辅助性经肝动脉化疗栓塞对肝内胆管癌患者根治术后预后的影响.pdf

DOI:10.12289/j.issn.1008-0392.23049临床研究 收稿日期:2023-02-16 基金项目:国家自然科学基金面上项目(81672371);孟超青年人才开发计划项目(ZHB)作者简介:刘国芳(1985),女,硕士.E-mail:403699008 通信作者:周华邦.E-mail:dairydreamer 辅助性经肝动脉化疗栓塞对肝内胆管癌患者根治术后预后的影响刘国芳1,丁永梅1,刘文迪2,杨喜晶1,周华邦2(1.海军军医大学附属东方肝胆外科医院生物治疗科,上海 200438;2.海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆内科,上海 200438)【摘要】目的 评估肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)根治性切除术后行辅助性经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗对患者生存及肿瘤复发的影响。方法本研究收集 2010年 1 月2015 年 12 月在东方肝胆外科医院完成根治性切除术的 ICC 患者,按是否接受术后辅助性 TACE,分为TACE 组(术后接受辅助 TACE)和非 TACE 组(术后未接受辅助 TACE)。根据美国癌症联合委员会(AJCC)第 8版肿瘤 TNM 分期系统进行分期。单因素及多因素分析用于评估独立的预后因素。Kaplan-Meier 方法比较无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)。结果 共有 599 例 ICC 患者纳入本研究,TACE 组 115 例,非 TACE 组 484 例,中位随访时间为 23 个月。TACE 组和非 TACE 组的 1、3、5 年 OS 生存率分别为 67.0%、51.8%、36.6%和 67.2%、48.5%、35.9%,两组患者生存时间比较,差异无统计学意义(P=0.592 9);TACE 组的中位 RFS 时间要明显短于非TACE 组(6 个月 vs 11 个月),TACE 组和非 TACE 组的 1、3、5 年 RFS 生存率分别为 32.3%、24.0%、18.8%,和46.1%、33.4%、25.8%,两组比较,差异具有统计学意义(P=0.003 6)。Cox 回归模型显示,TACE 组与非 TACE 组ICC 患者无复发生存率存在统计学差异(HR=1.51,95%CI:1.15 1.96;P=0.0026)。结论 ICC 患者根治性切除术后辅助性 TACE 不能延长 ICC 患者的总生存率,而且可能有增加 ICC 术后患者肿瘤复发的风险。【关键词】肝内胆管癌;肝切除术;肝动脉化疗栓塞;预后【中图分类号】R735.7【文献标志码】A【文章编号】10080392(2023)04054407Influence of postoperative adjuvant transarterial chemoembolization on the prognosis and recurrence in patients with intrahepatic cholangiocarcinomaLIU Guofang1,DING Yongmei1,LIU Wendi2,YANG Xijing1,ZHOU Huabang2(1.Department of Comprehensive Treatment,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Naval Medical University,Shanghai 200438,China;2.Department of Hepatobiliary Medicine,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,Naval Medical University,Shanghai 200438,China)【Abstract】Objective To evaluate the effects of adjuvant transarterial chemoembolization(TACE)on survival and recurrence of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma(ICC)afer radical liver surgery.Methods A total of 599 patients who underwent hepatectomy for ICC at the Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital between January 2008 and December 2011,including 115 patients with adjuvant TACE and 484 patients without TACE.Univariate and multivariate analysis were used to evaluate independent prognostic factors.The recurrence-free survival(RFS)and overall survival(OS)rates were compared between two groups using the Kaplan-Meier method.ResultsPatients were followed up for a median of 23 months.The 1-,3-and 5-year OS rates in the TACE group and non-445第 44 卷第 4 期2023 年 8 月同 济 大 学 学 报(医 学 版)JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.44 No.4Aug.2023TACE group were 67.0%,51.8%,36.6%,and 67.2%,48.5%,and 35.9%respectively(P=0.592 9).The 1-,3-and 5-year RFS rates in the TACE group were 32.3%,24.0%,and 18.8%,respectively,which was significant lower than those in non-TACE group(46.1%,33.4%,and 25.8%;P=0.0036).Cox regression model shows that the risk of ICC recurrence in TACE group was significantly higher than that in non-TACE group(HR=1.51,95%CI:1.151.96;P=0.002 6).ConclusionThe results indicate that adjuvant TACE after radical surgery may not prolong the OS for patients with ICC,and it might increase the risk of disease recurrence for ICC patients.【Key words】intrahepatic cholangiocarcinoma;liver resection;transarterial chemoembolization;prognosis肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)起源于肝内二级胆管及其分支的胆管上皮细胞恶性肿瘤,是继肝细胞癌(hepatocellular carci-noma,HCC)之后第2 常见的原发性肝癌,占原发性肝癌的 10%15%1。尽管 ICC 的发病率远低于HCC,但在过去几十年中,ICC 的发病率和死亡率在全球多数国家迅速增加2。ICC 恶性程度极高,晚期无法根治性手术患者 5 年生存率小于 10%,根治性切除术是唯一可能的治愈手段,然而,尽管手术方式有所进步,术后复发率仍有 40%80%,肿瘤切除后的预后仍然很差(5 年生存率仅为 30%)3-6。到目前为止,ICC 根治性肝切除术后仍没有完善的术后辅助治疗方案,先前的一些前瞻性及回顾性研究表明,经 肝 动 脉 化 疗 栓 塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)不仅对不适合手术治疗或局部消融的中期 HCC 患者有益,而且对切除后HCC 复发风险中等(肿瘤大小5 cm)或较高(单个肿瘤伴微血管侵犯;2 或 3 个肿 瘤)的 患 者 也有益7-10。然而,越来越多的证据表明,TACE 在一些晚期ICC 患者中具有抗肿瘤作用。一项对 125 例 ICC 患者的回顾性分析显示,与对照组相比,术后辅助TACE 治疗的患者生存期延长11。而有研究发现,术后辅助 TACE 只能延长肿瘤大小5 cm 或 TNM晚期的 ICC 患者的生存期12。最近对 553 名 ICC患者进行的另一项回顾性分析也发现,术后辅助TACE 不能改善期和期 ICC 患者的生存率,不能减少肿瘤复发,似乎只改善了期和期患者的预后,并且 TACE 组和非 TACE 组之间的总体生存率和肿瘤复发率没有产生显著差异13。因此,肝切除术后辅助 TACE 治疗 ICC 患者的有效性仍不清楚,本研究评估 ICC 患者术后辅助性 TACE 对生存和肿瘤复发的影响。1 资料与方法1.1 一般资料1.1.1研究对象纳入 2010 年 1 月2015 年 12月在海军军医大学附属东方肝胆外科医院接受根治性切除术(R0 切除术),且病理证实为 ICC 的患者。根据第 8 版 TNM 分类系统确定肿瘤分期。R0 切除定义为完全切除所有肿瘤,显微镜检查边缘无肿瘤细胞。两名病理学家对所有病理标本进行检查,以确认 ICC 的诊断。按是否接受术后辅助性 TACE,分为 TACE 组(术后接受辅助 TACE)和非 TACE 组(术后未接受辅助 TACE)。收集两组病例术前临床资料及病理资料,包括年龄(岁)、性别(男/女)、乙肝表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)、肝硬化(有/无)、丙氨酸转氨酶、总胆红素、凝血酶原时间、糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)19-9、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(Carci-noembryonic antigen,CEA)、肿瘤大小(主要肿瘤或最大肿瘤直径)、肿瘤结节数量、肿瘤组织学类型、肿瘤分化根据世界卫生组织(WHO)肿瘤分类系统:分化良好、中度或低分化、血管侵犯(包括主要门静脉侵犯、肝静脉侵犯和微血管侵犯)、淋巴结转移(包括区域淋巴结转移和远处淋巴结转移)等临床资料。1.1.2入组标准符合以下标准的患者入选:(1)患者无其他肿瘤病史,术前未经过任何针对肿瘤的治疗;(2)术前肝功能 Child-Pugh 评分为 A 级或 B 级;(3)术前影像学资料未见肝外转移的证据;(4)无其他肝外恶性肿瘤;(5)符合根治性切除标准;(6)术后未行其他治疗(靶向治疗、免疫治疗等)。1.1.3 排除标准符合以下标准的患者需排除:(1)过去或现在有其他伴随的恶性肿瘤病史;(2)复发性 ICC;(3)肝脏移植患者;(4)在手术前进行射频消融、微波凝固治疗或冷冻消融。(5)没有临床或影像学随访。545 第 4 期刘国芳 等:辅助性经肝动脉化疗栓塞对肝内胆管癌患者根治术后预后的影响1.2 治疗方法R0 切除术后的患者进行术后辅助 TACE 治疗。需满足 Child-Pugh A 级或 B 级,肾功能正常,白细胞计数3.0109/L,血小板计数50109/L。肝切除术后 6 8 周进行 1 次辅助 TACE。辅助 TACE通过注射 3 5 mL 碘油乳剂与 5-氟尿嘧啶(500 mg)和/或表柔吡星(20 mg),和/或羟基喜树碱(10 mg)进行。随访:所有接受 R0 切除术的患者均要求在手术后 1 个月到门诊就诊,术后前 2 年每 2 个月随访 1 次,随后每 3 个月随访 1 次。每次随访时,均进行肝功能、血清 CA19-9、CEA 和 AFP 以及腹部超声检查。如果临床上怀疑肿瘤复发,则每 6 个月或更早进行 1 次增强 CT 或 MRI 检查。对于复发病例,根据复发肿瘤的位置、大小和数量以及患者的肝功能等确定后续治疗方法。1.3 统计学处理研究的主要终点为总生存时间(overall survival,OS)和 无 复 发 生 存 时 间(recurrence-free survival,RFS)。OS 定义为患者肝切除日期至患者死亡日期之间的时间,存活患者为手术至最后 1 次随访之间的时间;RFS 定义为患者肝切除术至复发之间的时间,未复发患者为手术至最后 1 次随访之间的时间。在基线表中,正态分布数值变量用 xs 表示,非正态分布数值变量用中位数和四分位数M(P25,P75)表示,分类变量采用 n(%)表示,根据数据类型分别采用 t 检验、Mann-Whitney U 检验、2检验或 Fisher 精确检验对伴或不伴 TACE 两组进行组间比较。采用Kaplan-Meier 生存曲线及 log-rank 检验比较两组生存时间及生存率。采用单因素及多因素 Cox 回归研究 OS 及 RFS 的影响因素,多因素 Cox 回归采用基于AIC 的逐步后退法筛选影响因素,并利用多因素 Cox回归中纳入的影响因素绘制校正的 Kaplan-Meier 生存曲线。本研究的数据分析采用 R 4.0.2 软件,双侧P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 两组患者一般病例资料比较按照纳入与排除标准,共有 599 例 ICC 患者纳入本次研究,其中,TACE 组115 例、非 TACE 组484 例。与非 TACE 组相比,TACE 组男性患者较多(76.52%vs 64.05%),慢性乙肝病毒感染、肝硬化、多发性肿瘤的发生率更高,分别为(44.3%vs 30.3%)、(14.7%vs 8.0%)、(37.4%vs 24.1%),而 术 前 血 清 CEA 10 ng/mL、淋巴结转移的发生率较低,分别为(5.26%vs 13.96%)、(3.48%vs 10.54%),两组差异均具有统计学意义(P0.05),见表 1。表 1 两组间患者的基线和临床特征Tab.1 Demographic and clinical characteristics of two group of patients变量TACE 组(n=115)非 TACE 组(n=484)P性别 女27(23.48%)174(35.95%)0.014 8 男88(76.52%)310(64.05%)年龄/岁55.209.3956.8810.210.107 9乙肝病毒感染0.005 9 无64(55.65%)337(69.63%)有51(44.35%)147(30.37%)PLT(109)/(个 L-1)197.4374.96203.2277.920.470 8PT/s11.691.0911.581.040.317 2TBIL/(umol L-1)13.509.90,18.2012.209.60,16.330.084 8ALB/(g L-1)42.384.9941.954.100.328 1ALT/(U L-1)26.0018.05,40.95 24.0015.00,39.00 0.068 7AST/(U L-1)26.0019.85,33.00 24.0019.00,34.00 0.419 1AFP/(ng mL-1)0.234 3 2098(85.22%)433(89.65%)2017(14.78%)50(10.35%)CA199/(U mL-1)0.595 7 3962(53.9%1)244(50.6%2)3953(46.09%)238(49.38%)CEA/(ng mL-1)0.017 2 10108(94.74%)413(86.04%)106(5.26%)67(13.96%)肿瘤直径/cm66.0232.0062.1230.320.221 8卫星灶0.595 1 无91(79.13%)396(81.82%)有24(20.87%)88(18.18%)肿瘤数量0.005 7 单个72(62.61%)367(75.83%)多个43(37.39%)117(24.17%)微血管浸润0.224 8 无103(89.57%)452(93.39%)有12(10.43%)32(6.61%)肿瘤分化程度1.000 0 中 高分化107(93.04%)452(93.39%)低分化8(6.96%)32(6.61%)肝硬化0.040 5 无98(85.22%)445(91.94%)有17(14.78%)39(8.06%)淋巴结侵犯0.029 5 无111(96.52%)433(89.46%)有4(3.48%)51(10.54%)CA19-9:糖类抗原 19-9;PLT:血小板;PT:凝血酶原时间;TBIL:总胆红素;ALB:白蛋白;ALT:谷丙转氨酶;AST:谷草转氨酶645 同济大学学报(医学版)第 44 卷2.2 两组患者术后 1、3、5 年复发率及生存率比较中位随访时间为23 个月。TACE 组和非 TACE组的 1、3、5 年 OS 生存率分别为 67.0%、51.8%、36.6%和 67.2%、48.5%、35.9%,两组患者生存时间比较,差异无统计学意义(P=0.592 9);TACE 组的中位 RFS 时间短于非 TACE 组(6 个月 vs 11 个月),TACE 组和非 TACE 组的 1、3、5 年 RFS 生存率分别为 32.3%、24.0%、18.8%和 46.1%、33.4%、25.8%,差异具有统计学意义(P=0.003 6),见表 2。2.3 TACE 对患者 OS 和 RFS 的影响在单因素 Cox 回归中,TACE 对 OS 的影响没有统计学意义(P=0.981 9),在多因素 Cox 回归中未纳入模型,说明 TACE 组和非 TACE 组间的 OS没有差异(表 3、图 1A、图 1C)。而在 RFS 的分析中,单因素 Cox 回归中 TACE 的 HR(95%CI)为1.50(1.18 1.90)(P=0.001 0)(表 4、图 1B);多因素 Cox 回归中 TACE 的 HR(95%CI)为 1.51(1.151.96)(P=0.002 6)(表 4、图 1D),说明 TACE 组和非 TACE 组间的 RFS 差异有统计学意义,TACE 组患者复发率高于非 TACE 组。表 2 两组患者复发率及生存率情况Tab.2 Comparison of OS and RFS for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma between two groups变量总体TACE 组(n=115)非 TACE 组(n=484)P总生存 中位时间/月23.025.023.00.592 9 1 年生存率67.1%67.0%67.2%3 年生存率49.1%51.8%48.5%5 年生存率36.0%36.6%35.9%无复发生存 中位时间/月10.06.011.00.003 6 1 年生存率43.1%32.3%46.1%3 年生存率31.4%24.0%33.4%5 年生存率24.3%18.8%25.8%表 3 ICC 患者 OS 的单变量和多变量分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of OS for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma变量单因素模型多因素模型HR(95%CI)PHR(95%CI)P性别(男 vs 女)0.87(0.721.06)0.174 0年龄/岁1.00(0.991.01)0.654 7乙肝(有 vs 无)0.93(0.761.14)0.476 2PLT(109)/(个 L-1)1.00(1.001.00)0.000 1PT/s1.12(1.031.23)0.012 4TBIL/(mol L-1)1.00(1.001.01)0.001 01.01(1.001.01)0.001 6ALB/(g L-1)0.98(0.961.00)0.048 21.00(1.001.01)0.054 9ALT/(U L-1)1.00(1.001.00)0.225 50.99(0.991.00)0.026 5AST/(U L-1)1.00(1.001.00)0.140 3AFP(20 ng/mL vs 20 ng/mL)1.17(0.871.57)0.304 7CA199(39 U/mL vs 39 U/mL)1.85(1.532.24)0.000 11.48(1.161.90)0.001 7CEA(10 ng/mL vs 10 ng/mL)2.54(1.953.31)0.000 11.91(1.342.72)0.000 4肿瘤直径/cm1.01(1.011.01)0.000 11.01(1.011.01)0.000 1卫星灶(有 vs 无)1.99(1.592.51)0.000 1肿瘤数量(多个 vs 单个)2.14(1.742.63)0.000 11.77(1.362.30)0.000 1微血管浸润(有 vs 无)1.69(1.182.41)0.003 9肿瘤分化程度(低分化 vs 中 高分化)0.90(0.601.33)0.593 3肝硬化(有 vs 无)1.00(0.731.37)0.983 7淋巴结侵犯(有 vs 无)2.39(1.753.25)0.000 11.70(1.152.50)0.007 7TACE(伴 vs 不伴)1.00(0.791.27)0.981 9745 第 4 期刘国芳 等:辅助性经肝动脉化疗栓塞对肝内胆管癌患者根治术后预后的影响表 4 ICC 患者 PFS 的单变量和多变量分析Tab.4 Univariate and multivariate analysis of RFS for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma变量单因素模型多因素模型HR(95%CI)PHR(95%CI)P性别(男 vs 女)0.92(0.741.14)0.440 30.82(0.651.04)0.105 4年龄/岁)0.99(0.981.00)0.018 8乙肝(有 vs 无)0.95(0.771.18)0.656 3PLT(109)/(个 L-1)1.00(1.001.00)0.017 8PT/s1.11(0.991.24)0.064 9TBIL/(mol L-1)1.00(1.001.01)0.005 41.00(1.001.01)0.099 4ALB/(g L-1)1.00(0.971.02)0.894 6ALT/(U L-1)1.00(1.001.00)0.177 11.00(1.001.01)0.057 1AST/(U L-1)1.00(1.001.00)0.305 01.00(0.991.00)0.095 0AFP(20 ng/mL vs 20 ng/mL)1.41(1.021.93)0.036 01.34(0.931.92)0.114 1CA199(39 U/mL vs 39 U/mL)1.55(1.261.90)0.000 11.39(1.111.75)0.004 4CEA(10 ng/mL vs 10 ng/mL)2.10(1.522.91)0.000 11.86(1.292.67)0.000 8肿瘤直径/cm1.01(1.011.01)0.000 11.01(1.001.01)0.000 1卫星灶(有 vs 无)2.41(1.873.11)0.000 11.63(1.122.37)0.010 2肿瘤数量(多个 vs 单个)2.22(1.772.79)0.000 11.30(0.931.82)0.128 0微血管浸润(有 vs 无)1.57(1.092.27)0.016 5肿瘤分化程度(低分化 vs 中 高分化)0.70(0.451.10)0.121 5肝硬化(有 vs 无)1.24(0.881.76)0.219 61.54(1.052.26)0.028 8淋巴结侵犯(有 vs 无)1.99(1.412.80)0.000 11.45(0.982.13)0.060 5TACE(伴 vs 不伴)1.50(1.181.90)0.001 01.51(1.151.96)0.002 6图 1 两组患者总体生存曲线和无复发生存曲线比较Fig.1 Comparison of overall survival and recurrence-free survival between the TACE and non-TACE groupsA、B:基于 Kaplan-Meier 法的未校正的总体生存曲线和无复发生存曲线;C、D:基于多因素 Cox 回归模型校正的总体生存曲线和无复发生存曲线845 同济大学学报(医学版)第 44 卷3 讨 论在原发性肝恶性肿瘤中,ICC 是仅次于 HCC 的第 2 大常见肿瘤2,其年龄调整后的发病率在19752000 年从 0.32/10 万增加到 0.85/10 万13。只有 30%40%的 ICC 患者可接受手术切除14。即使在 R0 切除术后,疾病复发率也很高,中位随访 21个月和 5 年时复发率分别为 60%和 80%15-16。由于 ICC 术后较高复发率,术后辅助治疗尤为重要。有文献报道经动脉化疗栓塞也可成为不能手术的肝内胆管癌患者的治疗选择17。而肝切除术后辅助TACE 对 ICC 的患者的作用目前仍存在争议。目前,ICC 患者根治性切除术后辅助性 TACE 的相关研究较少。一项研究表明,辅助 TACE 未能延迟肿瘤复发,但延长了早期肿瘤复发患者的总体生存期10。在复旦大学的一项研究中,68 名 ICC 患者接受了术后 TACE,143 名患者未接受 TACE,结果表明术后辅助 TACE 仅适用于晚期 ICC 患者,可获得更好的 OS18。在本研究中,599 例 ICC 患者均接受 R0 切除术。115 例患者进行了术后辅助性 TACE。所有患者中,中位 OS 为23 个月,TACE 组和非 TACE 组的1、3、5 年 OS 生存率分别为 67.0%、51.8%、36.6%和 67.2%、48.5%、35.9%。在本研究中,R0 切除术后 ICC 的复发率仍然很高,与肝切除术后辅助TACE 患者相比,无辅助 TACE 的患者中位 RFS 时间更长,1、3 和 5 年 RFS 率更高,这表明辅助 TACE不能延缓复发。在多变量分析中,术后辅助性TACE 是 RFS 恶化的独立预测因素。Li 等18证明,辅助 TACE 并不能改善 TNM 期患者的生存率,TACE 治疗组的 OS 率也不优于非 TACE 组(P=0.508)。此外,TACE 治疗组在 TNM 期 ICC 患者的复发率显著高于非 TACE 组(18/35 vs 15/63,P=0.006),本研究的结果与这些报告一致。TACE 已经广泛用于手术切除后的肝脏恶性肿瘤,如肝细胞癌、ICC、HCC 和胆管癌。它被认为是一种潜在的辅助治疗方法,可以消除残余的微转移、肿瘤卫星或微血管浸润19-20。然而,有人质疑辅助TACE 对 ICC 的益处,因为 ICC 主要通过淋巴结转移21-22。本研究中术后辅助 TACE 并不能改善 ICC患者的总生存率,而且可能有增加 ICC 术后患者肿瘤复发的风险。此外,本研究中两组间对患者生存有影响的差异,表现在肿瘤多发、淋巴侵犯、CEA 升高这 3 个方面,且仅后两者为独立危险因素,而这两个因素均在非 TACE 组中突出,这或许更加支持了本研究结论。当然,本研究有一定局限性,尽管本研究纳入ICC 患者例数较多,但这是一项单中心的回顾性队列研究,研究结果可能受到未测量的混杂因素的影响,未来应进行多中心、随机、前瞻性研究。总之,术后辅助 TACE 似乎不能改善 ICC 患者的总体生存率或无复发生存率。相反,辅助 TACE 可能促进了ICC 患者的术后复发。【参考文献】1 RAZUMILAVAS N,GORES G J.Cholangiocarcino-maJ.Lancet,2014,383(9935):2168-2179.2 FUJITA T.An unusual risk factor for intrahepatic cholangiocarcinoma J.J Hepatol,2012,57(6):1396-1397.3 AHN C S,HWANG S,LEE Y J,et al.Prognostic impact of hepatitis B virus infection in patients with in-trahepatic cholangiocarcinomaJ.ANZ J Surg,2018,88(3):212-217.4 PENG N F,LI L Q,QIN X,et al.Evaluation of risk factors and clinicopathologic features for intrahepatic cholangiocarcinoma in Southern China:a possible role of hepatitis B virusJ.Ann Surg Oncol,2011,18(5):1258-1266.5 ZHOU H B,WANG H,ZHOU D X,et al.Hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma may hold common disease process for carcinogenesisJ.Eur J Cancer,2010,46(6):1056-1061.6 TAN J C C,COBURN N G,BAXTER N N,et al.Surgical management of intrahepatic 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