肝移植受者巨细胞病毒感染与他克莫司个体内变异度的相关性研究.pdf

323实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4论著移植免疫肝移植受者巨细胞病毒感染与他克莫司个体内变异度的相关性研究田敏，吕毅，于良，刘学民，张晓刚，李宇，胡良硕，师建华，王博（西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西 西安 710061）【摘要】目的 分析肝移植受者不同临床特征及他克莫司个体内变异度（intrapatient variability，IPV），探讨肝移植术后受者发生巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的危险因素。方法 回顾性分析西安交通大学第一附属医院肝移植于 2015 年 1 月至 2019 年 12 月完成的肝移植病例，纳入 290 例以他克莫司为基础免疫抑制方案的受者，按是否发生 CMV 感染分为感染组和对照组。他克莫司 IPV 量化为变异系数（coefficient of variation，CV），收集受者肝移植术后 2 6 个月门诊检测的他克莫司 C0 计算 CV，P 0.05为差异有统计学意义。结果 截至 2021 年 12 月 31 日，290 例受者随访时间为 6 83 个月，CMV 感染组受者生存时间短于对照组 （1 707.08225.96）d 比（2 214.1645.03）d，P 0.05。CMV 感染组与对照组 供、受者的临床特征及术后 2 6 个月他克莫司 C0 的差异均无统计学意义（均 P 0.05）。然而，CMV 感染组重症感染和急性排斥反应的发生率均高于对照组（31.58%比 4.43%，15.79%比 0.74%，P 0.05）。采用 Cox 比例风险模型分析，高他克莫司 CV 的受者出现 CMV 感染的风险明显升高（P 0.05）。肝移植受者的术前 CMV-IgM、术后重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间及术后 2 6 个月高他克莫司CV 是 CMV 感染的独立危险因素（均 P 0.05）。结论 肝移植受者术前 CMV-IgM、术后 ICU 停留时间及术后 2 6 个月高他克莫司 IPV（CV 34.36%）与肝移植术后 CMV 感染有明确相关性，且 CMV 感染组可能导致重症感染和急性排斥反应的发生率增高。【关键词】肝移植；他克莫司；个体内变异度；变异系数；巨细胞病毒Relevant research between CMV infection and the high intrapatient variability in tacrolimus after liver transplantationTian Min，Lv Yi，Yu Liang，Liu Xuemin，Zhang Xiaogang，Li Yu，Hu Liangshuo，Shi Jianhua，Wang Bo.Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital of Xi an Jiaotong University，Xian 710061，Shaanxi，ChinaCorresponding author：Wang Bo，Email： 【Abstract】Objective To explore the risk factors of cytomegalovirus（CMV）infection after liver transplantation by analyzing the difference of clinical characteristics and the intrapatient variability（IPV）in tacrolimus of the recipients after liver transplantation.Methods A retrospective cohort study was conducted in patients who underwent liver transplantation in the Liver transplantation center of the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University from January 2015 to December 2019.Among the patients of tacrolimus-based immunosuppression DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.008 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81870445）；军队科研项目（BZZ19J004）通讯作者：王博，Email：324实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4染发生率为 78%88%，在低危受者中发生率为0 13%5。因此，研究肝移植术后 CMV 感染的危险因素，尽早采取有效预防策略，对于降低CMV 感染的发病率具有重要的意义。目前，国内外对于实体器官移植后 CMV 感染的研究较多，多数研究报道与肾移植相关，肝移植的相关研究较少。且在临床实际工作中，移植术前供体 CMV 血清状态及围术期输注血制品的 CMV 感染状态较难获得，准确判断受者 CMV 感染风险较困难。此外，他克莫司的药代动力学特点为患者间和患者自身的高个体内变异度（intrapatient variability，IPV）所致不可预测的剂量-反应关系。在各种实体器官移植中，他克莫司高 IPV 会增加受者的不良预后，包括急性排斥反应、dnDSA 形成、移植物丢失和肿瘤复发等6。本课题组前期的研究显示肝移植术后 2 6 个月高他克莫司 IPV（CV 28.11%）与免疫介导的移植物损伤存在显著相关性7。因此，我们通过回顾性研究肝移植受者的不同临床特征及他克莫司 IPV 的影响，探讨肝移植术后 CMV 感染的危险因素，为肝移植术 随着外科技术的不断成熟与创新、围术期管理经验的日趋完善、免疫抑制剂的不断研发，显著提高了肝移植受者长期的生存率及生活质量。近年来，肝移植术后并发症受到重要关注，包括急性排斥反应、感染和恶性肿瘤复发等，其中感染是肝移植术后受者早期最主要的并发症，也是围术期死亡的主要因素。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）受者中最常见的条件致病菌，免疫抑制治疗增加了CMV 重新感染或再激活的风险，CMV 感染如未能及时诊治可能引起严重的并发症，甚至会导致移植肝失功能或受者死亡1。在免疫功能缺陷的患者中，CMV 感染与不同程度的感染相关，可能导致组织侵袭性疾病，包括肝炎、胃肠道疾病、肾炎和心肌炎等2-3。除以上的直接影响，激活的 CMV感染可能引起间接并发症，通过增加其他机会性感染的风险，引发移植物炎症和纤维化，通过提高循环移植物抗体，增加急性或慢性排斥反应的可 能性4。若未采取预防措施，在高危受者中 CMV 感regiments，290 cases were included according to inclusion and exclusion criteria，and were divided into infection group and control group according to the occurrence for CMV infection.Tacrolimus IPV expressed as the coefficient of variation（CV）was calculated from at least 3 tacrolimus trough levels obtained between months 2 and 6 after liver transplantation，P 0.05 was considered statistically significant.Results As of December 31 2021，290 liver transplant recipients included in the study，the follow-up ranged from 6 to 83 months.The survival time of recipients in CMV infection group was shorter than that in control group （1 707.08225.96）d vs.（2 214.1645.03）d，P0.05.The clinical data of recipients in the CMV infection group and the control group included basic characteristics of donor and recipient，operation-related data，postoperative complications，and the tacrolimus C0 of 2 to 6 months after surgery，there were no significant differences（P 0.05）.However，the incidence of severe infection and acute rejection in CMV infection group were higher than that in control group（31.58%vs.4.43%，15.79%vs.0.74%，P 0.05）.The influence of some variables on the occurrence of CMV infection after liver transplantation was analyzed by the Cox proportional hazards model analyzed.The results showed that the recipients with high tacrolimus CV had a significantly increased risk of CMV infection after liver transplantation（P 0.05）.Furthermore，the results showed that CMV-IgM positivity before of liver transplantation，postoperative ICU stay time and tacrolimus CV within 2 to 6 months were an independent risk factors for CMV infection after liver transplantation（all P 0.05）.Conclusion The preoperative CMV-IgM in liver transplant recipients，the time of ICU stay and the high tacrolimus IPV（CV 34.36%）within 2 to 6 months after surgery were significantly associated with CMV infection after liver transplantation.CMV infection may lead to an increased incidence of severe infection and acute rejection after liver transplantation.【Key words】Liver transplantation；Tacrolimus；Intrapatient variability；Coefficient of variation；Cytomegalovirus325实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）联合应用方案。必要时使用巴利昔单抗，如既往合并肝肾综合征，可延迟应用CNI。肝移植术后12个月，维持他克莫司 C0 为 8 10 ng/ml，3 6 个月维持在 5 8 ng/ml，6 个月后维持在 4 6 ng/ml，同时MMF 平均剂量为 1.5 g/d7。1.4 病例分组及 CMV 感染治疗方案：本研究按照肝移植术后 CMV 感染标准将入组病例分为两组：感染组（n 19）：CMV-DNA 阳性 11 例，CMV-IgM 阳 性 为 9 例。对 照 组（n 271）：CMV-DNA 和 IgM 均为阴性。若患者检测出 CMV 感染的证据，对于肾功能正常的受者给予更昔洛韦 5 mg/kg，静脉滴注，每 12 h 1 次，治疗 7 14 d 后改为口服缬更昔洛韦 900 mg，1 次/d，2 3 个月，根据个体检测 CMV 血清学情况适当延长疗程。对于肾功能损害的肝移植受者需根据肌酐清除率调整剂量后给予更昔洛韦治疗。1.5 观察指标：比较两组患者术前、术中及术后相关临床因素及术后 2 6 个月他克莫司 IPV。术前因素：受体的年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、术前 CMV 血清学状态、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、Child-Pugh 评分。供体的年龄、性别、体质指数、捐献类型。术中因素：手术时间、无肝期、热缺血时间、冷缺血时间、失血量、输液量。术后因素：重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间、是否出现重症感染（包括细菌、真菌、病毒）、急性排斥反应、慢性排斥反应、胆道并发症，以及术后 2 6 个月他克莫司 IPV。他克莫司血药浓度C0检测采用酶联免疫分析技术（enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT）。收集受者术后 2 6 个月门诊监测的他克莫司 C0，确保每例受者的他克莫司 C0 不小于 3 次数据，每个测量值都按剂量标准化，计算出每例患者他克莫司 C0 的标准差和平均值。他克莫司 IPV 量化为变异系数（coefficient of variation，CV），计算公式为：CV 标准差/平均值 100%7，9。1.6 统计学方法：采用 SPSS 26.0 统计软件处理数据。计数资料以百分数（%）表示，采用 2检验进后 CMV 感染的防治包括制定免疫制剂方案提供参考依据。1 资料与方法1.1 研究对象：通过回顾性研究西安交通大学第一附属医院肝胆外科肝移植中心 2015 年 1 月至2019 年 12 月接受公民逝世后器官捐献行肝移植术的病例资料，对采用以他克莫司为基础免疫抑制方案的病例进行 CMV 感染的相关性研究。本研究入组患者的纳入标准：年龄 18 岁。移植术后 12 个月内采用以他克莫司为基础的免疫抑制方案。供受者 ABO 血型相合。移植术后 6 个月内移植肝仍有功能。排除标准：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。多器官联合移植。门诊检测他克莫司血药浓度 C0 3 次。所用数据来源于中国肝移植注册中心，本研究经医院伦理委员会审核通过。1.2 CMV 感染诊断标准及检测方法 CMV 感染定义：检测出 CMV 复制的证据，无论是否出现相关临床症状即为感染。CMV 病定义：在 CMV 感染基础上出现相关症状，表现为发热、白细胞减少、中性粒细胞减少和/或血小板减少为特征的 CMV 病毒综合征或组织侵袭性疾病8。CMV-DNA 是采用实时聚合酶链反应技术检测。CMV 抗体（包括 IgG 和 IgM）是采用酶联免疫分析法检测。肝移植受者术前血清阳性标准为抗CMV-IgM 阳性或抗 CMV-IgG 呈 4 倍以上增高者为高危，结果为临界值或不确定时，可按阳性考虑。肝移植术后感染标准是通过体液、血清或组织标本检测出 CMV-DNA 阳性或 CMV-IgM 阳性，同时合并临床表现。1.3 免疫抑制方案：肝移植术中门静脉开放前给予 10 mg/kg 甲泼尼龙，术后 1 周内甲泼尼龙通常从 100 mg 逐渐减量至 20 mg/d，根据受体情况调整甲泼尼龙应用的剂量。糖皮质激素通常在术后 1 个月左右撤除，而原发病为原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的受者需要应用糖皮质激素较长时间。原发病为肝癌的受者通常在肝移植术后采用无激素免疫抑制方案。肝移植术后 1 3 d 开始采用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）（包括他克莫司或环孢素）单药或与326实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4行比较。正态分布计量资料以均数 标准差（xs）表示，采用独立样本 t 检验比较。采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，使用 log-rank 检验进行比较。采用 Cox 比例风险模型分析肝移植术后 CMV 感染的危险因素。P 0.05 为差异具有统计学意义。2 结 果2.1 基本资料：本院肝胆外科肝移植中心于2015年 1 月至 2019 年 12 月共完成成人肝移植 536 例，采用以他克莫司为基础免疫抑制方案的病例 327 例，根据纳入和排除标准最终纳入 290 例，其中 19 例发生 CMV 感染，发病率为 6.55%。这些肝移植受者，女性 70 例，男性 220 例，平均年龄为（47.249.63）岁。原发病为恶性肿瘤93 例，良性疾病 197 例，乙肝相关性肝病 202 例。术前MELD评分30分为242例，30分为48例。对应的 290 例供者平均年龄为（48.1313.37）岁，女性 41 例，男性 249 例。免疫抑制维持方案采用他克莫司联合 MMF 为 268 例，采用他克莫司单药 22 例。截至随访数据收集的终点为 2021 年 12 月 31 日，患 者 死 亡 44 例，总 体 生 存 率 为84.83%。移植术后发生重症感染 18 例（6.21%），急性排斥反应 5 例（1.72%），慢性排斥反应 2 例（0.69%），胆道并发症 56 例（19.31%）。2.2 两组患者的生存分析：截至随访终点，290 例受者随访时间平均为（41.6016.60）个月，共44 例（15.17%）死亡。CMV 感染组受者病死率高于对照组，分别为 36.84%（7/19）和 13.65%（37/271）（P 0.05），差异有统计学意义。CMV感染组受者生存时间短于对照组受者，分别为（1 707.08225.96）d 和（2 214.1645.03）d（P 0.05），差异有统计学意义（图 1）。表 1肝移植受者 CMV 感染组与对照组术前临床资料比较项目CMV 感染组对照组t/2P例数（例）19271受者年龄（岁，xs）45.1110.2447.399.58-1.198 0.05男性例（%）14（73.68）206（76.01）0.053 0.05受者体质指数（kg/m2，xs）21.372.8222.853.511.804 0.05恶性原发病例（%）3（15.79）90（33.21）2.473 0.05MELD 评分（分，xs）20.118.9718.468.93-0.777 0.05Child-Pugh评分（分，xs）10.471.5810.061.96-0.900 0.05CMV-IgG例（%）16（84.21）192（70.85）1.563 0.05CMV-IgM例（%）6（31.58）0（0）87.387*0.05注：MELD 为终末期肝病模型；*P 0.05 为差异具有统计学意义。图 1肝移植受者 CMV 感染组及对照组的生存曲线?2.3 肝移植受者 CMV 感染组与对照组临床资料比较：CMV 感染组与对照组供、受者的临床资料包括受者基本特征、手术相关资料、术后并发症以及术后 2 6 个月他克莫司 C0 的差异均无统计学意义（均 P 0.05），详见表 1、表 2、表 3。在肝移植术前检测的 CMV 血清学情况，CMV 感染组受者的 CMV-IgG 阳性率与对照组无明显差异（84.21%比 70.85%，P 0.05）。CMV 感染组受者的 CMV-IgM 阳性率高于对照组（31.58%比 0%，P 0.05），差异有统计学意义。说明有 6 例肝移植受者在术前327实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4就存在 CMV 感染，其中 1 例患者是因 CMV 感染导致急性排斥反应反复发作最终进展为肝功能衰竭行二次肝移植术，术后立即进行抗 CMV 的抢先治疗方案，维持 6 个月，患者健康生存。CMV 感染组受者在移植术后 2 6 个月他克 莫 司 CV 高 于 对 照 组（33.6210.64）%比（27.7710.63）%，P 0.05。此外，CMV 感染组受者在移植术后重症感染发生率和急性排斥反应发生率均高于对照组（31.58%比 4.43%，15.79%比 0.74%，均 P 0.05），差异均有统计学意义，详见表 3。2.4 肝移植术后受者发生 CMV 感染的危险因素分析：采用 Cox 比例风险模型分析供、受者的临床特征、手术相关资料以及移植后 2 6 个月他克莫司CV 等 15 个变量对肝移植术后发生 CMV 感染的影响，其中术前 CMV-IgM（阴性或阳性）、CMV-IgG（阴性或阳性）和原发病性质（良性或恶性）为分类变量，其他为连续变量（表 4）。单因素分析结果显示，高他克莫司 CV 的受者出现 CMV 感染的风险明显增加（HR 1.069，95%CI 1.022 1.119，P 0.05），差异具有统计学意义。选取单因素分析中 P 0.20 的变量纳入进行多因素分析，采用逐步后退法，包括手术时间、无肝期、术前 CMV-IgM、移植后 ICU 停留时间及移植后 2 6 个月他克莫司 CV。多因素 Cox回归分析结果显示移植术前 CMV-IgM、术后 ICU停留时间及 2 6 个月他克莫司 CV 是肝移植术后受者发生 CMV 感染的独立危险因素（HR 0.050、1.003、1.052，均 P 0.05），详见表 4。我们还分析了移植后 2 6 个月他克莫司 CV表 3肝移植受者 CMV感染组与对照组术后临床资料比较项目CMV 感染组对照组t/2值P例数（例）19271术后 2 6 个月他克莫司 C0（ng/ml，xs）7.151.156.831.11-1.198 0.05术后 2 6 个月他克莫司 CV（%，xs）33.6210.6427.7710.63-2.16*0.05免疫抑制方案：他克莫司+MMF例（%）17（91.9）251（93.0）0.251 0.05ICU 停留时间（h，xs）202.32171.48179.22111.97-0.835 0.05重症感染例（%）6（31.58）12（4.43）22.483*0.05急性排斥反应例（%）3（15.79）2（0.74）23.739*0.05慢性排斥反应例（%）0（0）2（0.74）4.181 0.05胆道并发症例（%）3（15.79）53（19.56）0.162 0.05注：C0 为血药浓度谷值；CV 为变异系数；MMF 为吗替麦考酚酯；*P 0.05，差异具有统计学意义。表 2肝移植受者 CMV感染组与对照组供体捐献及术中临床资料比较项目CMV 感染组对照组t/2P例数（例）19271供体年龄（岁，xs）45.0015.5748.3513.211.056 0.05供体体质指数（kg/m2，xs）22.463.3222.632.780.248 0.05捐献类型例（%）中国类中国类中国类0（0）6（31.58）13（68.42）3（1.11）89（32.84）179（66.05）2.234 0.05手术时间（h，xs）6.230.946.401.220.580 0.05热缺血时间（min，xs）12.742.8313.733.931.083 0.05无肝期（min，xs）53.8913.0748.6511.23-1.947 0.05冷缺血时间（h，xs）5.611.095.441.17-0.594 0.05出血量（ml，xs）1447.37848.121598.081446.800.448 0.05输液量（ml，xs）6088.421739.006036.422098.19-0.105 0.05注：P 0.05 为差异无统计学意义。328实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4不同阈值（CV 的中位数为 26.18%，CV 的平均值为 28.13%，CV 的四分之三位值为 34.36%）与以上其他变量进行多因素分析，结果显示 CV 为34.36%是肝移植术后受者发生 CMV 感染的独立危险 因 素（HR 0.259，95%CI 0.097 0.691，P 0.05），详见表 4。3 讨 论 CMV 感染与肝移植后移植物丢失和病死率相关10-11。肝移植术后前 6 个月通常为 CMV 感染高发期，其发病率根据移植术前供体（donor，D）和受体（receptor，R）CMV 血清学状态（CMV-IgG）的不同而有明显差异12。专家共识将 CMV D+/R-定义为高风险，CMV D-/R-为低风险，CMV 感染的发生率最低（5%）13-14。目前文献中确定的 CMV 感染最重要的危险因素是移植时的血清状态（D+/R）15。然而，最近的一项随机临床研究表明16，在肝移植高危受者中，抢先治疗的预防策略优于普遍预防策略，在肝移植术后 12 个月内 CMV 感染的发病率更低，理论上可能是由于在无症状低载量病毒血症背景下进行免疫启动促进了 CMV 特异性细胞介导免疫（CMV-specific cell-mediated immunity，CMI）有关。另外，肝移植中存在独特的危险因素，包括 MELD 评分、总胆红素、较长的手术时间、原发性肝病、合并其他微生物感染及高龄等，但研究结果并不一致17-18。免疫抑制的强度也被确定为一个危险因素19，包括发生急性排斥反应、免疫抑制剂和类固醇激素的应用等。在治疗急慢性排斥反应时会导致受者免疫力低下同时也增加了 CMV 感染的风险。若排斥反应较重或为激素抵抗型，需要应用大剂量的激素或抗体治疗，如抗人 T 细胞免疫球蛋白、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）等容易引起重症感染包括 CMV 感染，尤其是 rATG 的免疫抑制作用更强，感染风险也更高20-21。在肝移植受者中，钙调磷酸酶抑制剂包括环孢素（ciclosporin A，CsA）或他克莫司（tacrolimus，Tac）是免疫抑制治疗的核心。然而，它们具有肾脏和神经毒性等不良反应，并可能促进恶性肿瘤的风险。通常选择联合应用抗代谢药物 MMF 来减少 CNI 的剂量是目前避免 CNI 相关不良反应的策 略。MMF 对 CMV 有不利的作用，可能增加了 CMV表 4肝移植术后受者发生 CMV感染的危险因素 Cox 比例风险模型分析变量单因素分析多因素分析HR 值95%CIPHR 值95%CIP供者年龄1.0210.9811.063 0.05-受者年龄0.9690.9151.026 0.05-受者原发病性质2.6820.55512.962 0.05-受者肝移植前 MELD 评分1.0130.9251.109 0.05-受者肝移植前 Child-Pugh 评分0.7610.4821.201 0.05-受者术前 CMV-IgM0.0340.0080.146*0.050.0500.0170.145*0.05受者术前 CMV-IgG0.4910.1251.929 0.05-手术时间0.6840.3851.216 0.050.7350.4521.195 0.05热缺血时间0.9800.8121.182 0.05-冷缺血时间1.3410.8532.108 0.05-无肝期1.0340.9991.070 0.051.0270.9941.061 0.05失血量1.0000.9991.001 0.05-输液量1.0001.0001.000 0.05-ICU 停留时间1.0031.0001.006 0.051.0031.0001.006*0.05肝移植术后 26 个月他克莫司 CV1.0691.0221.119*0.051.0521.0111.096*0.05他克莫司 CV 阈值为 26.18%-0.3700.1370.9940.05他克莫司 CV 阈值为 28.13%-0.4120.1551.0930.08他克莫司 CV 阈值为 34.36%-0.2590.0970.691*0.007注：*P 0.05，差异具有统计学意义。329实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4感染的严重程度22。哺乳动物类雷帕霉素靶蛋 白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）通过阻断细胞周期抑制 T 细胞增殖，目前作为免疫抑制剂在器官移植领域中应用，还发现具有抗肿瘤的作用，同时通过下调信使 RNA 到蛋白质的合成，可使 CMV 失活，降低 CMV 感染的发生 率23-24。mTORi 的使用已成为应用在 CNI 最小化和替代 MMF 的方案，或作为无 CNI 治疗方案的主要免疫抑制剂23。在 CMV 病毒血症或 CMV 病的病例中，德国大多数移植中心通过减少或停止MMF 并启动 mTORi 治疗来降低 CMV 病毒的发病 率25。Knight 等26发现胰肾移植后，Tac/MMF 转化为 Tac/mTORi 免疫抑制方案降低了 CMV 病毒血症的发生率。另外一项关于肾移植研究的 Meta 分析作者结论得出有中至高质量的证据表明，基于mTORi 的方案与 CMV 感染风险降低相关27。近年来，多项研究提出他克莫司 IPV 可作为一种新型标志物预示器官移植受者发生排斥反应和移植物丢失等不良结局的风险。Defrancq 等28的研究是第一项评估他克莫司 IPV 与 CMV 血症之间的相关性的研究。在儿童肝移植中，发现他克莫司 IPV 与 CMV 病毒血症之间存在边缘性关联（P 0.07），可能由于样本量较小，未达到统计学意义。van der Veer MAA 等29研究结果显示肝移植受者术后 6 18 个月高他克莫司 IPV 与晚期CMV 病毒血症无关，但是他克莫司 C0 与较高的CMV 病毒血症发生率显著相关，考虑为免疫抑制过度所致。有研究者提出具有最大预测潜力的可能是肝移植术后 3 6 个月的他克莫司 IPV，因为大于 6 个月以后他克莫司 IPV 更侧重反映受者的服药依从性和临床干预的影响30。我们考虑患者在肝移植术后第 1 个月多数应用多种抗菌药物及病情不稳定，药物与药物的相互作用会对他克莫司的血药浓度影响较大，所以采用移植后 2 6 个月门诊检测的至少 3 次他克莫司 C0 数据计算 CV。本研究结果显示 CMV 感染组受者在移植术后 2 6 个月他克莫司 CV 高于对照组受者（P 0.05），差异有统计学意义。此外，我们进一步应用他克莫司 CV 不同阈值进行多因素分析，结果说明高他克莫司 IPV（CV 34.36%）与肝移植术后 CMV 感染有明确相关性（P 0.05）。肝移植患者的术前特征对移植术后 CMV 感染的发病率和病死率有重要影响。术前 MELD 评分较高的患者肝功能状态较差，累及多器官系统损害，以及术后应用免疫抑制剂等多种因素，导致一些重症患者术后在 ICU 停留时间较长。本研究结果显示CMV 感染组受者的术后 ICU 停留时间较对照组长（P 0.05），但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。然而，Cox 回归分析显示移植后 ICU 停留时间是肝移植术后发生 CMV 感染的独立危险因素（P 0.05）。CMV 感染增加其他病原体如细菌、真菌和其他病毒感染的风险（如 EB 病毒），从而导致实体器官移植受者 B 细胞增殖和发生移植后淋巴增生性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）31-33。肝移植受者 CMV 肝炎的发生率为 2%20%，其危险因素包括供受体（D+/R-）的 CMV 血清学状态、HLA-DR（-）匹配状态、免疫抑制方案及移植时间较短（6 个月内）34。CMV 肝炎和移植肝发生排斥反应之间关系复杂，并且有些争议，先前有研究报道过 CMV 肝炎与急性细胞排斥反应和慢性排斥反应具有相关性35-36。研究表明，急性排斥反应的发生可能增加 CMV 肝炎发生的风险，可能是由于细胞因子释放或增强的免疫抑制导致细胞介导的免疫功能受损所致。然而，其他研究未能证实先发生的急性排斥反应能增加 CMV 肝炎的风险37-38。相反地，CMV 肝炎被认为会增加移植物发生排斥反应的风险，可能是通过黏附分子和主要组织相容性复合体类抗原的表达增强而促进排斥反应的发生，这是 CMV 感染所产生的调控因子所致39-41。最近 Shih 等42的研究表明，一组患有CMV 肝炎的患者表现出类似急性排斥反应的组织病理学改变，但仅用抗 CMV 病毒治疗成功。CMV肝炎和急性排斥反应是具有相互联系机制的复杂过程，区分它们非常重要。一些 CMV 肝炎病例的生化及病理特征非常少，很容易被遗漏，相关的变化可能被误认为急性排斥反应。在临床可疑的情况下，包括高危患者（D+/R-），以及患者对增强免疫抑制治疗反应不敏感时，病理学家应警惕 CMV 肝炎330实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4的可能性，同时可能需要行免疫组织化学，需谨慎评估。随着目前 PCR 基因检测技术的不断发展，同时可以进行肝脏活检组织、血液、胆汁、引流液等二代高通量测序技术（next-generation sequencing technologies，NGS）检测，更有助于早期发现 CMV感染，及早给予干预措施，从而有助于降低移植物的丢失。本研究还具有一些局限性，首先，由于研究是回顾性研究，样本量较少，导致出现样本量不均衡现象，可能造成偏倚的影响。其次，大多数肝移植供体术前血清状态的数据记录不完整，无法将该因素纳入统计。未来需要更大规模的前瞻性病例研究及更详细地评估肝移植供受体特异性风险因素，研发出针对肝移植受者的 CMV 感