抑制中枢神经系统的药物.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,抑制中枢神经系统的药物,镇静催眠药、抗癫痫药和,精神障碍治疗药,Sedative-hypnotics,Antiepileptics and,Psychotherapeutic Drugs,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,苯二氮,卓,类药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,1.,苯二氮卓类药物,Benzodiazepines,发展及结构类型,构效关系,作用机制,体内代谢,理化通性,代表药物：地西泮,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,1960,年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。,具有由一个苯环和一,个七元亚胺内酰胺环,拼合而成的苯二氮卓,母核。,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,氯氮卓,Chlordiazepoxide,（又名利眠宁,Librium,）是本类中第一个用于临床的药物（,60,年），副作用小，其发现纯属偶然,目标产物,误认产物,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,经构效关系研究，得到地西泮,Diazepam,（又名安定,Valium,），及一系列同型药物,R,1,R,2,R,3,R,4,X,Names,CH,3,H,H,Cl,O,地西泮,H,H,H,NO,2,O,硝西泮,H,H,Cl,NO,2,O,氯硝西泮,(CH,2,),2,N(C,2,H,5,),2,H,F,Cl,O,氟西泮,CH,3,H,F,Cl,O,氟地西泮,CH,2,H,F,Cl,O,氟托西泮,H,OH,H,Cl,O,奥沙西泮,CH,3,OH,H,Cl,O,替马西泮,H,OH,Cl,Cl,O,劳拉西泮,CH,2,CF,3,H,F,Cl,S,夸西泮,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在,1,2,位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,R,1,R,2,Names,H,H,艾司唑仑,Estazolam,CH,3,H,阿普唑仑,Alprazolam,CH,3,Cl,三唑仑,Triazolam,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在,1,2,位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑,Midazolam,氯普唑仑,Loprazolam,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,在,4,5,位上拼合四氢,噁,唑环，得生物前体药物,R,1,R,2,R,3,R,4,Names,CH,3,H,Cl,H,噁,唑仑,Oxazolam,H,F,Br,H,卤,噁,唑仑,Haloxazolam,H,Cl,Cl,H,氯,噁,唑仑,Cloxazolam,CH,3,Cl,Cl,H,美沙唑仑,Mexazolam,H,F,Cl,CH,2,CH,2,OH,氟他唑仑,Flutazolam,1).,苯二氮卓类药物的发展及结构类型,以噻吩代替苯环，保留安定作用,R,Names,C,2,H,5,依替唑仑,Etizolam,Br,溴替唑仑,Brotizolam,苯二氮卓类药物的结构类型,2).,苯二氮卓类药物的构效关系,A,环,7,位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为,NO,2,CF,3,BrCl,在,6,、,8,或,9,位引入这些取代基则活性降低,苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降,2).,苯二氮卓类药物的构效关系,B,环（,1,）,是活性必需结构,1,位,N,上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团,2,位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2).,苯二氮卓类药物的构效关系,B,环（,2,）,3,位引入羟基使毒性下降,4,5,位双键饱和，活性下降,5,位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低,1,2,位或,4,5,位拼合杂环可提高活性,2).,苯二氮卓类药物的构效关系,C,环,是活性必需结构,2,位引入吸电子基，活性增强,ClFBrNO,2,CF,3,H,其他取代基无论引入到,2,、,3,或,4,位，均使活性降低,2).,苯二氮卓类药物的构效关系,3,位手性中心与,B,环构象，对映体活性强弱，假平伏键,3).,苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质,氨基丁酸（,GABA,），作用于,GABA,受体（配体依赖性,Cl,-,通道），使与其偶联的,Cl,-,通道开放增多，,Cl,-,进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。,苯二氮卓受体与,GABA,受体复合,当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进,GABA,与其受体的结合，使,Cl,-,通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,苯二氮卓受体拮抗剂,用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除,氟马西尼,Flumazenil,单独使用无活性,4).,苯二氮卓类药物的体内代谢,5).,苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,6).,苯二氮卓类药物的代表药物,地西泮,Diazepam,口服后，胃液中,4,，,5,位水解开环；肠道,内又闭环成原药。,1,位去甲基及,3,位羟基化的,代谢产物奥沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2,H,-1,4-benzodiazepin-2-one,3,H,-or 1,H,-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3,H,-,2,3-Dihydro-1,H,-1,4-benzodiazepine,1,3-Dihydro-2,H,-,6).,苯二氮卓类药物的代表药物,Diazepam,的合成路线,选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型,BZR,1,的催眠药,唑吡坦,Zolpidem,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,2.,巴比妥类药物,Barbiturates,结构,分类,理化通性,构效关系,体内代谢,代表药物：苯巴比妥,1).,巴比妥类药物的结构,巴比妥酸,Barbituric acid,巴比妥类,Barbiturates,2).,巴比妥类药物的分类（,1,）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,巴比妥,Barbital,C,2,H,5,C,2,H,5,H,O,长效,4-12h,镇静、催眠、抗癫痫,苯巴比妥,Phenobarbital,C,2,H,5,C,6,H,5,H,O,长效,4-12h,镇静、催眠、抗癫痫,2).,巴比妥类药物的分类（,2,）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,异戊巴比妥,Amobarbital,C,2,H,5,CH,2,CH,2,CH(CH,3,),2,H,O,中效,2-8h,镇静、催眠、麻醉前给药,环己巴比妥,Cyclobarbital,C,2,H,5,H,O,中效,2-8h,镇静、催眠,2).,巴比妥类药物的分类（,3,）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,司可巴比妥,Secobarbital,CH,2,CH=CH,2,H,O,短效,1-4h,催眠、麻醉前给药,戊巴比妥,Pentobarbital,C,2,H,5,H,O,短效,2-4h,催眠、麻醉前给药,2).,巴比妥类药物的分类（,4,）,名称,R,1,R,2,R,3,X,作用时间,用途,海索比妥,Hexobarbital,CH,3,CH,3,O,超短效,1h,催眠、静脉麻醉药,硫喷妥钠,Thiopental sodium,C,2,H,5,H,-S-Na,超短效,0.75h,催眠、静脉麻醉药,3).,巴比妥类药物的理化通性,互变异构性,酸性,易水解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺,Lactam,内酰亚胺,Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、,1-,取代、,5-,单取代、,1,3-,双取代和,1,5-,双取代都具强酸性。,5,5-,双取代呈弱酸性,，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于,pH,及温度。随,pH,及温度的升高，水解加速,+CO,2,4).,巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响,脂水分配系数对药物作用的影响,酸性解离常数对药物作用的影响,名称,p,K,a,未解离,百分率,作用,巴比妥酸,4.12,0.052,无效,5-,苯基巴比妥酸,3.75,0.022,无效,苯巴比妥,7.29,43.70,长效,异戊巴比妥,7.9,75.97,中效,戊巴比妥,8.0,79.92,短效,海索比妥,8.40,90.91,超短效,1,3-,二乙基,-5-,乙基,-5-,苯基巴比妥酸,100,无效,脂水分配系数对药物作用的影响（,1,）,lg,P,值,2.0,的药物，易于透过血脑屏障,5,位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为,4 10,，最好,7 8,烯烃取代，体内易氧化，作用时间短,引入卤素，增强作用；引入,OH,，,NH,2,，,RNH,，,CO,，,COOH,，,SO,3,H,等，作用丧失,脂水分配系数对药物作用的影响（,2,）,酰胺,N,上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺,N,上均引入烷基，则转为惊厥作用,2,位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入,CNS,快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为,2,4-,二硫或,2,4,6-,三硫代物，则作用降低或消失,5).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,1,）,5,位取代基的生物氧化（,1,）,4).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,2,）,5,位取代基的生物氧化（,2,）,4).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,3,）,5,位取代基的生物氧化（,3,）,4).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,4,）,酶促水解开环,4).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,5,）,脱硫,4).,巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（,6,）,N,脱烃基,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久,停药反跳,成瘾性,肝酶诱导活性，耐药性,过量引起中毒，甚至死亡,镇静催眠药,Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物,Benzodiazepines,巴比妥类药物,Barbiturates,其它类药物,3.,其它类镇静催眠药（,1,）,醛类：水合氯醛,氨基甲酸酯类,喹唑酮类,3.,其它类镇静催眠药（,2,）,内源性促睡眠物质,促睡眠肽,Delta sleep inducing peptide,DSIP,Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu,褪黑素,Melatonin,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,抗癫痫药,Antiepileptics,巴比妥类及其同型物,乙内酰脲类及其同型物,苯二氮卓类,二苯并氮杂卓类,脂肪羧酸类,氨基酸类,其它类型,1,、巴比妥类及其同型抗癫痫药（,1,）,苯巴比妥,Phenobarbital,1912,年用于抗大发作,过量引发惊厥,甲苯比妥,Mephobarbital,1935,年,美沙比妥,Metharbital,1952,年,1,、巴比妥类及其同型抗癫痫药（,2,）,苯巴比妥,Phenobarbital,扑米酮,Primidone,1954,年上市,毒性降低,抗惊谱广,2,、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（,1,）,乙内酰脲类,Hydantoins,苯妥因（钠）,Phenytoin(sodium),1938,年上市,大发作，精神运动型发作,诱发小发作,抗外周神经痛，抗室性心律失常,生效慢，用于维持和预防发作,消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因,Mephenytoin,乙苯妥因,Ethotoin,1947,年,1957,年,2,、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（,2,）,噁,唑烷双酮类,Oxazolidinediones,三甲双酮,Trimethadione,甲乙双酮,Paramethadione,1946,年,1949,年,小发作,肝、肾、骨髓毒性大,2,、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（,3,）,丁二酰亚胺类,Succinimides,苯琥胺,Phensuximide,甲琥胺,Methsuximide,1953,年,1957,年,乙琥胺,Ethosuximide,1960,年,小发作首选,2,、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（,4,）,开环类似物,苯乙酰脲,Phenacemide,1951,年,结构类型,替换部分,X,代表药物,巴比妥类,Bariturates,苯巴比妥,Phenobarbital,乙内酰脲类,Hydantoins,苯妥因钠,Phenytoin sodium,噁,唑烷双酮类,Oxazolidinediones,三甲双酮,Trimethadione,丁二酰亚胺类,Succinimides,乙琥胺,Ethosuximide,开环类似物,苯乙酰脲,Phenacemide,3,、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮,Diazepam,氯巴詹,Clobazam,硝西泮,Nitrozepam,难治性癫痫,氯硝西泮,Clonazepam,劳拉西泮,Lorazepam,癫痫持续状态，咪达唑仑,Midazolam,4,、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平,Carbamazepine Oxcarbazepine,1974,年上市，广谱抗惊,抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常,肝、造血系统毒性,5,、脂肪羧酸类抗癫痫药,丙戊酸钠 丙戊酰胺,Sodium valproate Valpromide,1978,年，广谱低毒,增加脑内,GABA,浓度,6,、氨基酸类抗癫痫药（,1,）,GABA,体内生物合成及代谢,6,、氨基酸类抗癫痫药（,2,）,拟,GABA,药物,卤加比,Halogabide,加巴喷丁,Gabapentin,抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,Halogabide,的脑内代谢,6,、氨基酸类抗癫痫药（,3,）,GABA,氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸,Vigabatrin,顽固型癫痫，伴智障型癫痫,7,、其它类型抗癫痫药（,1,）,GABA,再摄取抑制剂,抑制兴奋性氨基酸释放,7,、其它类型抗癫痫药（,2,）,抗癫痫药的临床应用,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,第三节 精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,发展历史,20,世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日,1938,年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法,1928,年发现脑中第一个神经递质,ACh,1948,年发明碳酸锂，用于抗躁狂，,1970,年,FDA,正式通过,1952,年分离到利血平，次年用作镇静药,1950,年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,发展历史,1958,年发表丙咪嗪的抗抑郁作用,1968,年,Carlson,的研究成果，,5-,羟色胺再摄取抑制剂，,2000,年,Nobel,奖。,1987,年氟西汀上市，,94,年全球最畅销药品第二名,1954,年,FDA,批准氯丙嗪正式上市,1954,年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”,1960,年利眠宁上市，前所未有的成功,1963,年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药,身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现,人类对于镇静药的需求是永无止境的,精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,一、抗精神病药,Antipsychotic drugs,（抗精神分裂症药,Antischizophrenic drugs,）,二、抗焦虑药,Antianxiety drugs,三、抗抑郁药,Antidepressant drugs,四、抗燥狂药,Antimanic drugs,一、抗精神病药,Antipsychotic drugs-1,（抗精神分裂症药,Antischizophrenic drugs,）,吩噻嗪类,Phenothiazines,噻吨类,Thioxanthenes,丁酰苯类,Butyrophenones,二苯丁基哌啶类,Diphenylbutylpiperidines,一、抗精神病药,Antipsychotic drugs-2,（抗精神分裂症药,Antischizophrenic drugs,）,苯酰胺类,Benzamides,二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类,Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,氢化吲哚酮类,Hydroindolones,1,、吩噻嗪类,Phenothiazines,抗精神病药,1),、结构及作用,2),、构效关系,3),、体内代谢,4),、稳定性,5),、代表药物：盐酸氯丙嗪,1),、吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪,Promethazine,吩噻嗪类药物,药名,R,1,R,2,作用强度,氯丙嗪,Chlorpromazine,N(CH,3,),2,Cl,1,乙酰丙嗪,Acetylpromazine,N(CH,3,),2,COCH,3,Cl COCH,3,H OH,2,位含硫取代基主要用于止吐,2),、吩噻嗪类药物的构效关系（,2,）,烷基侧链的改变,母核与侧链氨基之间相隔,3,个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失,侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,2),、吩噻嗪类药物的构效关系（,3,）,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型,母核硫原子可用,-O-,-CH,2,-,-CH=CH-,-CH,2,CH,2,-,等取代,母核氮原子可用,-C=,取代，衍生出噻吨类,与多巴胺受体之间以,A,、,B,、,C,三点相互适应,立体专属性：,B,区,C,区,A,区,B,区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需,R,取代产生光学异构体,一般左旋体作用,右旋体,与多巴胺受体结合：,C,区吩噻嗪环沿,N-S,轴折叠，两个苯环几乎互相垂直,其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,2,位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度,2,位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠,A,区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应,3),、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）,5),、吩噻嗪类药物的稳定性,吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用,盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致病人光化毒反应,2,、噻吨类,Thioxanthenes,抗精神病药（,1,）,药名,R,X,氯普噻吨,Chlorprothixene,N(CH,3,),2,Cl,氨砜噻吨,Thiothixene,SO,2,N(CH,3,),2,氟哌噻吨,Flupenthixol,CF,3,珠氯噻醇,Zuclopenthixol,Cl,2,、噻吨类,Thioxanthenes,抗精神病药（,2,）,几何异构体：,侧链与母核,2,位取代基同边者为,Z,型（,cis-isomer,），反之为,E,型（,trans-isomer,）,活性一般,cis trans,3,、丁酰苯类,Butyrophenones,抗精神病药（,1,）,药名,R,1,R,2,氟哌啶醇,Haloperidol,OH,溴哌利多,Bromoperidol,OH,三氟哌多,Trifluperidol,OH,3,、丁酰苯类,Butyrophenones,抗精神病药（,2,）,药名,R,1,R,2,苯哌利多,Benperidol,H,替米哌隆,Timiperone,H,匹泮哌隆,Pipamperone,CONH,2,3,、丁酰苯类,Butyrophenones,抗精神病药（,3,）,3,、丁酰苯类,Butyrophenones,抗精神病药（,4,）,丁酰苯类药物的构效关系,4,、二苯丁基哌啶类,Diphenylbutylpiperidines,长效抗精神病药（,1,）,4,、二苯丁基哌啶类,Diphenylbutylpiperidines,长效抗精神病药（,2,）,5,、苯酰胺类,Benzamides,抗精神病药（,1,）选择性多巴胺,D,2,受体拮抗剂,5,、苯酰胺类,Benzamides,抗精神病药（,2,）选择性多巴胺,D,2,受体拮抗剂,6,、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类,Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,药名,X,R,1,R,2,R,3,氯氮平,Clozapine,NH,H,Cl,CH,3,氯噻平,Clothiapine,S,Cl,H,CH,3,洛沙平,Loxapine,O,Cl,H,CH,3,阿莫沙平,Amoxapine,O,Cl,H,H,7,、氢化吲哚酮类,Hydroindolones,抗精神病药,8,、抗精神病药新进展降低毒副作用（,1,）,8,、抗精神病药新进展降低毒副作用（,2,）,抗精神病药基本结构,精神障碍治疗药,Psychotherapeutic,Drugs,一、抗精神病药,Antipsychotic drugs,（抗精神分裂症药,Antischizophrenic drugs,）,二、抗焦虑药,Antianxiety drugs,三、抗抑郁药,Antidepressant drugs,四、抗燥狂药,Antimanic drugs,三、抗抑郁药,Antidepressant drugs,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,Norepinephrine-reuptake inhibitors,5,羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptake inhibitors,单胺氧化酶抑制剂,Monoamine oxidase inhibitors,非典型的抗抑郁药,Atypical antidepressants,1,、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,1,药名,R,1,R,2,丙米嗪,Imipramine,H,(CH,2,),3,N(CH,3,),2,地昔帕明,Desipramine,H,(CH,2,),3,NHCH,3,氯米帕明,Clomipramine,Cl,(CH,2,),3,N(CH,3,),2,曲米帕明,Trimipramine,H,CH,2,CH(CH,3,)CH,2,N(CH,3,),2,1,、去甲肾上腺素重摄取抑制剂,2,1,、去甲肾上腺素重摄取抑制剂,3,2,、,5,羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptake inhibitors,1,2,、,5,羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptake inhibitors,2,3,、单胺氧化酶抑制剂,Monoamine oxidase inhibitors,1,3,、单胺氧化酶抑制剂,Monoamine oxidase inhibitors,2,选择性,MAO,A,可逆抑制剂,4,、非典型的抗抑郁药,Atypical antidepressants,1,4,、非典型的抗抑郁药,Atypical antidepressants,2,本章要求,1,掌握,镇静催眠药的主要类型及作用特点,苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系,巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系,抗癫痫药的主要结构类型及临床应用,地西泮、苯巴比妥、苯妥因钠、乙琥胺、氯丙嗪的结构、性质及应用,地西泮的化学合成,本章要求,2,熟悉,抗精神病药的主要类型,吩噻嗪类药物的构效关系,艾司唑仑、卤加比、氨己烯酸的结构、作用及应用,了解,抗抑郁药的主要类型,唑吡坦、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿米替林的结构及应用,