妇产科用中成药说明书中妊娠及哺乳期用药标注调查分析.pdf

525药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）妇产科用中成药说明书中妊娠及哺乳期用药标注调查分析艾美玲1，徐超1，龙耀2，俞燕1，高雨蒙1，李雷旻11.江西省妇幼保健院，江西 南昌 330006；2.南昌大学第二附属医院，江西 南昌 330006摘要：目的 了解妇产科用中成药说明书中关于妊娠和哺乳期妇女用药标注情况，为妊娠及哺乳期妇女合理用药提供建议。方法 收集江西省妇幼保健院 2021 年妇产科常用中成药说明书共 148 份，与 2020 年版中国药典及 2015 年版临床用药须知进行比对，分析其差异，探讨中成药说明书妊娠及哺乳期禁忌标注存在的问题。结果 148 种中成药，说明书标注妊娠禁忌 83 种（56.08%）；临床用药须知收录率为 63.51%、妊娠禁忌标注率为 40.54%，均显著高于中国药典（37.84%、14.86%）；三者妊娠禁忌标注一致仅 10 种；药品说明书标注哺乳期禁忌 7 种，中国药典收录且标注哺乳期禁忌有 3 种，临床用药须知收录且标注哺乳期禁忌有 4 种，标注情况均较低。其中 62 种含妊娠禁用、慎用成分中成药，说明书标注与所含成分相符的有 11 种，标注为“尚不明确”的有 13 种；34 种不含妊娠禁用、慎用等成分，标注为妊娠禁忌。结论 中成药说明书妊娠和哺乳期禁忌标注存在标注缺失和不明确现象，且内容较为分散；说明书与中国药典 临床用药须知标注不统一。建议加强妊娠及哺乳期用药登记研究，制定中成药说明书中“孕妇及哺乳期妇女用药”项目的撰写指导原则，及时更新、完善并规范药品说明书，使中国药典 临床用药须知等专业参考书尽可能地协调与统一，增强对用药人群的指导性，促进中成药合理用药。关键词：说明书；中成药；妊娠；哺乳期；合理用药；药物配伍禁忌DOI:10.19939/ki.1672-2809.2023.05.02Investigation and Analysis of Drug Labeling During Pregnancy and Lactation in the Instructions of Chinese Patent Drug in Obstetrics and Gynecology AI Meiling1,XU Chao1,LONG Yao2,YU Yan1,GAO Yumeng1,LI Leimin11.Jiangxi Maternal and Child Health Hospital,Nanchang Jiangxi 330006,China;2.The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang Jiangxi 330006,China.Abstract:Objective To understand the labeling situation of pregnant and lactating women in the instructions of Chinese patent drug used in obstetrics and gynecology,and provide suggestions for rational use of drugs for pregnant and lactating women.Methods A total of 148 instructions for traditional Chinese patent drug from the pharmacy of Jiangxi Maternal and Child Health Hospital in 2021 were collected.Compared them with the 2020 edition of Chinese Pharmacopoeia and the 2015 edition of Clinical Medication Instructions,the differences were analyzed.And explored the existence of contraindications for pregnancy and lactation in the instructions of Chinese patent drug question.Results Among 148 kinds of Chinese patent drug,83 kinds of pregnancy contraindications were marked in the instructions;the inclusion rate of Clinical Medication Instructions was 63.51%,and the rate of contraindications in pregnancy was 40.54%,which were significantly higher than that of Chinese Pharmacopoeia(37.84%、14.86%).There were only 10 kinds of drugs had the same labeling pf pregnancy contraindications as the Clinical Medication Instructions and the Chinese Pharmacopoeia.There are 7 kinds of contraindications for breastfeeding marked in the drug instructions,3 kinds of contraindications for lactation included in the Chinese Pharmacopoeia,and 4 kinds of contraindications for lactation included in the Clinical Medication Instructions,all of which were relatively low.Among them,62 kinds of Chinese patent drug contain ingredients that were contraindicated in pregnancy and should be used with caution,11 of which were marked in the instructions consistent with the ingredients contained in them,and 13 kinds were marked as unclear;34 kinds do not contain ingredients that were prohibited in pregnancy and used with caution,and were marked contraindicated in pregnancy.Conclusion There are missing and unclear labels on contraindications for pregnancy and lactation in the instructions of Chinese patent medicines,and the content is relatively scattered.The labels in the instructions 新视野作者简介：艾美玲，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:通信作者：李雷旻，本科，副主任药师。研究方向：中药学。E-mail:526药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）are not consistent with Chinese Pharmacopoeia and Clinical Medication Instructions.It is recommended to strengthen the research on drug registration during pregnancy and lactation,formulate guidelines for writing the item drug for pregnant women and lactating women in the instructions of Chinese patent drug,update,improve and standardize drug instructions in a timely manner,and make Chinese Pharmacopoeia and Clinical Medication Instructions etc.Professional reference books should be coordinated and unified as much as possible to enhance the guidance for drug users and promote the rational use of Chinese patent drug.Key words:Instructions;Chinese patent drug;Pregnancy;Lactation;Reasonable medication;Drug incompatibility.预防和减少出生缺陷，孕妇及哺乳期妇女在药物的选择方面应更严谨，做好该特殊人群的合理用药尤为重要1。中成药在我国药品市场所占比例较大，患者对中成药依赖度高，调查显示，58.5%的孕妇认为中成药比西药安全，是妊娠和哺乳期妇女患病时的首选药2。近年来，随着中成药不良事件的接连发生，人们对妊娠和哺乳期中成药的使用越来越关注3-4。妊娠禁忌是指妊娠期间用药的禁忌，部分药物有抗早孕、引产、致畸等作用，依据药物毒性大小、作用强弱和对母体及胎儿影响程度的不同分为禁用、忌用和慎用5。药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南，因此确保说明书的完整性和准确性十分重要。为了解常用妇科中成药说明书中孕妇和哺乳期妇女用药信息的标注情况，对比 2020 年版中华人民共和国药典（一部）6（以下简称中国药典）及2015 年版中华人民共和国药典临床用药须知7（以下简称临床用药须知）关于妊娠及哺乳期用药信息标注，对江西省妇幼保健院（以下简称我院）2021 年使用的 148 种妇产科中成药说明书进行分析，以期为妊娠和哺乳期女性的合理用药提供参考。1 资料与方法收集我院 2021 年所使用的中成药说明书，排除儿童专用，共纳入中成药 148 种。根据 中国药典中妊娠禁用、忌用和慎用的药材，理清中成药所含药材禁忌类型，将药品说明书中妊娠及哺乳期禁忌标注进行分类、整理并归纳，与 2020 年版中国药典及 2015 年版 临床用药须知标注情况比对，分析其差异，进一步探讨中成药说明书中妊娠及哺乳期妇女用药标注存在的问题。2 结果2.1 中成药妊娠禁忌标注统计如表 1 所示，我院在用妇科中成药 148 种，其中有妊娠禁忌标注的药品说明书为 83 种（56.08%）、临床用药须知60 种（40.54%）及中国药典22种（14.86%）；临床用药须知收录率为 63.51%，高于中国药典的 37.84%。2.2 药品说明书、中国药典和临床用药须知收载中成药妊娠禁忌标注一致性分析如图 1A 所示，148 种中成药中，中国药典收录且妊娠期禁忌标注与说明书一致的中成药共 17种；临床用药须知收录且妊娠期禁忌标注与说明书一致的中成药有 29 种；中国药典和临床用药须知均收录的 52 种中成药中标注妊娠禁忌且一致的有 14 种，三者妊娠禁忌标注一致的有 10 种，详细妊娠禁忌标注情况见图 1B，提示三者之间标注不统一。2.3 含有妊娠禁用成分的中成药17 种中成药含有中国药典标注为“妊娠禁用”药材成分，禁用成分主要集中在具有行气破血和通络祛风等功效的品种。其中药品说明书标注为禁用的有 8 种；临床用药须知收录 13 种，均标注为禁用；中国药典 收录8种，其中5种标注禁用。药品说明书与中国药典及临床用药须知妊娠禁用标注三者完全一致的仅 3 种（17.65%），见表 2。2.4 含有妊娠慎用成分的中成药45 种中成药含中国药典标注“妊娠慎表1 中成药妊娠期禁忌标注统计例（%）标注妊娠期禁用妊娠期忌用妊娠期慎用小计尚不明确合计未收录药品说明书43（29.05）23（15.54）17（11.49）83（56.08）65（43.92）148（100.00）中国药典13（8.78）5（3.38）4（2.70）22（14.86）34（22.97）56（37.84）92（62.16）临床用药须知53（35.81）0（0）7（4.73）60（40.54）34（22.97）94（63.51）54（36.49）注：尚不明确包括孕妇应在医师或药师指导下使用/尚无研究数据支持本品可用于孕妇/尚不明确/未提及。527药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）用”药材成分，说明书标注为妊娠慎用的仅有 3 种（6.67%）。中国药典收录 21 种，仅乳癖消片 1种标注为慎用；临床用药须知收录 34 种，仅妇科千金片标注为妊娠慎用。含妊娠慎用成分，但说明书标注为妊娠禁用的有 20 种、妊娠忌用的有 10种，缺禁忌标注的有 12 种，见表 3。图1 药品说明书、中国药典和临床用药须知中成药禁忌标注一致的数量（A）及详细标注情况（B）表2 17种含中国药典标注“妊娠禁用”成分的中成药标注及收录情况序号药品名称生产厂家含中国药典标注的妊娠禁用成分妊娠禁忌药品说明书中国药典临床用药须知1保妇康凝胶江西杏林白马莪术前 12 周内禁用禁用未收录2保妇康栓海南碧凯莪术禁用禁用禁用3大黄蛰虫胶囊江苏颐海药业土鳖虫、水蛭、干漆禁用未收录禁用4脉血康胶囊贵州信邦水蛭禁用未收录未收录5平消胶囊西安正大制干漆、马钱子粉禁用禁用禁用6小金胶囊四川天基人工麝香禁用禁用禁用7复方斑蝥胶囊贵州益佰制药斑蝥、莪术、三棱、禁用未收录禁用8艾迪注射液贵州益佰制药斑蝥禁用未收录禁用9复方黄柏液涂剂山东汉方制药蜈蚣慎用慎用禁用10宫瘤消胶囊山东步长神州三棱、土鳖虫、忌用未收录禁用11止痛化癥胶囊吉林天泰三棱、土鳖虫、蜈蚣、莪术、全蝎忌用忌用禁用12乳安胶囊鹤壁市中药有限公司三棱、莪术忌用未收录未收录13乳癖散结胶囊陕西白鹿莪术忌用忌用禁用14消乳散结胶囊山东步长神州全蝎忌用未收录禁用15西黄胶囊河北万邦复临麝香忌用未收录禁用16西黄丸浙江天一堂麝香忌用禁用禁用17益坤宁颗粒上海海虹三棱尚不明确未收录未收录中成药/种标注情况528药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）表3 45种含中国药典标注“妊娠慎用”成分的中成药标注及收录情况序号药品名称生产厂家含中国药典标注的妊娠慎用成分妊娠禁忌药品说明书 中国药典临床用药须知1复方沙棘籽油栓陕西海天制药乳香、没药慎用未收录未收录2康妇灵胶囊贵州百灵益母草慎用未收录未收录3乳癖消片沈阳红药三七、牡丹皮、红花慎用慎用禁用4补血益母丸株洲千金益母草禁用未收录未收录5妇炎消胶囊贵州益佰女子大黄、牡丹皮禁用未收录未收录6金凤丸同溢堂药业益母草、肉桂禁用未收录未收录7丝白祛斑软膏金陵药业三七、制白附子、薏苡仁禁用未收录未收录8红金消结胶囊云南佑生药业三七禁用未收录未收录9红花逍遥胶囊云南楚雄天利红花禁用未收录禁用10康妇炎胶囊山东步长神州薏苡仁禁用未收录禁用11茜芷胶囊甘肃扶正川牛膝、三七禁用未收录禁用12四磨汤口服液湖南汉森枳壳禁用未收录禁用13血府逐瘀胶囊天津宏仁堂桃仁、枳壳、红花、桃仁、牛膝禁用未收录禁用14华蟾素胶囊山西东泰干蟾皮禁用未收录禁用15华蟾素胶囊（山东）山东齐鑫干蟾皮禁用未收录禁用16云南白药胶囊云南白药制草乌禁用忌用禁用17益母草膏江西和明益母草禁用禁用禁用18益母草胶囊江西博士达益母草禁用禁用禁用19益母草片广东环球益母草禁用禁用禁用20益母草注射液成都第一益母草禁用禁用禁用21小金片太极集团木鳖子、制草乌、乳香、没药禁用禁用禁用22妇科千金片株洲千金千斤拔禁用尚不明确慎用23厚朴排气合剂瑞阳制药大黄、枳实禁用尚不明确禁用24香芍颗粒扬子江制药枳壳忌用未收录未收录25坤宁颗粒上海海虹益母草、枳壳忌用未收录未收录26妇炎舒胶囊陕西东科大黄忌用未收录禁用27桂枝茯苓胶囊江苏康缘药业桂枝、牡丹皮、桃仁忌用未收录禁用28抗宫炎分散片江西桔王益母草忌用未收录禁用29血府逐瘀丸黑龙江参鸽药业红花、桃仁、枳壳（麸炒）、牛膝忌用未收录禁用30云南白药云南白药制草乌忌用忌用禁用31乳块消片江西博士达王不留行忌用忌用禁用32复方益母草胶囊江西博士达益母草忌用禁用禁用33鲜益母草胶囊浙江大德益母草忌用禁用禁用34六味地黄丸陕西唐王牡丹皮尚不明确尚不明确尚不明确35知柏地黄丸仲景宛西制药牡丹皮尚不明确尚不明确尚不明确36八珍益母胶囊江西南昌桑海制药益母草尚不明确尚不明确禁用37八珍益母丸江西百神益母草尚不明确尚不明确禁用38定坤丹吉林鹿王、山西广誉西红花、三七尚不明确尚不明确禁用39更年安胶囊湖南九典制药牡丹皮尚不明确尚不明确禁用40坤宁口服液荣昌制药益母草、枳壳尚不明确尚不明确禁用41康妇消炎栓葵花药业芦荟尚不明确尚不明确未收录42癃清胶囊贵州远程牡丹皮尚不明确未收录尚不明确43癃清片天津中新药业牡丹皮尚不明确未收录尚不明确44葆宫止血颗粒中盛海天三七尚不明确未收录尚不明确45产后逐瘀胶囊瑞阳制药益母草尚不明确未收录未收录529药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）2.5 不含妊娠禁用、慎用、忌用成分的中成药标注情况86 种中成药不含 中国药典 标注的“妊娠禁用、慎用或忌用”成分，说明书标注妊娠禁忌的有 34 种，其中禁用（15 种）、慎用（13 种）、忌用（6 种）。中国药典 临床用药须知与说明书三者禁忌标注一致的仅 2 种，其中 1 种为禁用，1 种为慎用；中国药典与临床用药须知禁忌标注一致的有 8 种。见图 2。药品妊娠禁忌不能仅根据药品是否含妊娠禁忌成分来判定，中国药典和临床用药须知对这类药品的标注仍存在一定分歧。2.6 哺乳期用药标注情况148 种中成药说明书中，仅 7 种药品说明书标注哺乳期禁忌；中国药典收录 56 种中成药，仅 3种标注哺乳期慎用；临床用药须知 收录94种药品，2 种标注为哺乳期慎用，2 种为哺乳期禁用，见表 4。药品说明书、中国药典和临床用药须知对哺乳期用药情况较少标注，且标注不统一，仅花红胶囊说明书标注哺乳期慎用与中国药典标注一致。3 讨论3.1 加强妊娠及哺乳期用药登记研究，针对已有风险分类及尚不明确的中成药潜在风险进行评估药品说明书是指导临床用药的基础，在医学上和法律上具有重要意义。本研究所选用的 148 种中成药在妇产科领域广泛使用，主要用于妇科炎症、乳腺炎、产科和妇科肿瘤等方面，具有一定的代表性。中成药说明书关于妊娠及哺乳期妇女用药标注主要存在以下现状：其一，标注缺失或不明确现象；其二，中成药不能仅根据其是否含妊娠禁忌成分判定其禁忌。中成药与化学药不同，由于中成药中不同中药组分君臣佐使的作用不同以及剂型、剂量及炮制方法不同，对妊娠及哺乳期风险影响亦有差别8-9。我国中药单体生殖毒性实验研究方法相对成熟、简单，但中药复方的安全性评价较少，大部分中成药未进行严格的双盲随机对照试验，更缺乏妊娠及哺乳期特殊人群试验的安全性临床研究10。由于动物实验的局限性和伦理学方面的考虑，导致孕妇及哺乳期妇女用药在上市前和上市后的总体研究较为薄弱。随着临床数据记录信息化及可循性的加强，真实世界的研究越来越成为安全性研究中的有效补充11。妊娠及哺乳期用药登记研究是药品上市后药物暴露风险的前瞻性观察性队列研究，以跟踪随访的方式记录研究样本的妊娠结局信息、子代生长发育情况等，是用药风险评估的常用手段12-14。为进一步保障妊娠及哺乳期妇女用药安全，对上市后药物妊娠及哺乳期暴露风险进行再评估，建议针对已有风险分类及尚不明确的中成药可加强妊娠及哺乳期用药登记研究，相关政府监管部门应鼓励企业、医院及研究机构积极参与用药登记研究，并明确其责任。强化药品生产企业主体责任，完善上市后安全性研究，促进药品说明书及时完善与更新，为临床安全用药提供决策支持。3.2 制定说明书中“孕妇及哺乳期妇女用药”项目的撰写指导原则中成药说明书关于“孕妇及哺乳期妇女用药”信息的标注主要存在以下问题：（1）药品说明书、中表4 哺乳期用药标注情况哺乳期禁忌慎用禁用药品说明书花红胶囊（广西壮族自治区花红药业）、花红颗粒（广西壮族自治区花红药业）、洁阴康洗液（江西药都仁和）、苦参碱阴道泡腾片（西安迪赛生物）、复方杏香兔耳风胶囊（江西银涛制药）复方斑蝥胶囊（贵州益佰制药）、艾迪注射液（贵州益佰制药）中国药典保妇康栓（海南碧凯）、保妇康凝胶（江西杏林白马）、花红胶囊（广西壮族自治区花红药业）无临床用药须知云南白药（云南白药）、云南白药胶囊（云南白药）小金胶囊（四川天基）、小金片（太极集团）图2 34种不含禁用、慎用和忌用成分中成药的妊娠禁忌标注及一致性情况中成药/种530药品评价 Drug Evaluation 2023,20（5）国药典和临床用药须知妊娠禁忌标注未统一；（2）禁忌标注位于说明书中“禁忌”“注意事项”或“孕妇及哺乳期妇女用药”等项目下，内容比较分散；（3）对“孕妇及哺乳期妇女”用药的标注为“妊娠禁用、忌用、慎用，或尚不明确”，缺乏进一步研究和数据精准地反映药物对胎儿影响程度的描述。鉴于此，建议有关部门组织专家制定权威、专业的“孕妇及哺乳期妇女用药”项目的撰写指导原则，为临床用药提供更严谨更科学的指导。2020 年 7 月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的“妊娠、哺乳期和生殖潜能：人用处方药和生物制品说明书内容和格式供企业用指导原则”（第一次修订版）指出，说明书应详尽记录该药物在孕妇和哺乳期妇女中使用的风险叙述性摘要以及其讨论对男性和女性生育力的影响，并讨论支持这些摘要的数据，以便为临床提供更有意义的信息15。可借鉴该规章，规范中成药说明书标注，如：统一将孕妇及哺乳期妇女用药信息标注在说明书“孕妇及哺乳期妇女用药”项下；详尽记录并描述其可能对该特殊人群带来的风险与影响；同时，专业参考书亦应参考该撰写原则而尽可能地相互协调和统一，减少因不统一的信息给临床医师用药带来混淆；对部分传统古方制成的中成药，可备注其古籍来源。3.3 中成药剂量分析与思考古代经典名方的中成药，由于年代久远、度量衡未统一、考证依据不同，其剂量换算仍存在争议。准确把握处方用量是保证药物安全有效的重要前提。在临床实践中，中成药的剂量是指病人每日服用制剂中所含药物（饮片）的量。而中成药说明书中“规格”标示大多并未表明其所含药物（饮片）的剂量，仅标示中成药的重量或容量。且不同剂型、不同厂家由于其剂型因素、制作工艺、原材料等原因，其饮片实际相当量差异较大，导致患者实际日服用剂量存在差异。建议中成药说明书在“规格”中均增加标注“相当药物饮片量”，以增加对临床用药的指导性与参考性。3.4 加强妊娠期和哺乳期患者的用药教育因中成药说明书标注信息不完善，使妊娠和哺乳期中成药的使用存在一定风险。中成药的使用需遵循“辨证论治”原则，不可仅根据其适应证用药，患者在使用任何中成药前应向医师或药师咨询，辨证用药，避免自行用药出现安全风险。妊娠期各阶段生理及病理特点不同，药物在妊娠全周期不同阶段的影响亦存在区别。妊娠早期（312 周）为主要器官分化、发育、成型的阶段，最易受到药物影响，发生严重畸形；妊娠中后期（12 周以后），胎儿大多数器官已分化完成，药物致畸作用明显减弱。医师在为妊娠期及哺乳期妇女开具中成药时，标注了孕妇禁用及有致畸风险的药物，对全周期妊娠女性不推荐使用；对于忌用或慎用药物，在临床应用过程中应综合药物-机体-用药因素评估禁忌程度，综合考虑孕妇的病情、妊娠阶段等，区分孕程，审慎用药，尽可能选择药品说明书详尽的药品，同时可参考相关古籍记载，如：神农本草经 金匮要略傅青主女科等。药师在日常工作中应关注药品说明书信息，及时向临床反馈最新研究进展，掌握相关用药安全知识，根据患者实际情况，为妊娠期和哺乳期妇女提供个体化药学服务。参考文献1 许厚琴,何丽芸,崔梦晴,等.436 例育龄妇女遗传咨询与出生缺陷相关知信行调研J.中国优生与遗传杂志,2022,30(8):1487-1491.2 韩朝宏,冯欣,唐红波,等.550 例妊娠期妇女用药情况调查分析 J.中国药物警戒,2012,12(9):558-560.3 刘洋,郭桂明.中成药说明书调查分析及药学服务模式 J.中国全科医学,2017,20(S2):360-362.4 邹凤丹,李永林,纪亚明,等.中药注射剂不良反应/事件回顾性分析 J.中成药,2021,43(1):285-288.5 郑依玲,梅全喜,戴卫波,等.妊娠禁忌中药研究概述 J.中国药房,2018,29(3):421-424.6 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2020 年版 一部 S.北京：国家药典委员会,2020.7 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：中药成方制剂卷 2015 年版 S.北京:中国医药科技出版社,2015.8 王薇,刘宇聪,佟丽.麻黄汤等超微饮片与传统饮片对斑马鱼胚胎毒性的比较研究 J.中药新药与临床药理,2011,22(5):488-491.9 谢辉辉,徐建亚,单进军,等.妊娠相关中药的生殖毒性研究进展 J.中华中医药杂志,2015,30(7):2428-2430.10 黄丽,罗圣平,罗晓波,等.210 种中成药说明书妊娠禁忌标注情况调查分析 J.中国药房,2017,28(16):2295-2300.11 COHEN L S,VIGUERA A C,MCINERNEY K A,et al.Establishment of the national pregnancy registry for atypical 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