肝移植治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增多症导致的肝硬化：单中心经验.pdf

296实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4 论著器官移植与罕见病肝移植治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增多症导致的肝硬化：单中心经验陈天然1，董冲2，孙超2，王凯2，张威2，杨洋2，张国锋2，高伟2（1.天津医科大学一中心临床学院，天津 300192；2.天津市第一中心医院儿童器官移植科，天津 300192）【摘要】目的 探讨肝移植治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增多症（langerhans cell histiocytosis，LCH）导致的肝硬化临床疗效及预后。方法 描述性分析 2017 年 1 月至 2023 年 3 月天津市第一中心医院 10 例肝移植治疗 LCH 导致的肝硬化患儿的临床资料和诊疗经验。结果 10 例患儿手术前均处于 LCH 导致的肝硬化失代偿期，其中 7 例患儿行器官捐献肝移植术，3 例患儿行活体肝移植术。7 例患儿移植物类型为左外叶，2 例患儿移植物类型为全肝，1 例患儿移植物类型为右半肝，移植物受者体重比率（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）范围为 1.41%4.53%，手术治疗后 1 7 d 患儿的丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素逐渐降低并于出院前恢复至正常水平，中位随访时间为 12.11 个月，术后 2 例患儿出现肝外复发，分别给予化疗、靶向药物治疗后，患儿目前控制良好，术后总体生存率为 90%。结论 肝移植是治疗儿童 LCH导致的肝硬化失代偿期的有效治疗方案，可以使患儿获得较好的生存受益。【关键词】朗格汉斯细胞组织细胞增多症；肝移植；儿童Liver transplantation for langerhans cell histiocytosis in children with liver cirrhosis：a single-center experienceChen Tianran1，Dong Chong2，Sun Chao2，Wang Kai2，Zhang Wei2，Yang Yang2，Zhang Guofeng2，Gao Wei2.1.The First Central Clinical School，Tianjin Medical University，Tianjin 300192，China；2.The Department of Childrens Organ Transplantation，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China.Corresponding author：Gao Wei，Email：gaowei_ 【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy and prognosis of liver transplantation for langerhans cell histiocytosis（LCH）in children with liver cirrhosis.Methods The clinical data and treatment experience of 10 cases of liver transplantation for LCH in children with liver cirrhosis in the Tianjin First Central Hospital were descriptively analyzed.Results All children were in decompensated stage of liver cirrhosis caused by LCH before liver transplantation.Among the 10 LCH patients，7 patients underwent cadaveric liver transplantation，3 patients underwent living donor liver transplantation.The type of graft was left lateral lobe in 7 cases，whole liver in 2 cases，and right hemi-liver in 1 case.The graft to recipient weight ratio ranged from 1.41%to 4.53%.The values of alanine transaminase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），and total bilirubin（TBil）started to decrease from the first postoperative day and continued with a downward daily trend in most recipients.The median follow-up time was 12.11 months.Two patients presented with extrahepatic recurrence and were well-controlled after the administration of chemotherapy and targeted drugs.The survival rate of the patients after liver transplantation was 90%.Conclusion Liver transplantation is an effective treatment for the decompensated stage of liver cirrhosis caused by LCH in children，a better survival outcome may be achieved.【Key words】Langerhans cell histiocytosis；Liver transplantation；Children DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.003 通讯作者：高伟，Email：gaowei_297实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4病理学提示疾病处于活动期5。1.3 手术适应证：结合患儿临床病历资料，患儿术前均处于肝硬化失代偿期，并伴食管胃底静脉曲张（n 6）、脾大（n 8）、腹腔积液（n 5）、高血氨症（n 3）中的部分症状。1.4 免疫抑制剂方案：所有患儿术中应用巴利昔单抗联合糖皮质激素进行免疫诱导，术中及术后第 4 天给予巴利昔单抗 10 mg（体重 35 kg）或 20 mg（体重 35 kg）。术后给予免疫抑制药物治疗，对 于 6 岁的患儿采用他克莫司单药方案，对于 6 岁 的患儿采用他克莫司+吗替麦考酚酯+激素三联方案，他克莫司谷浓度术后 1 3 个月内维持在 7 10 ng/ml，4 6 个月内维持在 5 8 ng/ml，6 12 个月内维持在 4 6 ng/ml，1 2 年维持在 3 5 ng/ml，2 年以后维持在 2 4 ng/ml。1.5 术后观察指标：观察患儿术后 1 7 d ALT、AST 及 TBil 水平的变化；观察患儿术后 ICU 停留时间及住院时间；观察术后并发症的发生情况、疾病复发情况及患儿生存情况。1.6 统计学分析：采用 SPSS 25.0 对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布采用均数 标准差（xs）表示，不符合正态分布采用中位数（四分位数）M（QL，QU）表示，计数资料以百分比（%）表示，采用 Kaplan-Meier 法计算患者生存率。2 结 果2.1 LCH 患儿一般资料：10 例 LCH 肝脏受累行肝移植治疗患儿中 6 例男性，4 例女性，平均年龄为（56.4423.64）个月，平均身高为（97.90 11.70）cm，平均体重为（15.133.45）kg，肝移植手术前患儿的平均 ALT 为（63.8631.75）U/L，AST 为（127.2932.02）U/L，平均总胆红素（total 朗格汉斯细胞组织细胞增多症（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种以 CD1a+/CD207+未成熟树突状细胞病理性克隆增殖及组织器官中异常积累为特征的组织细胞病1。LCH 临床表现具有多样性，其变化范围可从预后良好的单一器官受累至预后较差的多系统器官受累（如皮肤、骨骼、肝脏、脾脏等）。儿童 LCH 发病率高于成人，儿童LCH 预估发病率为 4.6/100 万，而成人预估发病率为 1 2/100 万2，肝脏被认为是 LCH“高风险”受累器官，与无肝脏受累患者相比，肝脏受累患者的 3 年生存率从 96.7%下降至 51.8%3。LCH 肝脏受累的标志是继发性硬化性胆管炎，其主要表现为恶性组织细胞对胆道的进行性破坏，逐渐进展为终末期肝硬化。肝移植作为 LCH 相关终末期肝病行之有效的治疗手段4，目前国内外相关研究仍较少。我们回顾性分析了 10 例 LCH 肝脏受累行肝移植治疗患儿的临床资料，评估肝移植治疗儿童肝脏 LCH 的安全性及有效性。1 资料与方法1.1 研究对象：回顾性分析 2017 年 1 月至 2023 年 3 月天津市第一中心医院儿童器官移植科收治的 10 例 LCH 肝脏受累行肝移植手术治疗的患儿临床资料。1.2 LCH 肝脏受累诊断：LCH 肝脏受累的诊断需要满足以下一项或多项：超声证实肝脏肿大超过锁骨中线肋缘下方 3 cm。肝功能障碍包括总胆红素高于正常上限的3倍，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）或天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）大于正常值的 3 倍，血红蛋白低于 55 g/L，白蛋白低于 30 g/L，或肝内结节性肿块，或腹水，或水肿（排除其他因素引起的）。组织表 1LCH 患儿术前临床资料受者性别年龄（月）体重（kg）ALT（U/L）AST（U/L）TB（mol/L）Child 评分（分）PELD 评分（分）受累器官诊断活检部位肝脏状态1男性27.312.8127.5170.1205.41911皮肤、肝脏、骨骨肝硬化失代偿期2女性46.3312.524.1122.579.476皮肤、肝脏皮肤、肝脏肝硬化失代偿期3女性55.31586.6146.611.350皮肤、肝脏、淋巴结淋巴结肝硬化失代偿期4男性61.61334.564313.51023肝脏肝脏肝硬化失代偿期5男性43.514.554.3138577.32915双耳、皮肤、肝脏、肺皮肤肝硬化失代偿期6男性1042174.3132.7388.08920肝脏、骨、淋巴结淋巴结肝硬化失代偿期7女性40.371134.7143.8206.01919双耳、皮肤、肝脏、骨 皮肤、肝脏肝硬化失代偿期8女性851963.988.666.771012双耳、肺、肝脏耳内肿物肝硬化失代偿期9男性35.031391.2155.829.9370双耳、皮肤、肝脏皮肤肝硬化失代偿期10男性65.9719.547.5110.8168.0488双耳、肝脏、皮肤、脾脏、骨皮肤肝硬化失代偿期298实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4患儿 1 术后 ALT、AST 较高，在 ICU 停留时间最 长（5 d），考虑术后出现移植肝功能延迟恢复，给予保肝治疗后，患儿肝功能逐渐恢复。患儿 5 术后总胆红素水平下降缓慢，考虑与术前总胆红素水平较高有关，患儿 5 住院时间最长（61 d），该患儿术后出现原因不明肝功能异常，肝穿刺活检诊断为药物性肝损伤，给予保肝治疗后，患儿肝功能逐渐恢复正常水平。2.5 手术后并发症：所有患儿术后接受规律随访，术后早期（1 个月内）所有患儿均无危及生命的并发症发生，如原发性移植物无功能或手术相关的移植物失败。没有 1 例患儿发生血管并发症。患 儿 3 术后第 1 天发生胆漏，行剖腹探查提示肝断面胆漏，术后患儿恢复良好，随访期内未见相关异常。最常见的并发症是巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）（50%）及 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）（50%）感染，见表 3。在末次随访结束时，所有存活患儿ALT、AST和TBil水平均保持在正常范围内。2.6 复发与存活情况：10 例患儿中位随访时间为12.11（3.16，25.63）个月，患儿 1 于术后 6 个月出现口腔复发，给予长春地辛+泼尼松+达拉菲尼治疗 1 年，后规律服用达拉菲尼；患儿 6 于术bilirubin，TBil）为（204.57178.98）mol/L，见表 1。2.2 LCH 诊断情况：10 例患儿均通过病理活检诊断为 LCH，其中 9 例患儿于肝移植手术前诊断为LCH，1 例患儿肝移植手术后诊断为 LCH，患儿诊断性活检部位及器官受累情况（表 1）。2.3 手术情况：10 例患儿中 7 例行器官捐献肝移植术，3 例行活体肝移植术；7 例患儿移植物类型为左外叶，2 例患儿移植物类型为全肝，1 例患儿移植物类型为右半肝，移植物受者 体重比率（graft-to-recipient weight ratio，GRWR）范 围为 1.41%4.53%，平均冷缺血时间为（322.30 261.68）min，平均手术时长为（9.812.05）h，平均无肝期时间为（54.4014.03）min，平均术中失血量为（360.00189.73）ml，平均术中输注悬浮红细胞数量为（2.751.45）U，见表 2。2.4 移植物和患儿恢复情况：ALT、AST 和 TBil可以反映移植物恢复情况，重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间和住院时间可以反映患儿恢复情况。ALT、AST 和 TBiL 值在大多数患儿中从术后第 1 天开始下降，并呈现逐日下降的趋势，见图 1。10 例 LCH 患儿平均 ICU 停留时间为（2.301.11）d，平均住院时间为（31.2016.37）d。表 2LCH 患儿肝移植手术相关临床资料受者供肝类型移植物类型GRWR（%）冷缺血时间（min）手术时长（h）无肝期（min）失血量（ml）输注悬浮红细胞量（U）ICU 时间（d）住院时间（d）1尸体全肝4.535377.55520025222活体左外叶2.481138.5723001.52163活体左外叶1.81759.14320001244尸体左外叶3.5813114606004.51305尸体左外叶2.141549.16520022.5616尸体全肝2.45726124420042457尸体左外叶3.622717.94560042.5328尸体右半肝2.7572011.67950042.5139活体左外叶1.41679.441200225210尸体左外叶1.954299406003.52.517图 1LCH 患儿肝移植术后 1 7d 的 ALT、AST、TBil 变化水平?299实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4后 7 个月出现枕骨复发，给予达拉菲尼规律口服，2 例患儿目前控制良好。患儿 2 因移植后 2 个月出现严重单形性 B 细胞性淋巴组织增生性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）放弃治疗，随访至术后 3.27 个月，因肠瘘、感染性休克死亡，患儿手术后总体存活率为 90%。3 讨 论 LCH 根据器官浸润差异可分为多系统 LCH（multisystem-LCH，MS-LCH）、单系统 LCH（single system-LCH，SS-LCH）和危险器官浸润 MS-LCH（RO MS-LCH），其中，肝脏、脾脏和骨髓被定义为 LCH 危险器官6，危险器官浸润与不良的治疗结局相关。与成人 LCH 相比，儿童 LCH 中肝脏受累的发生率更高，在一项针对儿童 LCH 肝脏受累的研究中，患儿 LCH 肝脏受累发生率为 45.2%，在 MS-LCH 中，肝脏受累发生率高达 90.9%7。LCH 肝脏受累的临床病理演变过程包括胆道受累逐渐进展为继发性硬化性胆管炎、终末期肝病8，与原发性硬化性胆管炎相比进展更加迅速，且对化疗反应性较差9。肝移植是治疗各种终末期肝病的有效手段，儿童肝移植的主要适应证包括胆道淤积性疾病、遗传代谢病、爆发性肝衰竭、肝脏肿瘤等。多个研究已经证实肝移植治疗 LCH 导致的继发性硬化性胆管炎及终末期肝病的可行性及有效性，Tang 等10 报道了 1 例肝移植治疗 LCH 导致的重症硬化性胆管炎患者，术后给与他克莫司和霉酚酸酯免疫抑制治疗，随访至 4.5 年，患者无复发迹象。Ziogas 等11基于美国移植受者科学登记数据库分析了 60 例因 LCH 肝脏受累行肝移植手术的患者生存情况，术后患者 1、3、5 年生存率分别为 86.6%、82.4%、82.4%。作者进一步汇总了已发表 26 篇文献中 50 例 LCH 肝脏受累行肝移植手术治疗的患者，4 例患者术后出现了肝脏复发，大多数复发患者在给予化疗后控制良好，术后患者 1 年生存率为 79.4%。本中心 LCH 患儿手术后总体存活率为90%，与国外报道相当。多中心研究数据表明，LCH 患儿 BRAFV600E 突变率为 54.6%，多系统及危险器官受累患儿 BRAFV600E 突变率高达 87.8%12，BRAFV600E 基因突变往往与更严重的疾病表型、高复发率及并发症发生率有关13-14，多项研究报道了 BRAFV600E 抑制剂治疗复发/难治性 LCH 的有效性，Yang 等15回顾性的报道了达拉菲尼治疗 BRAFV600E 突变的 20 例 LCH 患儿（70%为危险器官受累、30%为非危险器官受累）的临床资料，60%的患儿在中位时间 3 个月内外周血循环 BRAFV600E 转阴，总体客观缓解率为65%。Whitlock 等16报道了 13 例接受达拉菲尼单药治疗的复发/难治性 BRAFV600E 突变 LCH 患儿，客观缓解率为 76.9%（95%CI 46.2%95%），具有较好的临床疗效。本中心患儿 1 和患儿 6 术前均为多系统危险器官浸润 LCH，术后 LCH 复发后均给予达拉菲尼靶向治疗，末次随访时 LCH 控制良好，目前无不良反应，但考虑临床病例数较少，后期需要纳入更多的病例进行疗效分析。目前，LCH 肝脏受累行肝移植治疗的手术时机尚无统一标准。ICH-临床试验结果显示长春花碱联合泼尼松联合是治疗 MS-LCH 的有效策 略5，17。但考虑到长春花碱具有一定的肝毒性且通过肝脏代谢，LCH 肝功能障碍的患儿中，长春表 3LCH 患儿肝移植手术后相关并发症及随访资料受者随访时间（月）门静脉并发症肝动脉并发症肝静脉并发症胆道并发症细胞性排斥肠梗阻EBVCMVPTLD复发情况生存状态173.93-存活23.27-死亡325.63-存活425.63-存活517.33-存活616.17-存活77.90-存活88.07-存活92.87-存活101.03-存活中位数/率12.110%0%0%10%10%0%50%50%10%20%87.5%（1 年）注：-为未发生；为发生。300实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4花碱联合泼尼松治疗 LCH 会进一步加重肝脏损害并增加化疗相关不良反应（周围神经病变及骨髓抑制等），对处于肝硬化失代偿期且存在活动性 LCH患儿，如何平衡 LCH 化疗与肝移植治疗的时机尤为关键。Braier 等8研究结果建议符合肝移植标准的重度继发性硬化性胆管炎应尽早行肝移植手术治疗。Watakabe 等18认为尽早行肝移植手术可能是一个较好的选择，可以避免晚期肝硬化可能导致的化疗药物剂量过度减少和围术期并发症。Menon 等19初步尝试对处于肝硬化失代偿期的LCH 患儿采用阿糖胞苷替代长春花碱的改良化疗药物方案，2 例处于肝硬化失代偿期的 LCH 患儿对药物耐受性良好，在肝移植手术前 LCH 有一定的缓解，具有借鉴意义。目前 LCH 肝脏受累尚没有统一的治疗方案，各中心根据患儿的具体情况行经验性诊疗，结合本中心的临床数据，我们推荐对诊断为肝硬化失代偿期的 LCH 患儿，应尽早行肝移植手术治疗，一方面避免肝功能状态进一步恶化，患儿可能丧失手术机会，另一方面，待患儿肝功能恢复正常后，可以更加安全通过化疗控制肝外LCH 进展。本研究具有一定的局限性，入组 LCH患儿较少，且均为肝硬化失代偿期患儿，考虑到LCH 是一种罕见病，后期仍需要继续积累病例或通过多中心结合进一步开展研究。综上所述，本研究表明肝移植是治疗儿童LCH 导致的肝硬化失代偿期的有效方式，可改善患儿生活质量，提高患儿的总体生存率。参考文献 1 ALLEN C E，MERAD M，MCCLAIN K L.Langerhans-cell histiocytosisJ.N Engl J Med，2018，379（9）：856-868.2 CAO X X，DUAN M H，ZHAO A L，et al.Treatment outcomes and prognostic factors of patients with adult Langerhans cell histiocytosisJ.Am J Hematol，2022，97（2）：203-208.3 A multicentre retrospective survey of Langerhans cell histiocytosis：348 cases observed between 1983 and 1993.The French Langerhans Cell Histiocytosis Study GroupJ.Arch Dis Child，1996，75（1）：17-24.4 ZANDI P，PANIS Y，DEBRAY D，et al.Pediatric liver transplantation for Langerhans cell histiocytosisJ.Hepatology，1995，21（1）：129-133.5 HAUPT R，MINKOV M，ASTIGARRAGA I，et al.Langerhans cell histiocytosis（lch）：guidelines for diagnosis，clinical work-up，and treatment for patients till the age of 18 yearsJ.Pediatr Blood Cancer，2013，60（2）：175-184.6 中华医学会病理学分会儿科病理学组，福棠儿童医学发展研究中心病理专业委员会，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会病理学组.朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理诊断专家共识 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