几种特殊类型病原体所致肺炎的诊治.doc

　肺炎支原体及其他特殊病原体肺炎
随着病原学、流行病学和临床研究的深入和实验室检测技术的不断进展，诊断支原体、衣原体引起的肺部感染病例日益增多。此外，由于激素、抗生素和免疫抑制剂的广泛应用，促使某些病原体如真菌致病作用增强，发病率升高。本节叙述支原体肺炎、衣原体肺炎和真菌性肺炎的临床表现、实验室检查与治疗进展。
一、支原体肺炎
支原体肺炎(mycoplasmal pneumoniae pneumonia,MPP)是由肺炎支原体感染引起的呼吸道和肺部的急性炎症。其患病率约占小儿总肺炎病例的10～30％，其感染最常见于5~19岁的学龄儿童和青少年，近年来其好发年龄有提前趋势且发病率逐年提高，特别是其肺外并发症如脑炎、心肌炎、肝炎以及与小儿哮喘发病的关系已引起临床医生的高度重视。
【病因】
支原体是一种能独立生存的最小的病原微生物，自然界广泛分布。它具有细菌的某些特征，如不需要宿主细胞生存，可在无细胞培养基上生长，对抗生素敏感等。与细菌不同的是没有细胞壁，故呈球状、杆状、丝状等多种形态，革兰氏染色阴性，对干扰细胞壁合成的抗菌药物有耐药性。
此病全年可发病，以秋冬季多见，每隔3～4年有一次地区性流行，主要通过急性期患者的飞沫经呼吸道传播。与麻疹、流感相比，其传染性较低，但因其潜伏期长、呼吸道带菌时间长，故家庭成员受感染的机会多，可表现为在数月内相继发病。感染后的主要临床表现为上感、鼻咽炎、支气管炎，肺炎仅占少数。大约15％～55％的感染者可无症状。
【发病机制】　肺炎支原体感染的发病机制尚未十分明确，目前基本倾向于呼吸道上皮细胞吸附、免疫学发病机制和支原体直接侵入学说。
１．呼吸道上皮细胞吸附学说：病原的吸附作用造成了黏膜上皮细胞的破坏，同时释放一种有害物质过氧化氢，进一步引起组织损伤，这是肺炎支原体的主要致病方式之一。
２．免疫学发病机制：本病发病与体液免疫和细胞免疫均有密切关系。人体感染后体内先产生IgM，而后产生IgG和SIgA，初次感染时抗体效价不高，且无临床症状，此乃隐性感染。随年龄的增长，可因反复感染致特异性IgM抗体效价逐渐升高，且出现临床症状，这也是年长儿发病率高的原因之一。由于肺炎支原体抗体与人体某些组织存在部分相同抗原，在感染过程中常出现对脑、肺、红细胞膜、淋巴细胞、心肌细胞的自身抗体，形成免疫复合物，导致多系统的免疫损伤并出现相应的临床表现。
３．支原体直接侵入学说：有人从MPP患儿血液、胸水、中耳分泌物或皮肤水泡中分离出MP，故认为可能是MP直接侵入，但目前尚未完全证实与其发病的直接因果关系，有待进一步证实。
【诊断】
１．临床表现：支原体肺炎潜伏期长，一般为2～3周，起病可急可缓，症状轻重不一。大部分患儿起病较缓，咳嗽是本病的突出症状，早期为干咳，以后多咳白色粘痰，少数有黄脓痰，个别患儿痰中有血丝或咯血。婴幼儿肺部症状较多，表现为喘憋和呼吸困难，大部分患儿有发热，发热程度不一，热型不定，发热的时间较长的可达1～2周，部分患儿有气促、发绀，尤以早期为甚。严重病例表现似暴发性肺炎，发展迅速，可导致呼吸衰竭而死亡。
肺部体征常缺乏，这是本病的特点之一，少许患儿肺部可听到呼吸音粗糙或干湿罗音，但可迅速消失，无实变体征。此外，患儿可有咽部水肿、鼓膜炎症、扁桃体渗出和颈淋巴结触痛。
支原体肺炎在呼吸道病变的基础上常并发肺外多系统的损害，尤其是当以肺外并发症为首发症状时，易造成误诊。其并发症中皮疹多见，发生率为3％～30％，男孩多见。80％MP患儿出疹前平均11天左右有上感症状，皮疹形态多样，常为充血性丘疹、斑丘疹或疱疹，多见于发热期，持续约1～2周。其他损害有神经系统病变：如脑炎、脑膜炎、多发性神经根炎等，占MPP的0.1％，多见于反复MP感染的免疫低下者。多数病例先有呼吸道症状，相隔10天左右出现神经系统症状，也有21％的患者直接以神经系统症状起病。血液方面最常见的是溶血性贫血，MPP中53％～83％的患儿血清直接coombs试验阳性，网织红细胞明显增高。心血管并发症过去报道少见，近年来，国内外陆续有儿童心脏受累的报道，临床多表现为心肌炎、心包炎、急性充血性心力衰竭等。另外，肌肉、骨骼、消化道并发症也较常见。
２．辅助检查
⑴　胸部X线检查：胸片改变显著和肺部体征轻微二者间的不对称为本病的特征之一。X线表现多种多样，可见点状、片状或云雾状模糊阴影。病变部位以右下肺占首位，双侧病变少见。此外，还可见胸腔积液、肺不张及肺脓肿等影像。还有约30％病例可见肺门淋巴结肿大，易误诊为肺门淋巴结结核，需引起临床医师的高度注意。
⑵　白细胞计数可正常或升高，部分患儿嗜酸性粒细胞增加，血沉升高，
⑶　病原学检查：
①病原分离：从患儿痰、咽拭子中培养分离出肺炎支原体。此法准确可靠，但检出率不高且需时2～3周，难以临床应用。
②血清抗体检测：用发病早期和恢复期双份血清检测血清抗体，升高4倍或以上有诊断意义。
③P1蛋白抗体检测：P1蛋白是支原体的膜蛋白，具有抗原性及粘附因子的作用，支原体感染的急性期、恢复期及感染后5个月时血清中均能测出P1抗体的存在。
④冷凝集试验：支原体感染时大部分患儿出现高滴度的冷凝素，属IgM型，其敏感性和特异性都不理想，目前认为这一试验并不适合支原体肺炎的确诊，仅作为过筛试验。
⑤抗原检测：支原体抗原检测有助于早期诊断，是今后研究的方向，目前国内外已有用ELISA、基因探针、单克隆抗体及PCR检测呼吸道分泌物中支原体抗原及DNA的报道。其中PCR法具有快速、特异性和敏感性高、不存在交叉反应和放射性污染等特点，达到了早期诊断的目的。但由于支原体感染后可长期寄居于咽部，有时可成为携带状态，因而咽拭子检测的病原体不能直接代表肺部病原体，而血中肺炎支原体不存在携带状态，所以同时用PCR检测血肺炎支原体，则敏感性和特异性均增高，临床价值大。
⑷诊断标准：根据病史、临床表现、胸片，结合上述病原学检查，就可诊断为支原体肺炎。以下是Abramovitz提出的诊断标准，可供参考：①从喉或鼻咽拭子中分离出支原体；②相当条件下，相距10天以上所取的2份血清的支原体补体结合抗体≥4倍的增高；③使用ELISA法侧抗支原体IgM，抗体滴度≥1：80或两份连续血清的抗支原体IgG抗体至少有4倍增高；④冷凝集试验≥1：128加上肺炎支原体补体结合抗体滴度≥1：64．以上4条，任有一条相符，即可诊断。
【治疗】　小儿支原体肺炎的治疗与一般肺炎的治疗原则基本相同，采取综合治疗的原则。包括一般治疗、对症治疗、抗生素应用、免疫制剂的应用以及肺外并发症的治疗等5个方面。
１．一般治疗
⑴呼吸道隔离：由于支原体感染可以造成小流行，且患儿患病后排支原体的时间较长，可达1～2个月之久。因此，对患儿或有密切接触史的小儿，应尽可能的做到呼吸道隔离，以防再感染、交叉感染和小流行。
⑵病情严重有缺氧表现者，或有气道梗阻现象严重者，应及时供氧。但对本病患者应强调吸入氧的湿化问题，以利分泌物的排出。
２．对症治疗
肺炎支原体的突出表现为咳嗽，频繁而剧烈，不仅影响小儿睡眠和休息，同时增加家长的顾虑。可给予止咳化痰药如甘草合剂、痰易净、沐舒坦等，还可适当给与镇静剂如水合氯醛或苯巴比妥，酌情给与小剂量可待因镇咳，但次数不宜过多。对喘憋严重者，可选用支气管扩张剂，如β2激动剂吸入，亦可氨茶碱口服，4～6mg/(kg．次)，每6～8小时一次。
３．抗生素应用
常选用大环内酯类药物，如红霉素、白霉素、螺旋霉素等，其中以红霉素为首选。该药效果肯定，能消除症状和体征，但清除微生物效果不明显。常用剂量30～50mg/(kg.d)，轻者分次口服，重者静脉给药，疗程一般不少于2～4周，停药过早易于复发。由于此药血药浓度低，细胞及组织浓度也不理想，半衰期短仅1.6小时，易产生耐药，副作用较大，注射药物浓度过大有明显血管剌激性，发生疼痛、静脉炎，且其胃肠道副反应重，许多患儿不耐受。另外，红霉素对茶碱体内代谢有明显抑制，故喘息或哮喘患儿应用茶碱治疗时，应避免使用该药。罗红霉素为14环第二代红霉，耐酸、能迅速经胃肠道吸收，血药浓度高而持久，组织药物浓度可能接近但不超过血药浓度，胞内浓度较红霉素高，半衰期为10～13小时。常用剂量5～8mg/(kg.d)，分2次口服药，副作用明显少于红霉素。阿奇霉素（希舒美）为15环大环内酯药，服用后可很快在组织中浓集到比血清水平高的多的浓度，组织半衰期长达68小时，连续服药3天，其组织中可维持高的药物浓度1周，该药副作用更少，为轻微的胃肠反应。常用剂量10mg/(kg.d)，顿服，疗程3～5天。重症可加用利福平10mg/(kg.d)口服。
４．肾上腺糖皮质激素的应用
因为目前认为支原体肺炎是人体免疫系统对支原体作出的免疫反应。所以，对急性期病情发展迅速而严重，或肺部病变迁延而出现肺不张、肺间质纤维化、支气管扩张或有肺外并发症者，可应用肾上腺皮质激素。在肺外并发症的治疗中，据文献报道：合并心脏病的患儿应用有效，而在神经系统并发症、皮肤损害等并发症中的应用仍存在争议。　氢化可的松5～10mg/（kg．次），静滴；或地塞米松0.1～0.25mg/（kg．次），静滴；或泼尼松1～2mg/(kg.d)，分次口服，一般疗程3～5天。但要注意排除结核等感染。
５．肺外并发症的治疗
肺外并发症的出现与否直接影响本病的预后。当病情迁延不愈，或病情加重时，应想道有肺外并发症的可能。目前认为并发症的发生与免疫机制有关。因此，除积极治疗肺炎，控制肺炎支原体感染进展外，可根据病情使用激素，针对不同的并发症采用不同的对症处理办法。

二、衣原体肺炎
衣原体是一种介于细菌与病毒之间的微生物，似细菌具有细胞壁，有相同的繁殖分裂方式，革兰氏染色阴性，核酸兼有ＤＮＡ和ＲＮＡ；似病毒只在细胞内生长。衣原体属分为沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，CT），肺炎衣原体（chlamydia pneumoniae，CP），鹦鹉热衣原体（chlamydia psittaei，CPs）和家畜衣原体（chlamydia pecorun，Cpe）。常见引起肺炎的衣原体为CT和CP。
【流行病学】
该病全世界都有，可散发也可流行。CT肺炎主要见于新生儿和小婴儿，3／4的婴儿无热肺炎为CT所致，多由受染的母亲传染或眼部感染经鼻泪管传入呼吸道。CP是5岁以上小儿及成人常见呼吸道感染的病原体，居感染性肺炎的第三或第四位。人是目前已知的肺炎衣原体的唯一宿主，感染方式是人与人之间通过呼吸道分泌物传播。
【诊断】
1．临床表现
⑴沙眼衣原体肺炎：症状多在生后3～12周出现，起病隐匿，一般不发热，只有轻度呼吸道症状，如鼻塞、流涕、咳嗽，咳嗽可持续且逐渐加重，出现百日咳样的阵咳，但无回声。气促为典型症状，偶见呼吸暂停或呼气性喘鸣音。约50％患儿有患结膜炎病史。体查肺部可有湿啰音，有时可闻及喘鸣音。病情迁延，长达数周，多可自愈。
⑵肺炎衣原体肺炎：5岁以下小儿少见，5岁以上者感染率占10％～20％。其表现与支原体肺炎极相似，起病缓，病程长，一般症状轻，常伴咽喉炎及鼻窦炎为其特点，在感染者多见。同支原体肺炎一样，肺炎衣原体肺炎可伴随肺外表现，主要有红斑结节、甲状腺炎、脑炎和格林巴利综合征。
2．辅助检查
⑴X线检查：CT肺炎可见双侧弥漫性浸润伴肺过度膨胀：CP肺炎多为单侧下叶浸润，重症可伴发胸腔积液。
⑵白细胞计数多正常，部分患儿嗜酸性粒细胞增加，血沉升高。
⑶病原学检查：靠鼻咽拭子或结膜分泌物作姬姆萨染色可见病原体呈碘染的胞浆内包涵体，对诊断的敏感性只有35％左右，目前认为McCoy细胞培养并用荧光抗体染色是金标准，诊断的敏感性为70％～80％，特异性达90％以上。由于分离培养复杂、耗时长，不便于临床快速诊断。
⑷血清学检查：目前最常用的方法。微量免疫荧光法测得单份血清IgM≥1：16或IgG≥1：512或双份血清检查抗体滴度上升≥4倍，提示急性感染。如IgG≥1：16但<1：512，提示既往感染。
⑸PCR检测特异性DNA：PCR法快速、简便、敏感而且特异。
【治疗】
大环内酯类抗生素为首选。红霉素30～50mg/(kg.d)，分3～4次口服，重症可静脉给药，连用14天。或罗红霉素5～8mg/(kg.d)，分2次早晚餐前服用，连用10天；或阿奇霉素第一天10mg/(kg.d)，最大量500mg，第2～5天5mg/(kg.d)，最大量500mg，1次顿服，其抗菌作用至少维持10天。如果病人不能耐受红霉素，也可在新生儿期后服用黄胺异噁唑50～70 mg/(kg.d)，分2～4次口服。
【预防】
本病应在妊娠期诊治，有条件的地方应常规筛查妊妇生殖道的沙眼衣原体，阳性母亲妊娠后期每天服用红霉素1g，连续2周，可达到预防婴儿发病的目的。出生后用红霉素眼膏或四环素眼膏不能可靠的预防衣原体结膜炎，因为它不能杀灭鼻咽部的寄生物。

三、真菌性肺炎
近年来真菌性肺炎（mycotic pneumonia）的发病率逐步上升，肺部真菌病占内脏深部真菌病的60％以上，其原因除与真菌培养、鉴定技术的改进有关外，更主要的是由于临床上广泛使用广谱抗生素、肾上腺皮质激素、细胞毒性类药物或免疫抑制剂，致使人体内正常菌群失调，机体免疫功能降低，诱发或促发真菌在体内生长繁殖而致病。由于本病常在许多全身性疾病基础上发生，可使诊断和治疗发生困难，故在临床工作中需引起注意。
【病因】
我国肺部真菌病的主要病原体以白色念珠菌、曲菌和新型隐球菌最为常见，其次为放线菌、奴卡菌、毛霉菌，而芽生菌、孢子丝菌及组织浆菌偶见报道。
促使真菌病发病的因素有：①新生儿、早产儿、营养不良及久病虚弱的患儿；②慢性消耗性疾病如恶性肿瘤；③影响免疫功能的网状内皮系统疾病及血液病如淋巴瘤、白血病、粒细胞缺乏症等；④代谢混乱性疾病如糖尿病及肾功能衰竭；⑤长期使用肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂，引起机体免疫功能低下；⑥先天性免疫功能缺陷；⑦长期使用广谱抗生素，抑制了肠道内微生物，使菌群失调；⑧医院内各种侵入性治疗（如较长时间留置各种导管）而感染；⑨获得性免疫缺陷病。
【诊断】
1． 临床表现
⑴白色念珠菌肺炎：多见于幼婴，也可发生在年龄较大儿童，常继发于婴幼儿肺炎、腹泻、肺结核及血液病。主要表现为低热、咳嗽、气促、紫绀、精神萎靡或烦躁不安，年长儿能咳出无色胶冻样痰液，偶带血丝。肺部体征包括叩诊浊音和听诊呼吸音增强，可由管状呼吸音和中小水泡音。X线主要表现为双肺中下野小斑片状或不规则片状影，并有大片实变灶，少数有胸腔积液及心包积液。同时可有口腔鹅口疮，皮肤或消化道的感染。
⑵隐球菌性肺炎：是由新型隐球菌引起的全身性疾病的一部分，常并发中枢神经系统隐球菌病，或继发于肺结核、支气管扩张、慢性支气管炎等，很少单独发病。呼吸道症状及体征与胸片不相符为本病的特点。据国内近几年文献报道：经胸片证实有肺部改变者占48％，但有症状者只占12％。一旦出现症状，则予肺结核不易区分，表现为低热、咳嗽、粘液痰、胸痛、胸闷、疲倦、体重减轻等。胸部X线以结节和肿块为主，表现为肺下野有单个或多个结节，周围无显著炎症浸润，孤立的大圆形阴影易误诊为结核球或肿瘤，有时可有空洞形成。
⑶肺曲菌病：曲霉菌在自然界广泛存在，是继念珠菌后第二位的人类机会性真菌感染，其侵入途径主要通过呼吸道吸入，还可直接进入受损的皮肤粘膜，肺脏是最常见的病变部位。本病小儿较成人少见，临床分以下3型。①侵袭性肺曲菌病：起病可急可缓，有不规则发热、咳嗽、呼吸困难和胸痛；肺部体征不明显；全身中毒症状重；X线可见肺部呈现弥漫性边缘清楚的斑点状阴影，如病情进展，融合成大片阴影，可有空洞形成。②曲菌球：此型儿童罕见。本菌寄生于肺部慢性坏死病灶的空腔内，常在支气管扩张、肺结核空洞、慢性肺脓肿基础上发生。除原发病症状外，可有咯血、咳嗽、胸痛、胸闷，尤以咯血最为常见。胸部Ｘ线的特征为：症状轻微而X改变明显。③变态反应性曲菌病：过敏体质的患者于吸入含曲菌孢子的尘埃5～6小时后，可发生哮喘、发热，一般数日后可缓解，但可反复发作多年，发作时可有头痛、胸痛、喷嚏、鼻痒和流涕等症状，严重时可咯血痰和痰栓。
2． 辅助检查
⑴病原学检查：取痰、咽拭子、支气管吸取物涂片直接镜检找菌丝和孢子，或取血、痰、局部受损组织反复做真菌培养，必要时取受损组织或淋巴结活检可以作出诊断。
⑵血清学检查：检测隐球菌荚膜多糖体抗原或曲霉菌的乳甘露糖多糖抗原，可用于高危人群的早期诊断；血清（1→3）-β-D-葡萄糖使真菌细胞壁的重要成分，不仅可用于早期诊断深部真菌感染，还可监测其血浆中含量变化以提示患者对抗真菌药治疗的反应。
【治疗】 确诊后停用一切抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂。若已合并细菌感染，应选用有效抗生素，长期使用糖皮质激素者需逐渐减量至停药。酌情选用一种抗真菌药物治疗，但要防止过分强调抗菌药物，治疗本病的关键问题是发挥内因的作用。
1．支持治疗：积极治疗原发病，尽可能减少真菌繁殖机会。加强护理，补充维生素，特别是维生素B族，饮食中要有足够的营养及热量，酌情少量多次输新鲜血浆及全血。或用转移因子、胸腺肽（5～10mg/d），连用5～7天、免疫球蛋白等。
3． 真菌治疗：①白色念珠菌肺炎首选氟康唑：3～6 mg/(kg.d)，每天1次，口服或静滴，<1岁不宜使用。其对肝功能的损害比二性霉素重，而对肾功能损害比二性霉素轻，两药可合用。②二性霉素B：为广谱抗真菌药，口服不吸收，必须由静脉滴入。开始剂量宜小，0.05～0.1mg/(kg.d)，分3次口服；于2周左右渐增至1mg/(kg.d)；以后改为隔日静脉滴注，疗程至少30天；病情严重或脑膜炎患者，疗程可长至10周以上。必要时可雾化吸入。该药毒副作用较大，可静注氢化考的松以减轻之；对发热寒战等，可于用药前给阿司匹林、冬眠灵、非那根等。应用此药时，注意每周复查血尿常规、电解质、肝肾功能。近年来研制成功的脂质体二性霉素B的毒性为常规二性霉素B的1/10，疗效与之相同，其肾脏毒性作用相对少。对大龄儿童及成人，如果肾功能不全严重，或正在用环孢菌素治疗或对二性霉素不耐受，则考虑应用脂质体二性霉素B。③5-氟胞嘧啶：100～150mg/(kg.d)，分3～4次口服，本品单用易产生耐药性，往往与二性霉素B连用，连用时二性霉素B剂量可减少1/3~1/2，一般疗程为2～3个月以上。④大蒜：有抑制真菌生长的作用，可捣汁加糖口服；或大蒜素60～120mg/d，静滴，或10～20mg／次，口服，3次／天。