丁苯酞联合阿加曲班治疗急性脑梗死的Meta分析.pdf

论著481脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期作者贡献声明黄清平：负责病历资料和数据整理，撰写全文；王波林芳崇、云天奇：负责相关文献资料的查阅，数据统计，检查纠错、专家老师意见修改工作参考文献1 Garcia-Alix A,Arnaez J.Neuron-specific enolase in cerebrospinalfluid as a biomarker of brain damage in infants with hypoxic-ischemicencephalopathy J.Neural Regen Res,2022,17(2):318-319.2 Khandare P,Saluja A,Solanki RS,et al.Serum S100B and NSElevels correlate with infarct size and bladder-bowel involvementamong acute ischemic stroke patients J.J Neurosci Rural Pract,2022,13(2):218225.3 Shan W,Xu L,Qiu Z,et al.Increased high-mobility group box 1levels are associated with depression after acute ischemic stroke J.Neurol Sci,2022,43(5):3131-3137.4 贾建平，陈生弟，崔丽英，等.神经病学M.第8 版，北京：人民卫生出版社：2 0 18:18 6-2 6 7.5Feske SK.Ischemic stroke JJ.Am J Med,2021,134(12):1457-1464.6Wass lius J,Arnberg F,von Euler M,et al.Endovascularthrombectomy for acute ischemic stroke J.J Intern Med,2022,291(3):303-316.7Saini V,Guada L,Yavagal DR.Global epidemiology of stroke andaccess to acute ischemic stroke 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neuroinflammation and oxidative stressJ.Curr Neurovasc Res,2021,18(3):295-301.14 Essig F,Babilon L,Vollmuth C,et al.High mobility group box 1protein in cerebral thromboemboli J.Int J Mol Sci,2021,22(20):11276.15 Zhao PC,Xu SN,Huang ZS,et al.Hyperbaric oxygen via mediatingSIRT1-induced deacetylation of HMGB1 improved cReperfusion inj/reperfusion injury JJ.Eur J Neurosci,2021,54(9):7318-7331.16Chibaatar E,Le K,Abdoulaye IA,et al.Melatonin ameliorateslipopolysaccharide-induced microglial inflammation via triggeringSIRT1/HMGB1 signaling axis J.J Mol Neurosci,2021,71(4):691-701.17 Nakano T,Tagashira Y,Egashira S,et al.Therapeutic effect ofanti-HMGB1 antibody in a mouse model of 4-h middle cerebralartery occlusion:comparison with tissue plasminogen activator J.Neuroreport,2022,33(7):297-303.（收稿日期：2 0 2 2-10-2 0）丁苯酞联合阿加曲班治疗急性脑梗死的Meta分析李娅君张俊黄佳郭富强【摘要】目的评估丁苯酞与阿加曲班联合治疗急性脑梗死(AIS)的疗效和安全性。方法计算机检索数据库筛选出丁苯酸与阿加曲班联合治疗AIS的随机对照试验，根据纳入标准和排除标准，对纳入的文献进行数据提取及质量评价后，使用软件RevMan5.3进行Meta分析。评价指标包括美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIH SS）评分、Barthel指数量表（Barthel Index，BI）评分、作者单位：6 10 50 0四川，成都市新都区人民医院神经内科（李娅君、张俊），药剂科（黄佳）；四川省医学科学院/四川省人民医院神经内科（郭富强）通信作者：张俊，Email：ju n ju n li 0 8 16 16 3.c o m482脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期改良的Rankin量表（ModifiedRankinScale，mRS）评分、临床有效率（NIHSS评分减少 18%，症状基本恢复或症状部分改善）以及不良反应。风险比（riskratio,RR）及9 5%可信区间（confidence interval，CI）用作计数资料的效应值，均数差（meandifference，M D）及9 5%CI用作计量资料的效应值。结果共纳人8篇文献，9 6 6 例AIS患者。Meta分析结果显示：丁苯酞联合阿加曲班组的NIHSS评分改善（MD=-3.91，95%CI-5.09，-2.7 3，P 0.0 0 0 0 1），临床有效率（RR=1.22，9 5%C1.14，1.31，P 0.0 0 0 0 1），BI评分（MD=12.96，9 5%CI3.6 0，2 2.32 ，P 0.0 0 0 0 1），mRS评分（MD=-0.94，9 5%CI-1.2 2，-0.6 6 ，P 18%,completelyrecovery or partial improvement of symptoms)and adverse reactions.Risk ratio(RR)and 95%confidence interval(CI)were used as effect values for discontinuous data,and mean difference(MD)and 95%CI were used as effect values forcontinuous data.Results A total of 966 patients with AIS were included in 8 RCTs.Meta-analysis showed that thecombination therapy group of butylphthalide and argatroban was better than the control group in improving patientstherapeutic efficiency(RR=1.22,95%CI 1.14,1.31,P 0.00001),NIHSS scores(MD=-3.91,95%CI-5.09,-2.73,P0.00001),BI scores(MD=12.96,95%CI 3.60,22.32,P0.00001),mRS scores(MD=-0.94,95%CI-1.22,-0.66,P 18%，症状基本恢复或症状部分改善；无效：NIHSS评分减少18%或NIHSS评分增加18%，症状无改善、加重或死亡。有效率=有效例数/总例数10 0%；不良反应。4.检索策略计算 机 检索 The Cochrane Library、Em b a s e、PubMed、W e b o f s c i e n c e、中国生物医学数据库（CBM）中国知网（CNKI）万方数据库（WanfangDate）、中文科技期刊数据库（VIP），检索时间截止到2 0 2 1年12月。英文检索词：分别由主题词：“argatroban”、“ischemic stroke、“Bu t y l p h t h a l i d e”及其相关自由词结合；中文检索词：“阿加曲班”，“丁苯酞”或“丁基苯酞”或“恩必普”“脑梗死”或“脑卒中”或“脑梗塞”或“脑中风”或“脑血管病”。5.数据提取及质量评价由2 位研究员根据文献纳人及排除标准独立筛选文献。遇到分歧时，通过商量或征询第三方协助判断后，再决定是否纳人符合标准的最终文献中。提取的资料包括：文献的题目、作者、发表年份；纳入研究的试验组及对照组的基本特征、治疗措施、相关结局指标等。纳人文献的偏倚风险评估采用Cochrane系统评价手册的方法。6.统计学方法风险比（RR）及9 5%可信区间（CI）用作计数资料的效应值，均数差（meandifference）及9 5%CI用作计量资料的效应值。异质性检验采用2 检验进行分析，当P0.1，P 50%时，表示无明显的异质性；当P0.1，P50%时，表示存在显著异质性。如果无异质性，则采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。发表偏倚采用漏斗图法进行评价。RevMan5.3软件应用于所提取数据信息的统计分析，以P0.05为差异有统计学意义。结果1.文献筛选(图1)1.文献筛选（图1）通过数据库检索到相关文献通过其他途径检索获得相关文(n=98)献（n=0)删除重复获得文献（n=58）阅读题目和摘要初筛文献(n=58)排除（n=20)阅读全文文献（n=38）非随机对照，分组不符合标准，数据不全，疗程不足（n=30）最后纳入文献（n=8）图1筛选流程图总共检索出9 8 篇文献，根据纳入及排除标准进一步筛选，最终纳人8 篇文献。2.纳人研究的基本特征（表1）表1纳人研究的基本特征纳入年龄性别样本入组疗程结局年限干预措施研究（岁）（男/女）（例）时间（天）指标C:(62.194.85)C:25/16C:41C：阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）陈汉杰132021216h14?T:(62.634.81)T:24/17T:41T：丁苯酞氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+CC:(62.144.27)C:23/20C:45C：阿加曲班（12 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴qd5天）陈鲁鲁4202124h14T:(62.154.24)T:22/23T:45T：丁苯氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+CC:(55.714.74)C:29/26C:55C：阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）梁渊7202124h10T:(56.895.69)T:31/24T:55T：丁苯酰氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+CC:(56.848.42)C:59/43C:102C：阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）王长辉18 2020633h14T:(56.348.16)T:62/40T:102T：丁苯酞氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+CC:(55.81.7)C:51/42C:93C：阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）于旭92020110d14T:(56.32.1)T:54/39T:93T：丁苯酞氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+C5.BI评分（图3）484脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期C:(63.983.55)C:42/24C:42C:阿加曲班（10 mg静滴bid）郑丽娜2 0 2020未提及14T:(64.213.25)T:23/19T:42T：丁苯酞氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+CC:40C：阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）李伟02019(57.97.5)46/3424h20T:40T:丁苯酞软胶囊（0.2 g口服tid）+CC:(66.6710.23)C:37/28C:65C:阿加曲班（6 0 mg泵入qd2天，10 mg静滴bid5天）蒋峰15201748h14T:(66.0210.84)T:41/24T:65T：丁苯氯化钠注射液（10 0 ml静滴bid）+C注：T，试验组；C，对照组：NIHSS，美美国国立卫生研究院脑卒中量表：BI,Barthel量表；临床疗效；m RS评分：改良Rankin评分量表共纳入8 项相关RCT研究，均为单中心研究，共计9 6 6 例AIS患者，试验组48 3例，对照组48 3例。3.纳人研究的质量评价（表2）表2纳入研究的方法学质量评价纳入研究随机方法盲法分配隐藏结果数据的完整性选择性报告研究结果其他偏移倚来源陈汉杰2 0 2 1 131仅提及随机不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚陈鲁鲁 2 0 2 41随机数字字表不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚梁潇2021 17随机数字字表不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚王长辉2 0 2 0 18 1随机数字字表不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚于旭2020191仅提及随机不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚郑丽娜2 0 2 0 2 0 随机数字字表不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚李伟2019l161仅提及随机不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚蒋峰2017151仅提及随机不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚8项RCT研究均为国内的单中心临床研究。所有纳人研究都提及了随机分组，其中仅4项研究提及随机数字表法，其他研究均没有对随机分组进行说明；8 项研究均没有提及是否存在分配隐藏和盲法、是否存在失访或退出等问题；8 项研究治疗前后无脱落，结果资料较完整；在选择性报告方面，仅3篇研究报道了不良反应，其余研究均未提及；纳入研究均不清楚有没有其他偏移。所有被纳人的文献研究质量都比较低。4.NIHSS评分（图2）ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV.Random.95%ClIV.Random.95%CL于旭2 0 2 0-15.316.1849575693-8.846.054981429311.6%-6.47-8.23,-4.71李伟2 0 19-9.181.8366545740-6.32.00905454014.5%-2.88-3.72,-2.04梁潇2 0 2 1-11.792.8202304955-6.912.27765235514.2%-4.88-5.84,-3.92王长辉2 0 2 0-10.232.2306053102-7.382.4724279610215.0%-2.85-3.50,-2.20蒋峰2 0 17-9.154.6433500865-7.994.224831366512.4%-1.16-2.69,0.37郑丽娜2 0 2 0-8.224.8670627742-4.725.00692524210.4%-3.50-5.61,-1.39陈汉杰2 0 2 1-6.532.0941-4.192.510597544114.1%-2.34-3.34,-1.34陈鲁鲁2 0 2 1-20.187.3024584945-10.167.24742713457.8%-10.02-13.03,-7.01Total(95%CI)483483100.0%-3.91-5.09,-2.73Heterogeneity:Tau?=2.32;Chi2=56.06,df=7(P0.00001);12=88%-10-50510Test for overall effect:Z=6.48(P0.00001)FavoursexperimentalFavourscontrol图2试验组与对照组治疗前后NIHSS评分比较森林图共8 项研究报道了NIHSS评分，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示丁苯酞联合阿加曲班组的NIHSS评分治疗前后的变化大于单用阿加曲班组，差异有统计学意义（MD=-3.91，9 5%C I-5.09,-2.73,P0.00001)。ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV.Random.95%CLIV.Random.95%Cl李伟2 0 1919.74.267318409.84.033608814035.1%9.90 8.08,11.72郑丽娜2 0 2 016.3213.683034210.2515.482180084230.7%6.07-0.18,12.32陈鲁鲁2 0 2 142.277.5452444519.987.818254284534.2%22.29 19.12,25.46Total(95%Cl)127127100.0%12.96 3.60,22.32Heterogeneity:Tau2=64.11;Chi2=48.44,df=2(P0.00001);/2=96%-100-50050100Testforoverall effect:Z=2.71(P=0.007)Favours controlFavours experimental图3试验组与对照组治疗前后BI评分比较森林图485脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期纳人3项研究报道了BI评分，采用随机效应模型进行Meta分析结果显示，丁苯酞联合阿加曲班组BI评分高于阿加曲班组，（MD=12.96，9 5%CI 3.6 0,22.32,P 0.00001)。6.临床有效率（图4）ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioStudyorSubgroupEventsTotal EventsTotalWeiahtM-H.Fixed.95%.CIM-H.Fixed.95%CI于旭2 0 2 08693749329.4%1.16 1.03,1.31李伟2 0 193640304011.9%1.20 0.98,1.48梁潇2 0 2 14955405515.9%1.23 1.02,1.48王长辉2 0 2 0951027510229.8%1.27 1.11,1.44陈鲁鲁2 0 2 14145334513.1%1.24 1.02,1.52Total(95%CI)335335100.0%1.221.14,1.31Totalevents307252Heterogeneity:Chi2=1.03,df=4(P=0.91);P=0%0.50.711.52Testforoveralleffect:Z=5.57(P0.00001)Favours controlFavours experimental图4试验组与对照组治疗前后临床有效率对比森林图纳入6 项研究报道了临床有效率，其中1项研究的有效率的纳入标准与其他研究不同，但对照组有效率仍优于对照组（9 7.56%，8 2.9 3%，P0.05）。排除这1项研究后，共纳入5项研究共6 7 0 例患者，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示经治疗后丁苯酰联合阿加曲班组的临床有效率高于对照组(RR=1.22,95%CI1.14,1.31,P 0.00001)。7.mRS 评分(图 5)ExperimentalControlMeanDifferenceMeanDifferenceStudyorSubgroupMeanSDTotalMeanSDTotalWeightIV.Random.95%CIIV.Random,95%CL李伟2 0 19-1.430.64093740-0.750.5543464029.8%0.68-0.94,0.42王长辉2 0 2 0-1.50.576628102-0.60.59016910235.7%0.90-1.06,-0.74郑丽娜2 0 2 0-1.60.36290542-0.390.4744474234.6%-1.21-1.39,-1.03Total(95%CI)184184100.0%0.94-1.22,0.66Heterogeneity:Tau2=0.05;Chi2=12.19,df=2(P=0.002);P=84%4-202Testforoverall effect:Z=6.59(P0.00001)4Favours experimentalFavours control图5试验组与对照组治疗前后mRS对比森林图纳入4项研究报道mRS评分，其中1项研究提出经治疗后mRS评分2 分为良好预后，结果显示：经治疗后对照组良好预后优于对照组（P0.05）。而其它3项研究则报道了实际mRS评分，纳入这3项研究包括36 8 例患者，采用随机效应模型。Meta分析显示，丁苯酞联合阿加曲班组的神经功能改善优于对照组，差异有统计学意义（MD=-0.94，95%CI-1.22,-0.66,P 0.00001)。8.不良反应（图6）ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioStudyorSubgroupEventsTotalEvents Total WeightM-H.Fixed.95%ClM-H.Fixed.95%Cl李伟2 0 1934024018.2%1.50 0.26,8.50王长辉2 0 2 08102410236.4%2.00 0.62,6.43蒋峰2 0 1736556545.5%0.60 0.15,2.41Total(95%CI)207207100.0%1.27 0.59,2.74Totalevents1411Heterogeneity:Chi2=1.73,df=2(P=0.42);2=0%0.0020.1110500Test for overall effect:Z=0.62(P=0.54)Favours experimentalFavours control图6试验组与对照组治疗前后不良反应对比森林图共有3项研究报道了不良反应，包括轻度转氨酶轻度升高、腹部不适和皮疹，试验组有14例（14/2 0 7），对照组有11例（11/2 0 7），均未报道有严重不良反应。固定效应模型Meta分析结果显示，丁苯酞联合阿加曲班组与阿加曲班组的不良反应发生率无统计学差异(RR=1.27,95%CI 0.57,2.74,P=0.54)。9.敏感性分析（表3）486脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期表3逐一剔除文献后MD值、Z值、P值纳人研究MD 值(9 5%CI)Z值P值研究 13-2 0 1-3.53(4.68,-2.38)6.010.00001研究 13,5-2 0 -4.14(5.59,2.70)5.630.00001研究 13-16 18-2 0 -3.74(5.00,2.48)5.81 0.00001研究 13-17,19 2 0 4.17(-5.68,-2.67)5.440.00001研究 13-18,0 14.28(5.51,-3.05)6.820.00001研究 13-19-3.97(-5.26,-2.69)6.060.00001研究 13-1.1-2 0 -4.20(5.55,2.84)6.060.00001研究 113,.16-2 0 -3.37(4.39,-2.35)6.47 0.00001采用去除单项研究法：纳人的所有文献均报道了NIHSS评分，将8 篇文献逐一剔除，重新对NIHSS指标进行Meta分析，进一步比较各项结果提示，MD值均无明显变化。表明本研究的总效应量受单篇文献的影响相对较小，最终的分析结果具有较好的稳定性。10.发表偏移纳入文献报道最多的是丁苯联合阿加曲班较单用阿加曲班治疗AIS前后NIHSS评分的变化，共计8 篇，因此不适合采用漏斗图进行发表偏移分析。讨论AIS是由于各种原因导致脑血流受阻或血流量骤减，造成相应支配区域的脑组织缺血、低氧坏死，而出现一系列神经功能缺损症状，甚至死亡是其非常常见的后果2 。AIS患者的血栓形成与以下三个因素密切相关：动脉壁的损伤、血液成分的改变、血流动力学的异常10 。近年来神经介人的快速发展，使AIS患者能够在短时间实现脑血管的再灌注，让患者的临床预后得到极大的改善；对于无法在时间窗或组织窗内获得有效血管再通的AIS患者，通过药物改善上述关键因素一直被认为是改善脑卒中患者神经功能障碍和恢复神经功能的重要治疗手段。对于未接受再灌注治疗的患者，抗血小板治疗是唯一国际认可的治疗方法。然而，由于早期神经功能恶化的比例高且临床结局不佳，抗血小板治疗的效果差强人意12 。因此，呕需寻找其他有效治疗改善AIS患者的预后，比如抗凝治疗13。阿加曲班是一种选择性凝血酶抑制剂和抗凝剂，是通过在蛋白活性位点可逆结合表现出显著的抗血栓活性14,通过直接抑制凝血酶和减轻对神经血管单位的损伤，在体内被证明具有神经保护作用6 。但阿加曲班在AIS患者中的疗效仍存在争议。在日本指南中，阿加曲班用于症状发作后48 h内非栓塞性AIS患者15；在西方国家，没有关于使用阿加曲班的具体建议16 。一项纳入132 例非心源性卒中患者的研究显示，阿加曲班对于改善的短期和长期预后是安全有效的17 。另一项纳人12 0 例AIS患者的研究显示短期阿加曲班联合双抗是安全的，可改善急性轻中度AIS患者的预后 18 。基础和临床研究显示，炎症和氧化应激反应在脑缺血及再灌注后的病理生理进程中起关键作用，抑制神经炎症和清除氧自由基可以明显减轻神经功能缺损程度19 。丁苯酞治疗脑血管疾病的药物，可通过提高脑血管中一氧化氮和前列环素的水平，不仅能增加脑组织微血管数量，增加脑缺血区的血流灌注，改善脑微循环，还能通过保护线粒体和抗缺血后炎症反应，抑制神经细胞凋亡2 0-2 3。基于上述药理特点，丁苯酞和阿加曲班联合治疗应使AIS患者进一步获益。为此，大量研究丁苯酞和阿加曲班联合治疗AIS的有效性和安全性，但存在单个研究样本量较小的局限性。本研究采用Meta分析的方法，共纳人8 项RCTs，共9 6 6 例AIS患者，从有效率、NIHSS评分、BI、m RS评分和不良反应等5个方面评价了丁苯酞联合阿加曲班治疗改善神经功能缺损的作用及对患者生活质量的影响。本研究结果显示，丁苯酞与阿加曲班联用对改善神经功能缺损（NIHSS评分：MD=-3.91，P 0.0 0 0 0 1）、提高日常生活自理能力（BI评分：MD=12.96，P 0.0 0 0 0 1及mRS评分：MD=-0.94，P 0.0 0 0 0 1），较单用阿加曲班治疗具有明显的优势，且能有效提高治疗有效率（RR=1.22，P0.00001）。在不良反应方面，本研究显示丁苯酰和阿加曲班联用所报道的不良反应主要包括转氨酶轻度升高、腹部不适和皮疹，其发生率约为6.7%，而阿加曲班单用不良反应发生率约5%，两组的不良反应发生率方面无显著差异。综合来看，丁苯酞联合阿加曲班治疗AIS的安全性较好，能够早期改善AIS患者的神经功能缺损程度，提高日常生活能力，具有良好的临床应用价值。本文存在以下3点不足之处：纳人文献大多未有具体描述随机分配方法、分配隐藏方法和盲法的实施；纳入的研究随访周期较短，多数研究随访时间为13个月，缺乏对药物安全性及有效性的远期评估;纳人研究和相关患者的低数量是另一个局限性。今后仍需要开展多中心、大样本、双盲安慰剂对照试验，严格把关研究设计和实施方案，扩大纳入病历数量，对联合用药的价值进行全面评估。综上所述，丁苯联合阿加曲班用于治疗AIS，487脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期较单用阿加曲班相比，短期内对神经功能缺损评分的改善和临床疗效、日常生活能力的提升更为明显，无明显的严重不良反应。但是，鉴于这一结论仍有局限性，以后仍需更多的精密设计和多中心前瞻性研究。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明张俊、黄佳、郭富强：文献收集和整理、论文撰写；李娅君：论文审阅和指导参考文献1Campbell BCV,Khatri P.StrokeJJ.Lancet,2020,396(10244):129-142.2 Donkor ES.Stroke in the 21(st)century:a snapshot of the burden,epidemiology,and quality of lifeJ.Stroke Res Treat,2018,2018:3238165.3Ru X,Wang W,Sun H,et al.Geographicaldifference,rural-urbantransition and trend in stroke prevalence in China:findings from anational epidemiological survey of stroke in ChinaJ.Sci 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