伏诺拉生在幽门螺杆菌根除治疗中作用及影响因素的研究进展.pdf

141国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3 综述 伏诺拉生在幽门螺杆菌根除治疗中作用及影响 因素的研究进展吕一鸣 秦向荣 于 静 王晓勇【摘要】伏诺拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，与 PPI 相比，其抑酸效果更好，2015 年日本批准其用于幽门螺杆菌（Hp）根除治疗。研究显示，伏诺拉生方案根除 Hp 的疗效与 PPI 方案相当或 Hp 根除率更高，且具有良好的机体耐受性。该文就伏诺拉生方案在 Hp 根除治疗中的临床疗效及影响因素，以及其对肠道菌群和13C 呼气试验的影响等方面的研究进展作一综述，为选择 Hp 根除治疗方案提供参考。【关键词】伏诺拉生；幽门螺杆菌；根除治疗；影响因素；肠道菌群DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2023.03.002基金项目：江苏省博士后科研资助项目（2020Z182）作者单位：213003 南京医科大学附属常州第二人民医院消化内科通信作者：王晓勇，Email:幽门螺杆菌（Hp）与多种消化系统疾病（萎缩性胃炎、消化性溃疡和胃癌等）和非消化系统疾病（血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、糖尿病和冠状动脉疾病等）有关，1994 年被 WHO 列为类致癌物1，根除 Hp 能够有效预防相关疾病的发生。目前中国以含铋剂的四联疗法为根除 Hp 的标准治疗方案，该方案包括铋剂、1 种 PPI 和 2 种抗生素。然而近年来该方案的 Hp 根除率下降，除克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药率升高和患者依从性不高外，胃酸抑制不充分也是原因之一。PPI 只能抑制活化态的质子泵，且半衰期短，起效慢，通常需要 35 d 才能达到最佳疗效；夜间抑酸不充分，容易引起阿莫西林和克拉霉素分解，且受到细胞色素 P450 酶 CYP2C19 的基因型影响，抑酸效果的个体差异较大2。伏诺拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，可抑制活化态和静息态的质子泵，且半衰期长，起效迅速，首剂即可达到最佳抑酸效果，24 h 内可持续抑制胃酸分泌，其维持胃内pH4 的时间占比高于 PPI 3。伏诺拉生主要通过CYP3A4 代谢，几乎不受 CYP2C19 基因多态性影响，因此个体间疗效差异较小2。本文就伏诺拉生方案在 Hp 根除治疗中的临床疗效及影响因素，以及其对肠道菌群和13C 呼气试验（13C-UBT）的影响等方面的研究进展作一综述，旨在为选择 Hp 根除方案提供参考。1 含伏诺拉生的 Hp 根除方案1.1 含伏诺拉生的三联及四联疗法在日本，伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法是根除 Hp 的一线治疗方案，一项纳入了 3 项研究的荟萃分析显示，与 PPI 三联疗法相比，该方案不仅 Hp 根除率更高，患者耐受性也更好4。一项随机对照研究发现，7 d 伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法的 Hp 根除率与 14 d 奥美拉唑阿莫西林克拉霉素三联疗法相似5。另一项纳入了 5 项研究的荟萃分析显示，对于克拉霉素耐药的Hp 感染者，伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法的疗效显著优于 PPI 方案（PPI阿莫西林 克拉霉素）6。此外，伏诺拉生甲硝唑克拉霉素三联疗法在初次治疗青霉素过敏的 Hp 感染者时也取得了较好的疗效，Hp 根除率为 100%7。因此，无论患者是否对青霉素过敏，还是其感染的 Hp 菌株是否对克拉霉素耐药，用伏诺拉生代替一线三联疗法中的 PPI 均有更高的 Hp 根除率，以及良好的安全性和机体耐受性。伏诺拉生阿莫西林甲硝唑二线三联疗法的疗效是否优于 PPI阿莫西林甲硝唑方案尚存争议。一项纳入了 16 项研究的荟萃分析显示，与142国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3PPI 方案相比，伏诺拉生阿莫西林甲硝唑二线三联疗法的 Hp 根除率更高8。但一项随机对照试验显示，伏诺拉生阿莫西林甲硝唑二线三联疗法与雷贝拉唑阿莫西林甲硝唑方案的 Hp 根除率无显著差异（89.5%比 86.4%）9。应用伏诺拉生阿莫西林西他沙星三线三联疗法治疗一线、二线方案根除 Hp 失败者的疗效优于 PPI阿莫西林西他沙星方案10。此外，在补救治疗中，伏诺拉生阿莫西林利福布汀方案的 Hp 根除率高于 PPI阿莫西林利福布汀方案11。因此，如果 Hp 感染者经一线、二线方案治疗后仍未能根除Hp，可以选择伏诺拉生阿莫西林西他沙星方案；若三线三联疗法仍然治疗失败，可以尝试进行补救治疗（伏诺拉生阿莫西林利福布汀）。目前关于伏诺拉生铋剂2 种抗生素四联疗法的研究较少。一项多中心随机对照试验显示，14 d 伏诺拉生四联疗法（伏诺拉生阿莫西林克拉霉素铋剂）的 Hp 根除率可达 91.5%，与兰索拉唑四联疗法（兰索拉唑阿莫西林克拉霉素铋剂）的疗效相当12。此外，一项随机双盲对照研究报道，14 d 伏诺拉生四联疗法（伏诺拉生阿莫西林克拉霉素铋剂）的安全性及机体耐受性与兰索拉唑四联疗法（兰索拉唑阿莫西林克拉霉素铋剂）无显著差异13。1.2 含伏诺拉生的二联疗法 伏诺拉生二联疗法一般由伏诺拉生和阿莫西林组成，阿莫西林的耐药率较低且不易引起 Hp 耐药。研究显示，在成年 Hp 感染者（20 岁）中，伏诺拉生阿莫西林二联疗法的 Hp 根除率与伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法相当（87.1%比 90.2%）；对于克拉霉素耐药者，上述二联疗法的Hp 根除率显著高于三联疗法（92.3%比 76.2%）14。一项针对未成年 Hp 感染者的研究显示，伏诺拉生阿莫西林二联疗法与伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法的疗效相当（Hp 根除率分别为86.4%、84.1%）15。一项期临床试验结果显示，14 d 伏诺拉生阿莫西林二联疗法的 Hp 根除率高于 PPI阿莫西林克拉霉素三联疗法（77.2%比68.5%）16；另一项随机对照试验也得出了相似的结论17。目前，研究者们对伏诺拉生阿莫西林二联疗法中阿莫西林的给药剂量、给药频次尚未达成共识，一般选择 750 mg/次、2 次/d，500 mg/次、3 次/d 或 1 000 mg/次、2 次/d；伏 诺 拉 生 阿 莫西林二联疗法在日本已取得较好的疗效，但其他国家和地区的相关研究报道较少14-15,18-20。一项研究探索了 7 d 和 10 d 伏诺拉生（20 mg/次、2 次/d）联合低剂量或高剂量阿莫西林（1 000 mg/次、2 次/d 或 3 次/d）作为一线 Hp 根除方案的疗效，结果显示 Hp 根除率分别为 72.7%（7 d 伏诺拉生低剂量阿莫西林）、89.2%（10 d 伏诺拉生低剂量阿莫西林）、81.0%（7 d 伏诺拉生高剂量阿莫西林）和81.1%（10 d 伏诺拉生高剂量阿莫西林），均未达到 90.0%，且各组间差异无统计学意义20。另一项回顾性研究显示，应用 14 d 二联疗法 伏诺拉生（10 mg/次或 20 mg/次、2 次/d）阿莫西林（1 000 mg/次、3 次/d）或（750 mg/次、4 次/d）治疗曾经有至少 1 次 Hp 根除治疗失败的患者，其Hp 根除率为 92.5%，且治疗前根除 Hp 失败的次数与疗效无关21。影响伏诺拉生阿莫西林方案疗效的关键因素是胃内 pH 值和阿莫西林浓度，研究结果显示与 1 000 mg/次、2 次/d 相比，750 mg/次、4 次/d 或 1 000 mg/次、3 次/d 可维持的阿莫西林血药浓度更高22。是否可通过调节阿莫西林给药剂量、给药频次，延长疗程或添加益生菌作为辅助治疗，来提高二联疗法的 Hp 根除率，尚待进一步研究。二联疗法较三联疗法具有一定优势：二联疗法所需抗生素种类少、治疗方案简单、患者依从性高、医疗费用低、Hp 耐药率低，还可避免因药物之间相互作用而产生的不良反应。因此，伏诺拉生阿莫西林二联疗法有望成为未来主要的Hp 根除方案。2 影响伏诺拉生 Hp 根除方案疗效的因素2.1 克拉霉素耐药性目前关于克拉霉素耐药性是否会影响伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法的疗效尚未得到统一结论，多数研究认为其降低了该方案的 Hp根除率14,23-24。研究显示，克拉霉素耐药组的伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法 Hp 根除率低于克拉霉素敏感组25-26。2.2 患者依从性由于认知功能下降等原因，与年轻人相比，老年人用药依从性较低。研究显示，与 PPI 相比，伏诺拉生在非老年患者（59 岁）中疗效更好，随着年龄增长，这种优势逐渐减小27。一项研究发现，对于75 岁的老年患者，VONOSAP（一种含伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素的 3 药泡罩包装产品）143国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3比普通包装（即 3 种药物独立包装）药物的 Hp 根除率更高（90.5%比 70.2%），这可能是由于泡罩包装药物使用简便，有助于提高老年患者的依从性，且可避免给药剂量出错28。2021 年的一项研究显示，在 VONOSAP 推出后，在日本含克拉霉素三联疗法的 Hp 根除率在 2 个月内升高了 2.44%29。2.3 腹泻含伏诺拉生的一线、二线 Hp 根除方案可能会引起腹泻，与 Hp 根除治疗失败有关30。研究显示，亲脂性较差的离子型药物（如多种抗生素）的吸收受小肠转运时间影响31。腹泻会缩短抗生素的小肠转运时间，从而影响其吸收30。2.4 益生菌益 生 菌 有 助 于 根 除 Hp。在 伏 诺 拉 生阿 莫 西 林 克 拉 霉 素 三 联 疗 法 中 添 加 表 飞 鸣（Biofermin-R，一种由粪肠球菌 129BIO3B-R 制备的多重耐药乳酸菌制剂）可以提高 Hp 根除率，并有助于维持肠道菌群多样性28。在 Hp 根除治疗中添加益生菌还可以抑制粪便软化，减少腹泻等消化道不良反应的发生30,32。2.5 PPI 使用史Shinozaki 等33的 研 究 发 现，对 于 既 往 使 用PPI 的 Hp 感染者，伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法的 Hp 根除率比未使用 PPI 者低，因此建议患者在接受 Hp 根除治疗前至少 2 周停用 PPI；这是因为如果长期使用PPI，Hp处于繁殖抑制状态，不利于阿莫西林或克拉霉素发挥杀菌作用。但也有研究显示，PPI 并不影响伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法或伏诺拉生阿莫西林二联疗法的疗效26,34。因此，该结论还需进一步的研究 验证。2.6 吸烟一项纳入了 39 项研究的荟萃分析显示，Hp 阳性患者中吸烟者 Hp 根除治疗失败风险是非吸烟者的 1.7 倍，而在治疗期间仍吸烟的患者 Hp 根除治疗失败风险是对照组的 2 倍以上，且随吸烟量增加（5 支/d），Hp 根除治疗失败风险也增高；但亚组分析提示，吸烟不是伏诺拉生方案 Hp 根除率的影响因素35。2.7 其他BMI 和体表面积（BSA）也是 Hp 根除率的影响因素，但目前尚未形成统一结论，这可能是由于研究地区或治疗方案的差异所致。Kasai 等36的研究回顾性分析了 33 例 Hp 感染者，结果显示高 BMI 组（23.8 kg/m2）伏诺拉生阿莫西林甲硝唑二线三联疗法的 Hp 根除率高于低 BMI 组（23.8 kg/m2）。另一项探索伏诺拉生阿莫西林二联疗法疗效影响因素的随机对照试验显示，BSA较小或 BMI 较低的 Hp 感染者 Hp 根除率更高，故该二联疗法可能更适用于体型较小的患者34。3 伏诺拉生方案对肠道菌群的影响以伏诺拉生为基础的 Hp 根除方案可影响肠道菌群。一项纳入了 59 例成年 Hp 感染者的随机对照试验比较了 7 d 伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法与伏诺拉生阿莫西林二联疗法对肠道菌群的影响，结果显示三联疗法结束后第 1 周和第 8 周患者肠道菌群 多样性和 多样性均较治疗前显著降低，而应用二联疗法者的肠道菌群 多样性和 多样性均无显著变化37。研究显示，与阿莫西林相比，克拉霉素等大环内酯类药物对肠道菌群的影响更显著，持续时间也更长，在治疗结束 2 年后仍可观察到部分菌种丰度降低38，这提示伏诺拉生阿莫西林二联疗法是一种对肠道菌群影响较小的 Hp 根除方案。另有 2 项以未成年患者为研究对象的研究结果显示，治疗结束 23 个 月，因伏诺拉生阿莫西林克拉霉素三联疗法所导致的肠道菌群多样性降低情况即可改善39-40，因此相较于成年人，该三联疗法所导致的未成年人肠道菌群紊乱的时间可能更短。由于上述研究均存在一定局限性，如样本量少、种族单一、研究周期短，以及未对肠道菌群的功能进行分析等，因此伏诺拉生方案对肠道菌群的影响尚待进一步研究。4 伏诺拉生对13C-UBT 的影响13C-UBT 利用 Hp 产生的尿素酶分解尿素、生成二氧化碳以检测机体是否感染 Hp，具有无创、快速、简便等优点。一项评估伏诺拉生和兰索拉唑 对 Hp 感 染 者13C-UBT 超 基 准 值（DOB）影 响的研究发现，这 2 种药物均可使研究对象 DOB 较治疗前明显下降而出现假阴性结果，伏诺拉生组中假阴性者（DOB2.5）占 33%，兰索拉唑组为11%；与 PPI 不同，伏诺拉生无抗菌活性，对 Hp 尿素酶活性无直接抑制作用，其可能通过提高胃内pH 值而减弱尿素酶活性41。由于伏诺拉生可能可以降低 DOB，因此服用伏诺拉生的患者如需通过13C-UBT 诊断是否感染 Hp，应停药以确保诊断结144国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3果的准确率；具体的停药时机还有待进一步研究。5 小结与展望自伏诺拉生问世以来，较多研究证实了其优于 PPI 的抑酸效果和较高的 Hp 根除率，有望取代PPI 成为 Hp 根除治疗的主流药物。应用以伏诺拉生为基础的 Hp 根除方案时，除了要考虑抗生素耐药性、患者依从性、腹泻、PPI 使用史等影响疗效的因素外，还需注意其对肠道菌群及13C-UBT 的影响。此外，伏诺拉生阿莫西林二联疗法有着巨大的潜力和研究空间，未来需不断优化其给药剂量、给药频次及治疗时长以获得最佳疗效。参 考 文 献1 IARC Working Group on 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