干燥综合征患者唾液流率与口干症状的一致性分析.pdf

干燥综合征患者唾液流率与口干症状的一致性分析卫明慧1 汪苑苑1 汪玉红1 王新文1*杜望磊2*1.口颌系统重建与再生全国重点实验室,国家口腔疾病临床医学研究中心,陕西省口腔疾病临床医学研究中心,第四军医大学口腔医院口腔黏膜病科 陕西 西安 7 1 0 0 3 2;2.空军军医大学第一附属医院临床免疫科 陕西 西安 7 1 0 0 3 2 摘要 目的:分析干燥综合征(S j g r e n s s y n d r o m e,S S)患者口干症状与静息唾液流率下降的一致性,并探讨影响静息唾液流率的相关因素。方法:采集1 5 1例确诊S S患者的临床资料,包括口干症状、静息唾液流率、血液学指标及临床病史等,应用K a p p a一致性检验和S p e a r m a n相关性检验进行统计学分析。结果:干燥综合征患者中唾液流率下降与口干症有极低的一致性,进一步分析发现,静息唾液流率下降与S S病程、ANA抗体滴度、I g M水平及自身免疫性肝病呈正相关关系。结论:S S患者唾液流率下降与口干症状缺乏一致表现,静息唾液流率虽然对S S有一定的预测及监控价值,但受到多种因素影响可能出现波动,了解其影响因素并实施定向干预,有助于S S患者的口腔健康管理。关键词 干燥综合征;静息唾液流率;I g M;口干;自身免疫性肝病;S S A;S S B 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 17 6 5 1(2 0 2 3)0 80 7 5 10 4d o i 1 0.1 3 7 0 1/j.c n k i.k q y x y j.2 0 2 3.0 8.0 1 6C o n s i s t e n c y o f S a l i v a r y F l o w R a t e a n d X e r o s t o m i a i n P a t i e n t s w i t h S j g r e n s S y n d r o m e.WE I M i n g h u i1,WANG Y u a n y u a n1,WANG Y u h o n g1,WANG X i n w e n1*,DU W a n g l e i2*.1.S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f O r a l&M a x i l l o f a c i a l R e c o n s t r u c t i o n a n d R e g e n e r a t i o n,N a t i o n a l C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r O r a l D i s e a s e s,S h a a n x i C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r O r a l D i s e a s e s,D e p a r t m e n t o f O r a l m e d i c i n e,S c h o o l o f S t o m a t o l o g y,t h e F o u r t h M i l i t a r y M e d i c a l U n i v e r s i t y,X ia n 7 1 0 0 3 2,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l I mm u n o l o g y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l,t h e F o u r t h M i l i t a r y M e d i c a l U n i v e r s i t y,X ia n 7 1 0 0 3 2,C h i n a.A b s t r a c t O b j e c t i v e:T o a s s e s s t h e c o n s i s t e n c y o f s a l i v a r y f l o w r a t e a n d x e r o s t o m i a,a n d e x p l o r e t h e r i s k f a c t o r s f o r r e d u c e d s a l i v a r y f l o w r a t e i n p a t i e n t s w i t h S j g r e n s s y n d r o m e(S S).M e t h o d s:T h e c l i n i c a l d a t a o f 1 5 1 p a t i e n t s w i t h S S w e r e c o l l e c t e d,i n c l u d i n g a s e n s a t i o n o f o r a l d r y n e s s(x e r o s t o m i a),u n s t i m u l a t e d s a l i v a r y f l o w r a t e(U S-F R),h e m a t o l o g i c a l i n d e x e s,a n d m e d i c a l h i s t o r y.T h e K a p p a c o n s i s t e n c y t e s t a n d S p e a r m a n s c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t w e r e u s e d t o a n a l y z e t h e d a t a.R e s u l t s:T h e r e w a s a v e r y l o w c o n s i s t e n c y b e t w e e n t h e r e d u c e d U S F R a n d x e r o s t o m i a i n S S p a t i e n t s.T h e r e d u c e d U S F R w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h t h e c o u r s e o f S S,ANA a n t i b o d y,I g M,a n d t h e c o m o r b i d i t y o f a u t o i mm u n e l i v e r d i s e a s e.C o n c l u s i o n:T h e c o n s i s t e n c y o f U S F R a n d x e r o s t o m i a i n S S p a t i e n t s w a s p o o r.A l t h o u g h U S F R h a s a c e r t a i n p r e d i c t i v e a n d m o n i t o r i n g v a l u e f o r S S,i t m a y b e i n f l u e n c e d b y m u l t i p l e f a c-t o r s.U n d e r s t a n d i n g t h e r i s k f a c t o r s i n f l u e n c i n g U S F R a n d i m p l e m e n t i n g t a r g e t e d i n t e r v e n t i o n w o u l d b e h e l p f u l f o r o r a l h e a l t h m a n a g e m e n t o f S S p a t i e n t s.K e y w o r d s S j g r e n s s y n d r o m e;u n s t i m u l a t e d s a l i v a r y f l o w r a t e;I g M;x e r o s t o m i a;a u t o i mm u n e l i v e r d i s-e a s e;S S A;S S B 干燥综合征(S j g r e ns s y n d r o m e,S S)是一种基金项目 空军军医大学第三附属医院新技术新业务(编号:L X-2 0 2 0-4 0 3)作者简介 卫明慧(1 9 8 9),女,山西运城人,硕士,主治医师,研究方向:口腔黏膜病学。*通信作者 王新文,E-m a i l:l a n d w 2 1 11 6 3.c o m杜望磊,E-m a i l:2 7 1 2 0 2 5 6 9q q.c o m以侵犯外分泌腺为主的弥漫性结缔组织病,患者因唾液分泌减少会出现的一系列症状,如吞咽困难、味觉改变、言语困难、口腔黏膜烧灼敏感等,也是患者最难以接受的主观症状1。唾液腺破坏导致的唾液流率下降可以使患者的龋齿发病率明显升高2,大面积龋坏导致口腔功能受损、牙痛等进一步会加剧患者的痛苦,也使患者的就诊和医疗负担加剧3。157 口腔医学研究2 0 2 3年8月第3 9卷第8期口干是S S患者常见的临床表现和主诉症状之一,静息唾液流率则是唾液腺功能的体现,因此两者常被作为S S初筛及病程进展判断的指标。但是,临床上发现某些S S患者即使疾病非常严重也无明显口干症状或唾液流率下降。本研究通过分析1 5 1例确诊S S患者的临床资料、实验室检查及静息唾液流率检查结果,拟评估S S患者中唾液流率下降与口干症状的一致性,进一步,探讨影响S S患者唾液流率下降的相关因素。1 对象与方法1.1 对象 选取2 0 1 9年1 0月2 0 2 2年5月就诊于空军军医大学第三附属医院并符合2 0 0 2年美国/欧洲联盟制定的 干燥综合征国际分类(诊断)标准的干燥综合征患者1 5 1人作为观察对象。排除标准:(1)伴有可能会引起口干症状的系统性疾病(如糖尿病、贫血、甲状腺疾病、外伤所致的腺体损伤、放化疗术后、淀粉样变、移植物抗宿主病)者;(2)服用可能引起口干的药物(如抗焦虑抑郁类药物、抗胆碱药、血管紧张素转化酶抑制剂等)者;(3)I g G 4相关疾病,结节病等4。本研究获得空军军医大学第三附属 医 院 伦 理 委 员 会 批 准(批 准 号:I R B-R E V-2 0 2 0 1 0 4)。1.2 方法 采集所有患者的病史资料,包括患者的性别、年龄、系统疾病病史,临床表现、血常规及免疫学相关指标,并对患者的口腔状况进行记录,包括:口腔健康状况、是否存在口干症状及静息唾液流率检测的结果。静息唾液流率采集时,测前要求患者静坐1 0 m i n,收集患者1 5 m i n内流出的全部唾液于试管中5。1.3 统计学处理 采用S P S S 2 6统计软件,计量数据用xs表示。在一致性分析时选择K a p p a一致性检验。计量资料采用独立样本t检验比较;计数资料采用2检验进行比较;采用S p e a r m a n相关分析判断影响静息唾液流率的关联因素。以P1.5 m L/1 5 m i n4 31 65 9总计1 2 03 11 5 1K a p p a值0.1 1 8P值0.1 0 82.3 静息唾液流率下降的相关因素分析 1 5 1例干燥综合征患者中 静息唾液流 率下降组(0.1 m L/m i n)有9 2例,占6 0.9 2 7%,女性有8 8例,该组平均年龄(5 3.7 01 4.4 1)岁,唾液流率正常组(0.1 m L/m i n)有5 9例,占3 9.0 7 3%,女性5 3例,该组平均年龄(4 6.01 3.4)岁。静息唾液流率下降组与静息唾液流率正常组在性别上差异无统计学意义,两 组 在 年 龄 上 的 差 别 有 统 计 学 意 义(P=0.0 0 7),静息唾液流率唾液流率下降与年龄6 5岁有相关关系(P=0.0 0 8)。因此,将两组年龄、性别匹 配 后 进 行 了 唾 液 流 率 下 降 的 相 关 因 素 分 析(表2),发现静息唾液流率下降与病程呈正相关关系(P0.0 5),实验室检查方面,静息唾液流率下降与ANA抗体滴度、I g M水平呈正相关关系,与抗S S A、抗S S B、R O-5 2、R F等指标之间无相关性,此外还发现静息唾液流率下降与自身免疫性肝病的患病人数呈正相关关系(P1:1 0 0 02 8(6 0.8 7 0)1 7(3 6.9 5 7)抗S S A -8(1 7.3 9 1)8(1 7.3 9 1)0.0 1 40.8 9 9 +3(6.5 2 2)5(1 0.8 7 0)+7(1 5.2 1 7)6(1 3.0 4 3)+2 8(6 0.8 7 0)2 6(5 6.5 2 2)抗S S B -2 5(5 4.3 4 8)2 6(5 6.5 2 2)0.0 4 70.6 7 1 +9(1 9.5 6 5)9(1 9.5 6 5)+3(6.5 2 2)2(4.3 7 8)+9(1 9.5 6 5)9(1 9.5 6 5)R O-5 2 -8(1 7.3 9 1)1 3(2 8.2 6 1)0.1 3 10.2 2 7 +5(1 0.8 7 0)5(1 0.8 7 0)+3(6.5 2 2)4(8.6 9 6)+3 0(6 5.2 1 7)2 4(5 2.1 7 4)R F+2 6(7 4.2 8 6)1 9(6 5.5 1 7)0.1 0 90.3 0 2 I g A(m g/d l)3 5 6.4 1 01 9 5.4 0 53 1 3.6 2 51 4 5.1 7 30.1 4 80.1 9 4 I g G(m g/d l)2 0 1 1.4 2 16 5 9.5 2 41 9 8 3.7 5 07 9 6.0 8 30.0 8 20.4 7 5 I g M(m g/d l)1 6 3.9 6 38 3.5 8 31 3 2.2 9 86 4.5 3 60.2 1 30.0 4 1*C 3(m g/d l)7 4.8 9 22 5.2 6 78 3.1 5 81 8.2 3 3-0.2 2 40.0 5 9 C 4(m g/d l)1 7.3 0 37.2 3 01 9.1 9 86.9 5 0-0.1 6 40.1 6 8 WB C(1 09/l)4.4 4 61.9 6 24.8 0 01.6 6 7-0.1 3 40.2 7 7 H B(g/l)1 1 9.5 2 81 8.2 8 01 2 2.2 1 91 6.1 6 2-0.0 8 90.4 6 9 P L T(1 09/l)1 7 9.0 2 86 6.5 7 01 9 8.3 0 35 6.4 7 9-0.1 5 70.1 9 7系统疾病 间质性肺疾病8(1 7.3 9 1)5(1 0.8 7 0)0.0 9 40.3 7 5 类风湿性关节炎9(1 9.5 6 5)1 0(2 1.7 3 9)-0.0 2 70.7 9 9 皮疹6(1 3.0 4 3)5(1 0.8 7 0)0.0 3 40.7 5 1 自身免疫性肝病4(8.6 9 6)00.2 1 30.0 4 1*肾炎2(4.3 7 8)1(2.1 7 4)0.0 6 10.5 6 2 系统性红斑狼疮1(2.1 7 4)00.1 0 50.3 2 0 淋巴瘤1(2.1 7 4)00.1 0 50.3 2 0 注:ANA:抗核抗体;抗S S A:抗干燥综合征抗体A;抗S S B:抗干燥综合征抗体B;R F;类风湿因子;*P0.0 5过口干症状来预测或监测S S进展极其不可靠。这与2 0 1 9年E U L A R制定的干燥综合征局部和全身治疗管理建议中的观点一致,即应用静息唾液流率评价口腔干燥治疗是否有效,而非患者主观感受7。相较于口干症状,唾液流率作为唾液腺受累程度的客观反应,应具有更大的临床参考价值,然而本研究显示,并非所有的S S患者都有唾液分泌减少的表现。本研究进一步探究了影响S S患者唾液流率的相关因素,对唾液流率下降组和唾液流率正常的S S患者进行了比较研究。为了排除与年龄有关的唾液腺退行性变化造成的唾液分泌下降影响,我们进行了年龄和性别匹配,分析后得出,静息唾液流率下降组与正常组之间,在S S病程、ANA抗体滴度、I g M血清学水平及自身免疫性肝病患病比例方面存在明显差异,均呈正相关关系。干燥综合征的传统生物标志物包括抗S S A/R o、抗S S B/L a及ANA,其中ANA是指以真核细胞的各种成分为靶抗原的自身抗体总称,其敏感性高,但特异性不强,在不同自身免疫性疾病中均有升高8,而抗S S A、抗S S B抗体是分别作用于细胞浆和细胞核的小分子核糖核蛋白颗粒,以往被认为对S S诊断有较强的特异性。在本研究发现,ANA抗体滴度越高,唾液流率下降越明显,说明随着免疫反应加重,腺体损伤程度加剧,唾液流率下降。这一结果也反应在两组之间的病程比较中,即病程6 0个月的干燥综合征患者唾液流率明显下降。以上结果与V a l e n t i n L a c o m b e等的观察结果一致9,即静息唾液流率可以随着S S的进展而产生恶化。但本文357 口腔医学研究2 0 2 3年8月第3 9卷第8期发现,在两组间被认为对S S有较 高特异性的 抗S S A、S S B抗体没有明显差别,提示抗S S A、抗S S B抗体与唾液腺体破坏无直接关联,可能存在S S A、S S B之外与唾液腺破坏直接相关的抗体或其他因素。本研究发现,唾液流率下降与I g M高表达有关,而与I g A、I g G无关。I g M是由B细胞分泌的一种基本抗体,也是接触抗原发生反应的第一抗体,通常在病毒感染人体的早期出现。以往研究中,E B病毒1 0,1 1、人类嗜T淋巴细胞病毒I型(HT L V-I)1 2和人类免疫缺陷病毒(H I V)1 3等被证实与干燥综合征之间存在关系,同时,在许多病毒感染的相关队列研究中均报道有唾液流率减少1 4,1 5的现象。综合上述情况,推测干燥综合征患者唾液流率下降可能与合并病毒感染有一定关系,但这需要进一步检测确认。本研究发现一个有意思的现象,虽然S S合并自身免疫性肝病的患者数目不多,但均有唾液流率降低的倾向,两组之间有显著差异。唾液流率下降是否对干燥综合征患者中自身免疫性肝病的发生具有一定的预测作用,或成为自身免疫性肝病发生的危险因素还有待深入研究。总体来说,在S S患者初筛及病情监控过程中,相较于口干症状,静息唾液流率检查是一种无创的、易于操作的、更可靠的检查方法,但会受S S病程、自身抗体产生的种类和病毒感染等情况影响出现波动。另外,明显的唾液流率下降对S S患者自身免疫性肝病的发生可能有一定的预测作用。该研究对临床医生,尤其是口腔医生综合判断主诉口干患者的病情,制定早期诊疗策略,以及对S S患者实施早期干预,改善预后,或S S患者自我口腔健康管理均有帮助和指导意义。参考文献1 中华医学会风湿病学会.干燥综合征诊断及治疗诊治指南J.中华风湿病学杂志,2 0 1 0,1 4(1 1):7 6 6-7 6 8.2 P e d e r s e n AML,S r e n s e n C E,P r o c t o r G B,e t a l.S a l i v a r y s e c r e t i o n i n h e a l t h a n d d i s e a s e J.J O r a l R e h a b i l,2 0 1 8,4 5(9):7 3 0-7 4 6.3 C a r t e e D L,M a k e r S,D a l o n g e s D,e t a l.S j g r e n s s y n d r o m e:O r a l m a n i f e s t a t i o n s a n d t r e a t m e n t,a d e n t a l p e r s p e c t i v e J.I n t J D e n t H y g,2 0 1 5,8 9(6):3 6 5-3 7 1.4 俞光岩,宿骞,张艳,等.唾液腺疾病与全身系统性疾病的相关性J.北京大学学报(医学版),2 0 2 3,5 5(1):1-7.5 张文,厉小梅,徐东,等.原发性干燥综合征诊疗规范J.中华内科杂志,2 0 2 0,5 9(4):2 6 9-2 7 3.6 B o l s t a d A I,S k a r s t e i n K.E p i d e m i o l o g y o f S j g r e n s s y n d r o m e f r o m a n o r a l p e r s p e c t i v e J.C u r r O r a l H e a l t h R e p,2 0 1 6,3(4):3 2 8-3 3 6.7 R a m o s-C a s a l s M,B r i t o-Z e r n P,B o m b a r d i e r i S,e t a l.E U L A R r e c o mm e n d a t i o n s f o r t h e m a n a g e m e n t o f S j g r e n s s y n d r o m e w i t h t o p i c a l a n d s y s t e m i c t h e r a p i e s J.A n n R h e u m D i s,2 0 2 0,7 9(1):3-1 8.8 胡朝军,周仁芳,张蜀澜.抗核抗体检测的临床应用专家共识J.中华检验医学杂志,2 0 1 8,4 1(4):2 7 5-2 8 0.9 L a c o m b e V,L a c o u t C,L o z a c h P,e t a l.U n s t i m u l a t e d w h o l e s a l i v a f l o w f o r d i a g n o s i s o f p r i m a r y S j g r e n s s y n d r o m e:t i m e t o r e v i s i t t h e t h r e s h o l d J.A r t h r i t i s R e s T h e r,2 0 2 0,2 2(1):3 8-4 0.1 0 M a s l i n s k a M.T h e r o l e o f E p s t e i n B a r r v i r u s i n f e c t i o n i n p r i-m a r y S j g r e n s s y n d r o m e J.C u r r O p i n R h e u m a t o l,2 0 1 9,3 1(5):4 7 5-4 8 3.1 1 H o u e n G,T r i e r NH.E p s t e i n-B a r r v i r u s a n d s y s t e m i c a u t o-i mm u n e d i s e a s e s J.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 1,1 1:5 8 7 3 8 0.1 2 N a k a m u r a H,K a w a k a m i A.Wh a t i s t h e e v i d e n c e f o r S j g r e n s s y n d r o m e b e i n g t r i g g e r e d b y v i r a l i n f e c t i o n?S u b-p l o t:i n f e c t i o n s t h a t c a u s e c l i n i c a l f e a t u r e s o f S j g r e n s s y n-d r o m e J.C u r r O p i n R h e u m a t o l,2 0 1 6,2 8(4):3 9 0-3 9 7.1 3 L i u Z,C h u A.S j g r e n s s y n d r o m e a n d v i r a l i n f e c t i o n s J.R h e u m a t o l T h e r,2 0 2 1,8(3):1 0 5 1-1 0 5 9.1 4 d e O l i v e i r a N C,d e O l i v e i r a T C,K l a m a s V C,e t a l.S a l i v a r y f l o w,a m y l a s e,a n d t o t a l p r o t e i n i n h o s p i t a l i z e d p a t i e n t s w i t h H I V i n f e c t i o n/A I D S c o m p l i c a t i o n s J.A f r H e a l t h S c i,2 0 2 0,2 0(2):5 9 7-6 0 4.1 5 C h o w d h u r y F,G r i g o r i a d o u S,B o m b a r d i e r i M.S e v e r i t y o f C OV I D-1 9 i n f e c t i o n i n p r i m a r y S j g r e n s s y n d r o m e a n d t h e e-m e r g i n g e v i d e n c e o f C OV I D-1 9-i n d u c e d x e r o s t o m i a J.C l i n E x p R h e u m a t o l,2 0 2 1,1 3 3(6):2 1 5-2 2 2.收稿日期:2 0 2 3-0 2-0 6(本文编辑 李四群)457J o u r n a l o f O r a l S c i e n c e R e s e a r c h,A u g.2 0 2 3,V o l.3 9,N o.8