骨桥蛋白与自身免疫性疾病的研究进展.pdf

基金项目:山西省自然科学基金资助项目(201803D31127)作者单位:030000太原,山西医科大学第二医院风湿免疫科通信作者:谢戬芳,电子信箱:xiejianfang 骨桥蛋白与自身免疫性疾病的研究进展柏欢欢谢戬芳摘要骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种由多种免疫细胞产生,作用于不同细胞靶点的先天性和适应性免疫反应调节剂。OPN 在多种自身免疫性疾病中过度表达,且已被证明与疾病严重程度相关,它通过多种受体发挥其生物学功能,正在成为正常和病理条件下的重要调节机制,并开始被用作治疗靶点。本文将集中阐述 OPN 在自身免疫性疾病中的表达与作用及其作为自身免疫性疾病的生物学标志物的相关信息,总结 OPN 相关的靶向性治疗,以期为自身免疫性疾病提供新的诊疗思路及方向。关键词骨桥蛋白自身免疫性疾病生物学标志物靶向治疗中图分类号R593.2文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.003骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种与转化相关的分泌型磷蛋白,具有整合素结合的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列,主要功能域在物种间是保守的1。目前 OPN 已在各种组织和生物样本中被发现,并已被证明可调节细胞功能,参与许多生物活性,例如增殖、迁移、黏附、融合、运动和存活等2。OPN 在自身免疫性疾病中发挥着不可或缺的作用,其作为诊断与预后的生物学标志物已被研究,靶向OPN 的治疗应用也已在临床试验中得到了初步评估,也被探索作为监测免疫介导疾病的诊断靶标。本文就 OPN 在自身免疫性疾病中的表达与作用及其作为自身免疫性疾病的生物学标志物的相关信息进行总结,进而为 OPN 相关的靶向性治疗提供依据,为自身免疫性疾病提供新的诊疗策略。一、OPN 概述OPN 约含 300 个氨基酸,相对分子质量为(41 75)kDa,由树突状细胞(dendritic cell,DC)、T 淋巴细胞和巨噬细胞产生,骨髓中的成骨母细胞、骨细胞和其他造血细胞合成,可被细胞表面相应的整合素识别、结合及表达,是一种细胞表面透明质酸(hyaluron-ic acid,HA)结合糖蛋白3。OPN 是由 SPP1 基因编码的一种可溶性细胞外基质相关的小整合素结合的配体 N-连接糖蛋白家族。OPN 启动子有多个转录因子结合位点,基因表达在多种疾病中都显著增加。整合素结合位点,包括 1 个 RGD 基 序和 1 个 SV-VYGLR 结构域,紧随其后的是 OPN 中心区的凝血酶裂解位点。整合素(41、51、81、91、v1、v3、v5 和 v6)和 CD44 是 OPN 的 2 个主要的细胞膜表面受体,它们与许多生理、病理过程高度相关,OPN 通过与这些受体结合从而在血管生成、生物矿化、炎性反应、细胞介导的免疫调节、纤维化、细胞存活、骨代谢、肿瘤发生和转移等方面发挥着重要作用4。RGD 对含有 v 的整合素(例如 v1、v3和 v5 整合素)具有高亲和力,而邻近的 SVVYGLR序列可与 41、91 和 47 整合素结合5。DC作为 OPN 行动的重要来源和细胞靶点发挥着至关重要的作用,OPN 可影响 DC 募集和细胞因子的产生,促进 DC 成熟和 T 淋巴细胞极化6,7。二、OPN 在自身免疫性疾病中的表达及作用众所周知,炎性反应是自身免疫性疾病的部分发病机制,在炎症过程中,OPN 上调能调节宿主对感染的反应,促进免疫介导的炎性疾病的发展。已有大量研究表明,OPN 在自身免疫性疾病中过度表达,且与疾病的恶化有关。1.OPN 与风湿免疫、肠道免疫相关性疾病:目前研究表明,OPN 参与类风湿关节炎(rheumatoid arthri-tis,RA)的炎性反应、血管痉挛形成和骨损伤等病理过程,可能是 RA 的易感基因,抑制 OPN 表达后,关节肿胀、软骨侵蚀 和单核 细 胞 浸 润 均 得 到 显 著 改善8。OPN 在系统性红斑狼疮(systemic lupus ery-thematosus,SLE)的实验模型 MLR/lpr 小鼠中高表达,导致 B 淋巴细胞活化和 IgG、IgM 产生,以及自身抗体(包括抗 ds-DNA)和细胞因子(IFN-、TNF-和 IL-1)表达增加,这些细胞因子的过量产生与SLE 的发展有关9。有研究发现,表达 OPN 的转基因小鼠自发地发展为干燥综合征(sicca syndrome,11医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期特别关注SS),其特征为淋巴细胞渗入唾液组织和较高的自身抗体水平10。OPN 在骨关节炎(osteoarthritis,OA)的软骨中高表达,且与 OA 发病及进展有关,与关节软骨的退变程度呈正相关,OPN 通过促进 NF-B 信号的 表 达,加 速 软 骨 细 胞 的 增 殖,从 而 诱 导 大 鼠OA11。幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthri-tis,JIA)的滑膜组织中,发现滑膜中 OPN 的表达与JIA 的血管生成相关12。强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)患者的 OPN 水平显著升高,且与骨转换标志物如 C 端肽、碱性磷酸酶和骨钙素相关13。OPN 单倍型与克罗恩病(Crohns disease,CD)显著相关,溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者的血浆 OPN 浓度升高,且其表达与临床活动相关,OPN 可能通过增加免疫活性在 UC 的发病机制中发挥重要作用,可能是评估疾病活动的有用工具3。牛乳 OPN 通过恢复巨噬细胞活性和促进组织修复的转化生长因子-1(transforming growth factor-1,TGF-1)的释放,部分地抑制了葡聚糖硫酸钠盐(dextran sulfate sodium,DSS)诱导的小鼠结肠炎14。在人类酒精性肝病中,OPN 的表达与肝脏炎症、TGF-表达和中性粒细胞聚集相关,OPN 激活肝星状细胞,并诱导型胶原,通过整合素 v3 的参与和激活PI3K/pAkt/NF-B 信号通路,导致肝纤维化15。2.OPN 与神经、呼吸系统相关性疾病:实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encepha-lomyelitis,EAE)小鼠中枢和外周神经系统的 DC 中OPN 的 表 达 增 加。多 发 性 硬 化(multiple sclerosis,MS)患者 DC OPN 和 T 淋巴细胞 OPN 受体增加,OPN导致 MS 小鼠疾病复发,并促进活化 T 淋巴细胞的存活16。Zhao 等17使用实验性自身免疫性重症肌无力(experimentalautoimmunemyasthenisgravis,EAMG)大鼠模型的研究表明,血清和脾细胞中 OPN的 mRNA 和蛋白水平上调,腹膜腔内注射 OPN 可增加疾病的发病和严重程度。OPN 是肺气肿患者肺 DC 中上调最高的基因之一,OPN 缺陷小鼠的疾病发展减少,肺气肿中 OPN 的缺乏延迟了 IL-17 和 MMP12 表达减少的疾病病理过程18。也有研究发现,在哮喘患者和小鼠的肺中OPN 表达增加,OPN 对过敏性气道疾病有相反的作用:初级致敏时的促炎作用和次级抗原攻击时的抗炎作用19。3.OPN 与骨、肿瘤及其他自身免疫相关性疾病:临床研究发现,OPN 的高表达对绝经后骨质疏松症(osteoporosis,OP)的抵抗力减低,其水平和绝经后年龄呈显著正相关,而与体重、身高和髋关节密度呈负相关,其作为绝经后女性 OP 早期诊断的生物学标志物,与 OP 的严重程度呈显著正相关20。OPN 总是与异位钙化共同定位,其表达在损伤、疾病条件下增加,并与很多病理中发现的钙化沉积紧密相关,包括动脉 粥 样 硬 化 性 狭 窄、主 动 脉 狭 窄、肾 结 石 和 肿瘤21。在体内发现动脉钙化周围 OPN 的高表达可能诱导体内局部异位钙化的抑制作用,与人类乳腺癌的钙化有关22。OPN 是成骨分化的晚期标志,在骨肉瘤细胞中的表达水平显著低于分化成熟的骨肉瘤细胞,降低的OPN 水平损害了骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化,OPN 表达增加也可能预示着骨肉瘤细胞远处转移,骨肉瘤细胞在迁移过程中以较高水平的 OPN 为主要化学物质,并表现出较高的肺转移倾向,一种可能的机制是 OPN 和整合素的结合促进了恶性细胞中有利于转移的变化23。初诊的多发性骨髓瘤(multi-ple myeloma,MM)及复发患者血清 OPN 低于缓解期MM 患者和对照组,期 MM 患者血清 OPN 水平依次降低,OPN 可作为 MM 预后以及疗效评判的指标24。OPN 代表了与肿瘤转移和增殖相关的最典型的基质细胞蛋白之一,癌症患者血液和肿瘤中高水平的 OPN 与不良预后相关,表明 OPN 可能是不同肿瘤组织类型中一个重要的诊断和预后标志。从发病机制的角度来看,OPN 参与肿瘤(如肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、间皮瘤和黑色素瘤等)生物学和发展的几个步骤,即增殖、存活、血管生成和侵袭等5,25。研究显示 OPN 在人和实验动物模型中的动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞和血管平滑肌细胞中高度表达21。Evie 等26使用非肥胖糖尿病(non-obesediabetes,NOD),一种 1 型糖尿病(type 1 diabetes,T1DM)的动物模型,OPN 缺失突变小鼠的研究表明,OPN 保护了胰岛的胰岛素产生细胞,而存在 OPN 基因的 NOD 小鼠血清中 OPN 蛋白升高,表明该分子可能参与了疾病发作前发生的免疫调节事件,T1DM 患者血清 OPN 水 平 升 高,与 不 利 的 代 谢 特 征 相 关。OPN 血浆水平升高与银屑病相关,OPN 诱导炎性 T淋巴细胞表达 IL-17,缺乏 OPN 可防止与皮肤炎症相关的咪喹莫特诱导的 B 淋巴细胞群扩增,免疫组化的银屑病斑块活检的染色显示 OPN 被角质细胞、内皮细胞和免疫浸润细胞高度表达,包括 CD1a+DC21特别关注J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7和效应 T 细胞27。Kim 等28研究表明,OPN 的配体CD44 水平在实验性自身免疫性葡萄膜炎(experimen-tal autoimmune uveitis,EAU)大鼠的睫状体中升高,OPN 在睫状体和 EAU 视网膜内活化的巨噬细胞中也有表达。从颞下颌关节强直及色素沉着绒毛结节性滑膜炎患者的病变组织中也检测到了 OPN 基因及蛋白水平的高表达29。此外,口腔扁平苔藓(oral li-chen planus,OLP)患者血清、局部上皮细胞 OPN 浓度及外周血 CD4+T 细胞 CD44 表达显著增高,提示OPN 很可能通过其配体 CD44 通路介导 CD4+T 细胞的异常活化,CD44 可能参与了 OLP 疾病早期细胞免疫的启动以及炎症阶段细胞免疫应答的异常30。三、自身免疫性疾病的生物学标志物 OPN在自身免疫性疾病的诊断和早期治疗中,确定可靠的生物学标志物是必要的。OPN 促进了新血管的形成和免疫细胞的募集,从而维持了慢性银屑病炎症,是刺激银屑病炎性反应的复杂细胞因子网络的一部分,可能代表该疾病的一个新的治疗靶点27。在MS 患者的不同临床环境中,血液 OPN 水平已被证明是疾病活动的生物学标志物,为了鉴别进行性和复发缓解 型 多 发 性 硬 化 症(relapsing remitting multiplesclerosis,RRMS)的标志物和特定的炎症特征,发现单核细胞相关的 OPN 可能与 RRMS 有关,MS 患者脑脊液和外周血中 OPN 水平升高,这可作为 MS 的诊断和预后生物学标志物,强化了 OPN 作为 MS 生物学标志物的临床应用价值的证据31。Kim 等28研究表明,OPN 在 EAU 大鼠眼内显著升高,可作为眼部自身免疫性疾病的一种合适的生物学标志物。Koji 等32研究表明,尿 OPN 的 N-half 可作为评估狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)疾病活动性的生物学标志物,可能成为 LN 的一个新的疾病活动性标志,OPN 可作为监测 SLE 病情严重程度和疗效的潜在疾病生物学标志物。血清 OPN 水平被显示为早期糖尿病肾病的强烈预测因子,可能对预测 T1DM 患者发生心血管疾病事件的风险具有临床重要性33。血清 OPN 水平作为绝经后女性 OP 早期诊断的生物学标志物,与 OP的严重程度呈正相关34。血浆 OPN 水平可反映 RA患者的炎症性骨损害,并被认为是骨破坏的生物学标志物,已被用作骨标志物预测 RA 患者对阿巴西普治疗反应的生物学标志物35。血清 OPN 水平可作为一项预测 JIA 对甲氨蝶呤反应性的指标12。四、OPN 相关的靶向性治疗大量研究表明,OPN 是自身免疫性疾病发病机制中的关键介质,未来靶向 OPN 可能成为治疗这些疾病的新途径。当 OPN 缺陷型胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)小鼠被保护不出现关节异常时,一种识别 OPN 区域内 43WLNPDP48 的抗体被证明可以防止 CIA 的发展,单链抗体 scFv31也为抑制 RA 的某些过程提供了潜在的治疗线索,shRNA(short hairpin RNA)技术靶向 OPN 可改善 CIA小鼠的炎性反应和骨破坏,在 RA 动物模型中,通过siRNA 或相关表位的中和抗体靶向 OPN 显示了显著的抑制白细胞渗透、滑膜增生和关节软骨侵蚀36。也有研究发现,在 DBA/1J 小鼠中,抗 OPN 的单抗23C3 有预防 CIA 的作用,甚至对逆转 CIA 的发展有益,使用与鼠 OPN 的 SLAYGLR 序列反应的特异性抗体(M5)治疗 CIA 小鼠可使关节滑膜增生和炎性细胞浸润减少,针对 SLAYGLR 的 2K1 抗体被证明在降低食蟹猴 CIA 的严重性方面非常有效。痹祺提取物可能通过下调大鼠 OPN 在血清、滑膜以及软骨中的表达干预滑膜肿瘤样增生和软骨基质降解,从而抑制滑膜血管新生及血管翳的形成,阻止软骨破坏37。另有对艾灸的研究表明,其可能通过调节 OPN、血管内皮细胞生长因子及相关炎性因子的表达参与调节 RA 滑膜炎症及血管翳的形成,从而抑制实验性 RA 家兔滑膜炎症,通过检测 CD4+T细胞的胞内 OPN(intracellular form of OPN,iOPN),进一步检测是否可以作为疾病活动性的早期诊断指标38。抗体介导的 OPN 中和作用已被证明可显著降低糖尿病肥胖患者的胰岛素抵抗,OPN 的中和部分减少了肝脏和脂肪组织中肥胖相关的炎性反应,逆转了与胰岛素抵抗和葡萄糖稳态相关的信号转导,靶向OPN 可以为糖尿病管理提供一种新的治疗方法。一种新的结肠炎治疗方法包括施用间充质干细胞,OPN可以通过减少结肠中浸润效应 T 细胞的数量来改善结肠炎,由于转录因子 Aire 的缺失,间充质干细胞中OPN 的表达抑制了这种效应。抗 OPN 抗体通过减少IL-17 的产生改善了 EAE 小鼠的严重程度16。此外,靶向 OPN 被认为是哮喘和 CD 的一种很有前途的治疗方法。五、展望OPN 在自身免疫性疾病中发挥着不可或缺的作用,其作为诊断与预后的生物学标志物已被研究。一般来说,OPN 有助于这些疾病的病理,但也有例子表明它具有保护作用,破译这些差异的机制和 OPN 的31医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期特别关注特异性 受 体 将 是 未 来 的 研 究 挑 战。研 究 表 明,抗OPN 自身抗体的产生可能有利于 MS 和 EAE 的再传播,这导致了新的策略,如疫苗接种或被动免疫,以提高其水平。另外,OPN 高表达是 OP 的重要危险因素,它正向调节破骨细胞,抑制骨矿物质沉积,对骨相关疾病和骨代谢的机制仍不明确,这都需要进一步的研究来证明。虽然下游信号通路经常被描述,但考虑到蛋白质及其各种受体的复杂性,阐明各种反应中涉及的特定 OPN-受体相互作用以及与 OPN 作用相关的信号转导通路在未来的工作中将是重要的,这将有助于确定哪些整合素相互作用在特定细胞类型中最相关,将成为自身免疫性疾病的有前途的治疗靶点。间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)因其在免疫介导的退行性病变中的潜在免疫调节功能,以及在骨髓移植后控制移植物抗宿主疾病而成为细胞疗法的焦点。基于 OPN 在骨髓和炎症部位的 DC/MSC 相互作用中的双向作用,在开发针对自身免疫性疾病新的治疗策略之前,需要更好地阐明 DC/MSC与 DC/OPN 的相关性。最后,DC 来源的 OPN 在 MSC成骨分化和成脂分化中的作用值得在再生医学背景下进行深入研究。OPN 主要通过影 响 DC 来促 进Th1 极化,失调的 OPN 过度表达反而与 Th1 相关疾病相关。DC 衍生的 OPN 在病毒感染中也起保护作用,OPN 缺陷型小鼠对病毒和细菌感染具有严重的 1型免疫缺陷,并出现肉瘤样肉芽肿。OPN 在促进保护性 Th1 反应和 Treg 细胞生成中的作用也被提出用于接受过敏原免疫疗法(例如毒液免疫疗法)的患者中。靶向 OPN 的治疗应用已在临床试验中得到了初步评估,最近还被提议作为控制肿瘤生长、哮喘和自身免疫性疾病的治疗靶点,以及婴儿免疫个体发育的有前途的调节剂,OPN 单核苷酸多态性和 OPN 变异体也被探索作为监测免疫介导疾病的诊断靶标。因此,深入研究 OPN 为自身免疫性疾病提供了新的思路与方向,也为其治疗提供了新靶点,具有深远的价值和临床意义。参考文献1 Weber GF.The phylogeny of osteopontin-analysis of the protein se-quenceJ.Int J Mol Sci,2018,19(9):25572 Lok ZSY,Lyle AN.Osteopontin in vascular diseaseJ.ArteriosclerThromb Vasc Biol,2019,39(4):613-6223 Xu C,Wu Y,Liu N.Osteopontin in autoimmune disorders:currentknowledge and future perspectiveJ.Inflammopharmacology,2022,30(2):385-3964 Farrokhi V,Chabot JR,Neubert H,et al.Assessing the feasibility ofneutralizing osteopontin with various therapeutic antibody modalitiesJ.Sci Rep,2018,8(1):77815 Icer MA,Gezmen-Karadag M.The multiple 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