴别pDAC和pNETs，研究者们试图研发其他分子探针进行 PET/CT 或 PET/MR 显像，以期更准确地诊断胰腺病变21-23，取得了较好诊断效能，但目前还没有临床广泛普及，所以在日常临床工作中常常会遇到需要鉴别两者的情况，这时要充分结合临床资料，如病灶位置、大小、是否伴有胰管扩张或截断、是否伴有肝转移进行综合鉴别诊断，并要结合肿瘤标志物 CA19-9、CEA、NSE 结果，尤其是CA19-9。综上所述，18F-FDG PET/CT 显像联合CA19-9、CEA、NSE 检测均可较好地鉴别胰腺导管腺癌与胰腺神经内分泌肿瘤，临床工作中应联合应用以弥补两者在18F-FDG PET/CT显像鉴别诊断中的不足，其中以SUVmax联合CA19-9诊断效能最高。【Author contributions】ZHENG Lichun and ZHANG Huan performed the experiments and wrote the article.GU Cheng and SHEN Xinyu performed the experiments.ZHANG Xiaoming revised the article.OUYANG Xiangliu designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 蔡洁，陈宏达，卢明，等.2005-2015年中国胰腺癌发病与死亡趋势分析 J.中华流行病学杂志，2021，42（5）：794-800.2 SHIROTA T，NAGAKAWA Y，SAHARA Y，et al.Surgical resection of neuroendocrine tumors of the pancreas（pNETs）by minimally invasive surgery：the laparoscopic approach J.Gland Surg，2018，7（1）：12-19.3 PU Y，WANG C，ZHAO S，et al.The 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