非HLA抗体相关肾移植排斥反应的研究进展.pdf

综述非 HLA 抗体相关肾移植排斥反应的研究进展张淑宇李月红【摘要】人类白细胞抗原（HLA）是由 HLA 基因复合体所编码的产物，定位于 6 号染色体短臂上，是异体免疫的主要靶点，但 HLA 抗体阳性并不能解释所有的肾移植排斥反应。非 HLA 抗体是同种异体肾移植中供者基因表达的产物，术中缺血-再灌注损伤、异体和自身免疫相互作用、细胞外囊泡的介导作用等都可以触发免疫系统反应，促使非 HLA 抗体产生。多项研究表明非 HLA 抗体是诱发排斥反应、影响肾移植结局的重要因素。因此，本文就肾移植非 HLA 抗体类型及形成机制进行综述，总结非 HLA 抗体相关肾移植排斥反应的研究进展，以期为肾移植术后非 HLA 抗体相关排斥反应的研究提供参考。【关键词】肾移植；排斥反应；人类白细胞抗原；次要组织相容性抗原；主要组织相容性复合体；供者特异性抗体；缺血-再灌注损伤；细胞外囊泡【中图分类号】R617,R392.4【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0014-06Research progress on kidney transplantation rejection associated with non-HLA antibody Zhang Shuyu,Li Yuehong.Department of Nephrology,Beijing Tsinghua Changgung Hospital Affiliated to Tsinghua University,Beijing 102218,ChinaCorresponding author:Li Yuehong,Email:【Abstract】Humanleukocyteantigen(HLA)isaproductencodedbyHLAgenecomplex,whichislocatedontheshortarmofchromosome6andisthemaintargetofalloimmunity.However,positiveHLAantibodyisnotresponsibleforallkindsofrejectionsinkidneytransplantation.Non-HLAantibodyistheproductofdonorgeneexpressioninallogeneickidneytransplantation.Intraoperativeischemia-reperfusioninjury,theinteractionbetweenalloimmunityandautoimmunityandthemediationofextracellularvesiclesmaytriggerimmunesystemresponseandpromotetheproductionofnon-HLAantibody.Multiplestudieshavedemonstratedthatnon-HLAantibodyisanimportantfactorofinducingrejectionandaffectingtheoutcomesofkidneytransplantation.Consequently,thetypesandformationmechanismofnon-HLAantibodyinkidneytransplantationwerereviewed,andresearchprogressonkidneytransplantationrejectionassociatedwithnon-HLA antibody was summarized,aiming to provide reference for in-depth study of kidney transplantation rejectionassociatedwithnon-HLAantibody.【Key words】Kidney transplantation;Rejection;Human leukocyte antigen;Minor histocompatibility antigen;Majorhistocompatibilitycomplex;Donorspecificantibody;Ischemia-reperfusioninjury;Extracellularvesicle肾移植是终末期肾病患者肾脏替代治疗的重要选择，抗排斥反应治疗是肾移植成功的关键。人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）系统是同种异体免疫的主要靶标，HLA 分型、抗 HLA 抗体检测、供-受者匹配和免疫抑制治疗显著改善了肾移植受者的结局1。抗 HLA 供者特异性抗体（donorspecificantibody，DSA）是抗体介导的排斥反应（antibody-mediatedrejection，AMR）的主要因素，DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023101基金项目：首都卫生发展科研专项基金（首发 2022-3-2243）；清华大学精准医学基金（2022TS007）作者单位：102218北京，清华大学附属北京清华长庚医院肾内科作者简介：张淑宇（ORCID：0000-0003-1377-6951），博士，住院医师，研究方向为肾移植，Email：通信作者：李月红（ORCID：0000-0002-4772-0641），博士，主任医师，研究方向为肾移植，Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023在缺乏抗 HLA 抗体时仍可发生排斥反应，非 HLA 抗体相关研究逐渐得到重视。目前非 HLA 抗体相关肾移植排斥反应的研究较少，本文对肾移植中非HLA 抗体分类、形成机制及其研究进展做一综述。1非 HLA 抗体种类非 HLA 抗体主要包括两大类，自身抗原抗体和针对次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen，mHA）多态性产生的抗体。针对自身抗原抗体如抗血管紧张素1 型受体（angiotensintype1receptor，AT1R）抗体、波形蛋白（vimentin，VIM）抗体、LG3 抗体等2。代表性 mHA 抗体包括性别不匹配移植中的抗 Y 染色体编码蛋白（H-Y 抗原）抗体和主要组织相容性复合体类多肽相关序列 A（majorhistocompatibilitycomplexclasschain-relatedA，MICA）抗体3-4。血管内皮细胞是供-受者免疫系统的主要组成，大多数抗原是内皮细胞自身抗原，可触发非 HLA 抗体的形成2。笔者总结的非HLA 抗体见图 1。注：GSTT1 为谷胱甘肽 S-转移酶 T1；ETAR 为内皮素 A 受体；ARHGDIB 为 Rho 鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子；PECR 为过氧化物酶体反式-2-烯酰辅酶 A 还原酶。图 1 非 HLA 抗体种类Figure 1 Types of non-HLA antibodies1.1 mHA 抗体H-Y 抗原是由位于 Y 染色体上的基因编码的mHA，与肾移植排斥反应和移植肾失功有关5。MICA 是一种高度多态性糖蛋白，由主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）类相关链编码，该基因位于 HLA 复合群内的 6 号染色体上。MICA 在内皮细胞、上皮细胞、单核细胞和树突状细胞上表达，在 T 和 B 细胞上不表达6。肾移植中抗 MICA 抗体的阳性率高达 20%7。多项研究提示肾移植手术前后抗 MICA 抗体阳性与 AMR 或 T 细胞介导的排斥反应（Tcell-mediatedrejection，TCMR）有关，并对肾移植功能恢复产生负向影响，供者和受者 MICA 等位基因不匹配可导致抗 MICA 抗体形成，这些抗体可与 HLA 抗体协同，增加排斥反应和移植肾失功风险8。另外，Comoli 等9和庄少勇等10的研究均发现术后具有高水平抗谷胱甘肽 S-转移酶T1（glutathioneS-transferasetheta1，GSTT1）抗体的肾移植受者 AMR 发生率显著升高。通常认为缺失GSTT1 基因的受者移植具有 GSTT1 基因的肾脏或者肝脏后会产生抗 GSTT1 抗体，但 Comoli 等9发现具有 GSTT1 基因的受者也会产生抗 GSTT1 抗体。由于 GSTT1 基因具有改变氨基酸序列的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）位点11，具有 GSTT1 基因的受者产生的抗 GSTT1 抗体是同种异体抗体还是自身抗体仍需进一步研究。1.2 自身抗原抗体1.2.1抗 AT1R 抗体抗 AT1R 抗体是最为熟知的非HLA 抗体之一，在肾移植中阳性率为 2.1%59.0%，其变异性较大可能受到实验设计、肾移植受者的免疫风险、免疫抑制治疗方案、抗体检测时间和检测阳性阈值影响12。Pinelli 等13一项前瞻性研究将抗AT1R 抗体浓度17U/mL 视为阳性，结果发现肾移植术前和术后抗 AT1R 抗体阳性率分别为 11.3%和18.8%。抗 AT1R 抗体与恶性高血压、激素抵抗性排斥反应和移植肾功能下降有关，肾移植手术前后抗AT1R 抗体阳性会影响排斥反应的发生14。抗 AT1R 抗体是 IgG1 和 IgG3 抗体，可直接通过内皮细胞活化和炎症细胞募集到移植肾组织中，通过非补体依赖途径介导内皮损伤15。抗 AT1R 抗体刺激炎症细胞表面的 AT1R，特别是多形核细胞、单核细胞、B 细胞及 T 细胞，放大微血管炎症反应，促使内皮损伤和更多 AT1R 表达，导致移植物损伤的恶性循环12。有研究证实抗 AT1R 抗体与血管促炎因子 肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-、干扰素（interferon，IFN）-、白细胞介素（interleukin，IL）-8、IL-1、IL-6 和 IL-17 存在持续关联，即使没有排斥反应，抗 AT1R 抗体也会对移植肾功能产生负向影响16。此外，抗 AT1R 抗体和 HLA-DSA 双阳第 5 期张淑宇等非HLA抗体相关肾移植排斥反应的研究进展731 性更常见于高致敏肾移植受者，抗体间有协同作用，会降低移植肾功能和存活率17。1.2.2抗内皮素 A 受体抗体抗内皮素 A 受体（endothelinAreceptor，ETAR）抗体是一种 G 蛋白跨膜偶联受体，位于 4 号染色体，参与血压和钠平衡稳态，主要在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞上表达，免疫细胞也有表达，抗 ETAR 抗体是 IgG1 型自身抗体，肾移植受者中抗ETAR 抗体阳性率高达 47.4%1 8。研究证明抗ETAR 抗体与 AMR、血管排斥反应、肾移植术后 1 年移植物功能恶化和移植物失功有关19。抗 ETAR 抗体引起移植肾损伤的机制主要包括补体依赖性和非依赖性途径20。补体依赖性机制涉及抗 ETAR 抗体激活经典补体通路，移植肾活组织检查提示 C4d 沿肾小管周围毛细血管呈线性沉积。补体非依赖性机制通过细胞外调节蛋白激酶（extracelluarregulatedproteinkinase，ERK）信号通路促进内皮细胞活化和炎症细胞募集到移植物中，移植肾活组织检查提示没有C4d 沉积。Catar 等 2 1 研究表明抗 ETAR 和抗AT1R 抗体可通过 2-arrestin 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体（mammaliantargetofrapamycincomplex，mTORC）2 通路，激活磷脂酰肌醇-3-激酶依赖性和 ERK 非依赖性途径，影响微血管内皮病变。1.2.3抗 Perlecan/LG3 抗体Perlecan 是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，存在于血管和上皮基底膜中，Perlecan 的 C 端片段含有 LG3，有高度免疫原性22。有报道称伴有血管排斥反应的肾移植受者血清组织蛋白酶 L、LG3 水平升高，提示 LG3 既是血管损伤的生物标志物，也是血管损伤的病理生理因素23。Mawad 等24研究表明，抗 LG3 抗体可加重缺血-再灌注损伤，与免疫介导的移植术后 1 年血管排斥反应、移植肾功能恢复延迟和移植肾功能降低有关。一项对抗 Perlecan/LG3 抗体产生的免疫机制研究表明，针对 LG3 的记忆 B 细胞不依赖于 T 细胞，但抗LG3 抗体的产生需要 T 细胞辅助，用钙调磷酸酶抑制剂进行免疫抑制治疗后抗体滴度降低，也支持 T 细胞在抗 LG3 抗体产生中发挥重要作用25。1.2.4抗 Agrin 抗体Agrin 是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，C 端片段是其裂解产物，是移植肾功能的潜在生物标志物。研究表明 C 端片段与肾移植术后早期及延迟移植肾功能损伤有关26。抗 Agrin 抗体出现在移植肾肾小球疾病中，是慢性 AMR 的特征之一27。1.2.5抗胶原蛋白和纤连蛋白抗体胶原蛋白和纤连蛋白是肾小球基底膜的重要成分，组织损伤的情况下可作为自身抗原，针对型胶原和纤连蛋白的预存抗体和新生抗体，会增加移植肾肾小球疾病发生的风险。抗胶原蛋白型和抗纤连蛋白抗体阳性的移植肾肾小球病患者，型胶原和纤连蛋白特异性 T 细胞显著被激活，分泌 IFN-和 IL-1728。Park 等29研究表明，抗胶原蛋白型和型抗体与AMR相关的移植肾失功风险增加有关，在 AMR 中具有诊断和预后评估价值。1.2.6抗 VIM 抗体VIM 是细胞骨架 3 型中间丝蛋白，在内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、T 细胞、中性粒细胞、成纤维细胞和血小板中表达，是一种细胞内蛋白，在内皮损伤或细胞凋亡情况下，在细胞表面表达为免疫原性自身抗原，刺激抗 VIM 抗体产生30。抗 VIM 抗体与间质纤维化、肾小管萎缩等慢性 AMR 表现相关31。Rampersad 等32曾报道了 1 例与抗 VIM 抗体相关的早期 AMR 的肾移植病例。1.2.7抗 Rho 鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子 抗体在没有病理学异常的移植肾中，Rho 鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（Rhoguanosinediphosphatedissociationinhibitor，ARHGDIB）在小叶间动脉、肾小管周围毛细血管和肾小球毛细血管的内皮细胞中表达较少，在急性肾小管坏死的移植肾中表达较多，也可见于足细胞和淋巴细胞，移植前抗 ARHGDIB 抗体是移植肾失功的重要危险因素。缺血-再灌注损伤引起的内皮损伤可增加 ARHGDIB 的细胞外表达和自身抗体形成33。另一项研究表明，抗 ARHGDIB 抗体与移植物存活率降低显著相关，同时在 DSA 阳性患者中更易发生。活组织检查证实 AMR 患者中 ARHGDIB 基因过表达34。但 Betjes 等35研究发现，慢性 AMR 患者的ARHGDIB 自身抗体显著增加，与移植物存活率无关。1.2.8抗过氧化物酶体反式-2-烯酰辅酶 A 还原酶抗体过氧化物酶体反式-2-烯酰辅酶 A 还原酶（peroxisomaltrans-2-enoyl-CoAreductase，PECR）是一种过氧化物酶体蛋白，在肾脏、内皮细胞和免疫细胞中的表达增加，移植物的不同损伤可导致细胞内这种蛋白表达增加31。移植肾中抗 PECR 抗体与移植肾肾小球疾病发生和肾活组织检查证实的 AMR 有关35。2肾移植中非 HLA 抗体产生的机制2.1 缺血-再灌注损伤缺血-再灌注损伤涉及活性氧产生、补体激活、732器官移植第 14 卷凝血、内皮激活和白细胞募集，可导致急性肾损伤和移植肾功能恢复延迟，影响移植肾存活。缺血-再灌注损伤引起的凋亡和坏死，导致损伤相关分子模式（damageassociatedmolecularpattern，DAMP）释放，DAMP 可与模式识别受体相互作用，激活下游产生促炎因子，包括 IL-1、IL-6 和 TNF，诱发适应性免疫应答，从而加剧同种异体移植物损伤和自身抗原暴露36。既往研究表明缺血-再灌注损伤可在缺乏异体免疫的情况下诱导自身免疫反应37。2.2 异体免疫和自身免疫相互作用在间接异体识别过程中，针对供者来源 MHC 的T 细胞扩增与慢性排斥反应有关，与 DSA 产生有关38。间接异体反应可通过自身抗原和供者 MHC 之间的抗原拟态，在肾移植术后触发自身免疫。另外，针对供者 HLA 的异体反应引起组织损伤，导致隔离的自身抗原释放，加速移植肾自身免疫进程。一旦产生自身反应性 T 细胞，这些细胞的慢性刺激会导致表位的传播，产生自身抗体。2.3 细胞外囊泡根据细胞来源细胞外囊泡可包含信使 RNA（messengerRNA，mRNA）、小分子 RNA、DNA、脂质和蛋白质，以调节免疫反应。基于生物成因，细胞外囊泡可分为 3 类：外泌体、微粒和凋亡小体，包含大量自身抗原。抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）释放的细胞外囊泡携带表面 MHC类和类分子以及激活 T 细胞的结合肽39。此外，内化的细胞外囊泡的供者自身抗原-MHC 复合物可被回收，在异装过程中以受者 APC 表面完整分子的形式呈现给受者 T 细胞。有研究采用蛋白质组学方法，发现大量免疫原性 LG3 片段存在于凋亡外泌体样囊泡而非凋亡小体中，证实凋亡外泌体样囊泡在调节自身抗体生成中的作用40。小鼠体内主动脉移植模型中注射凋亡外泌体样囊泡不仅能诱导 LG3 的产生，还加剧排斥反应的严重程度40。2.4 辅助性 T 细胞 17 和三级淋巴组织辅助性 T 细胞（helperTcell，Th）17 分泌炎症因子 IL-17，参与多种自身免疫性疾病。Hsu 等41研究证实 Th17 在小鼠自身免疫模型中参与形成自身反应性生发中心。将 Th17 转移到 T 细胞缺乏的小鼠体内，可诱发自身抗原抗体反应及生发中心形成42。三级淋巴组织是淋巴样细胞的异位聚集地，类似于次级淋巴器官生发中心，在某些自身免疫性疾病中形成，促进自身反应性 B 细胞的增殖和成熟，炎症状态下三级淋巴组织不断注入由组织损伤释放的新抗原，导致致病性自身抗体产生43。3小结目前肾移植受者的免疫学风险评估大多基于同种异体免疫和 HLA 抗体评估，然而，仅关注 HLA 抗体的免疫学评估远远不够，非 HLA 抗体在肾移植排斥反应中的作用应受到重视。将非 HLA 抗体纳入免疫学风险评估，进行个体化治疗有重要意义。针对抗AT1R 抗体的研究已证明非 HLA 抗体在肾移植排斥反应中的作用，及对移植肾存活率和功能的影响，但临床仍缺乏有关这类抗体介导风险的评估算法。肾移植术前优化配型、减少术中损伤是减少非 HLA 抗体介导排斥反应发生的有效方法。未来需要探索非HLA 抗体的检测新方法及在肾移植排斥反应中的致病机制，进行针对性的靶向治疗。参考文献：TAMBURAR,KOSMOLIAPTSISV,CLAASFHJ,etal.Significance of HLA-DQ in kidney transplantation:time to reevaluate human leukocyte antigen-matchingpriorities to improve transplant outcomes?an expertreview and recommendationsJ.Kidney Int,2021,100(5):1012-1022.DOI:10.1016/j.kint.2021.06.026.1ZHANGX,REINSMOENNL.Impactandproductionofnon-HLA-specificantibodiesinsolidorgantransplantationJ.IntJImmunogenet,2020,47(3):235-242.DOI:10.1111/iji.12494.2GRATWOHLA,DHLERB,STERNM,etal.H-Yasaminorhistocompatibilityantigeninkidneytransplantation:a retrospective cohort 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