鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究.pdf

收稿日期:修订日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目()第一作者简介:王盈盈()女汉族浙江温州人硕士主要从事药物化学等方面的研究:.通信联系人:金灿博士教授:.合成化学 ().()/.快递论文鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究王盈盈 孙 彬 金 灿(.浙江工业大学 药学院 长三角绿色制药协同创新中心浙江 杭州.国家化学原料药合成工程技术研究中心浙江 杭州)摘要:鹅去氧胆酸是临床上治疗肝胆类疾病的重要药物 对合成鹅去氧胆酸的关键中间体 羟基烯胆烷酸甲酯的合成工艺进行改进以猪去氧胆酸为原料经甲酯化后首先采用大位阻硅醚选择性保护 再通过()/体系氧化 最后经脱硅醚保护、腙化和脱腙反应合成目标产物总收率为.相比传统方法该工艺路线提高了氧化反应的选择性具有操作简便、成本低且总收率高等特点关 键 词:羟基烯胆烷酸甲酯 鹅去氧胆酸 猪去氧胆酸 氧化 反应 中间体合成 工艺改进中图分类号:.文献标志码:./.(.):.()/.:鹅去氧胆酸()在临床上被广泛用于治疗胆结石和其他肝胆疾病 研究表明 在抗炎、降血压、解痉、平喘及调节免疫等方面具有一定的药理活性 图 羟基烯胆烷酸甲酯的合成路线 此外鹅去氧胆酸也是合成熊去氧胆酸、奥贝胆酸及其他甾体化合物的关键原料 而 羟基烯胆烷酸甲酯()是合成 的关键中间体即在/位形成双键双键经环氧化生成环氧最后开环选择性合成 羟基 王钟麒、张飞和刘明等均采取此种路线合成 其中刘明等采用 反应在温和的条件下将酮基转变成烯烃类化合物张国明、卢茂芳和张宗磊等以 为原料通过将 羟基氧化还原即可合成熊去氧胆酸 根据 和 等的研究可知羟基烯胆烷酸甲酯的 经保护后通过环氧开环和水解等一系列步骤可合成得到 鼠胆酸 羟基烯胆烷酸甲酯作为重要中间体具有广阔的应用前景因此开发绿色、简便和高效的 羟基烯胆烷酸甲酯合成方法成为制药工作者近年研究的热点合成 羟基烯胆烷酸甲酯的关键步骤是氧化猪去氧胆酸的 羟基得到中间体 羟基氧代胆酸甲酯()猪去氧胆酸的 位和 位均为仲羟基传统方法采用直接选择性氧化 羟基然而此方法存在氧化选择性差的问题 周维善、蒋忠良等以重铬酸吡啶盐为氧化剂氧化 羟基合成化合物 收率分别为.和.但含铬废水量大后处理繁琐窦倩、李阳等采用 溴代琥珀酰亚胺()作为选择性氧化剂但同样存在氧化反应选择性问题 年韩迎等利用 试剂作为氧化剂在 条件下以.收率得到化合物 但该方法需要低温条件苛刻不利于工业化生产 年 等以 碘酰苯甲酸()为氧化剂以叔丁醇为溶剂在 下以.收率合成得到化合物但 在有机溶剂中溶解性不好且高价碘试剂成本高性质不稳定 总体来看上述报道的方法均需消耗化学当量级的氧化剂不仅原子利用率低产生三废多污染环境而且反应选择性较差易产生 羟基氧化产物及双氧化产物不易分离提纯本文以猪去氧胆酸为起始原料(图)先经酯化保护其侧链的羧基得到甲酯化合物 然后选择大位阻保护基叔丁基二甲基氯硅烷()实现对 羟基选择性保护以.收率合成化合物 再采用()/体系催化氧气氧化 羟基以.收率得到中间体酮 利用四丁基氟化铵脱去硅醚保护基合成化合物(收率.)后不经分离纯化直接与合 成 化 学 .对甲苯磺酰肼进行腙化反应合成中间体腙 随后进行 反应以合成/位烯烃产物羟基烯胆烷酸甲酯()收率为.对比之前报道的方法本研究通过先对猪去氧胆酸甲酯的 羟基选择性保护再以氧气为氧化剂催化量的硝酸铁、和 为催化剂氧化 羟基然后脱硅醚保护合成羟基氧代胆酸甲酯 其中氧化步骤采用天然易得的空气作为氧化剂且 步总收率可达.最后通过腙化、脱腙合成鹅去氧胆酸关键中间体 羟基烯胆烷酸甲酯 该路线总收率达.各步骤产物结构经 和 确证 实验部分.仪器与试剂 型数字熔点仪 型核磁共振仪(为溶剂 为内标)型质谱仪猪去氧胆酸上海麦克林生化科技有限公司其余所用试剂均为分析纯.合成()的合成将猪去氧胆酸(.)溶于甲醇(.)加入浓(.)室温反应 反应结束减压蒸馏除去甲醇加入乙酸乙酯(.)溶解依次用饱和 水溶液()、饱和 水溶液()洗涤收集乙酸乙酯层加入无水干燥抽滤得滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯得到.白色固体化合物 收率.():()()()()()()()()():()/:()的合成向 圆底烧瓶中依次加入化合物(.)、二甲基甲酰胺()(.)室温搅拌待溶解完全后依次加入(.)、咪唑(.)室温反应 跟踪反应进程 反应结束后加入乙酸乙酯用水萃取 次分离得有机层无水硫酸钠干燥抽滤得滤液减压蒸馏回收乙酸乙酯甲醇重结晶得到白色固体.收率.():()()()()()()()()()()():()()/:()的合成在氧气氛围下依次向 圆底烧瓶中加入 ()(.)、(.)、化合物(.)、(.)和 二氯乙烷(.)在 下搅拌 跟踪反应进程 反应结束后反应体系经水洗、二氯甲烷萃取后分液得有机层无水硫酸钠干燥抽滤得滤液减压蒸馏浓缩除去溶剂得到粗产品 粗产品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚/)纯化得到.白色固体化合物 收率.():()()()()()()()()第 期 王盈盈等:鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究()()()()():()/:()的合成将化合物(.)、四丁基氟化铵水合物(.)、四氢呋喃()(.)加入到 圆底烧瓶中室温搅拌 跟踪反应进程 反应结束后加入乙酸乙酯()和饱和 水溶液()洗涤 分离得有机层用无水硫酸钠干燥抽滤得滤液减压蒸馏浓缩除去有机溶剂异丙醇重结晶得.白色固体化合物 收率.():()()()()()()()()()():()/:()的合成将化合物(.)置于 圆底烧瓶加入对甲苯磺酰肼(.)、对甲苯磺酸(.)和无水乙醇(.)室温搅拌 跟踪反应进程待反应结束后加入 水溶液调节 值至 加入乙酸乙酯()和饱和 水溶液()洗涤分离得有机层用无水硫酸钠干燥抽滤得滤液减压蒸馏浓缩除去溶剂 粗产品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚 /)纯化得到.白色固体化合物 收率.():()()()()()()()()()()()():()/:()的合成将氨基锂(.)溶于.氯苯室温搅拌溶解待用 在氮气氛围下向上述溶液中滴加腙化物 的氯苯溶液(.)滴加完毕后在回流温度下搅拌 跟踪反应进程 反应结束后冷却至室温调节 至中性 加入和饱和 水溶液()洗涤 分离得有机层用无水硫酸钠干燥抽滤得滤液减压蒸馏浓缩除去溶剂粗产品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚/)纯化得到.白色固体化合物 收率.():()()()()()()()()()():()/:结果与讨论羟基氧代胆酸甲酯是合成 羟基烯胆烷酸甲酯的关键中间体 通过实验研究发现硅醚类保护基对猪去氧胆酸有特合 成 化 学 .表 的合成条件优化 用量/.溶剂温度/收率/.(.)溶剂(.)咪唑(.)反应 与相同条件下反应 殊的选择性可以高选择性地保护 而 基本不受影响 本文通过用大位阻硅醚保护基保护 再对 进行氧化避免了传统氧化方法中 同时被氧化的情况提高了氧化选择性 此外本文重点考察了 和 的合成工艺条件.硅醚保护反应条件的优化为优化 的合成方法研究了 用量、溶剂种类和反应温度对 的收率的影响 由表 可知 的用量对该反应影响较大实验过程中发现随着 用量增加 收率逐渐提高当 的用量为.时收率最高()但再增加 的用量 也会被硅醚保护生成部分双保护副产物 当采用、和 作为反应溶剂时发现 的反应效果最好()同时还考察了温度对反应收率的影响 分别设置了 、和 个梯度()研究表明随着温度升高 收率不断提高 当 反 应 温 度 为 时 收 率 最 高 为.继续升高温度会导致双保护副产物增加 收率降低 综上所述合成 的最优工艺条件为:以 为溶剂 用量为.咪唑用量为.下反应.氧化合成 的条件优化本文以氧气为氧化剂采用()/催化体系氧化 从而合成 由表 可知在空气氛围下()反应收率远低于在氧气氛围下的反应收率因此氧气为促进该反应不可或缺的条件 分别采用、和 作 为 反 应 溶 剂 结 果 表 明 的反应效果最好 进一步考察催化剂、()和 的用量()可 知 当 、表 的合成条件优化 反应环境溶剂用量(物质的量分数)/()时间/收率/.化合物(.)溶剂(.)温度 反应温度为 反应温度为 第 期 王盈盈等:鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究()和 的用量分别为 (物质的量分数下同)、和 时收率最高为.说明 有加速反应的效果 由 可知采用 和用 效果相差不大但 价格更便宜 继续考察了温度对反应收率的影响由 可知降低温度至 时反应速率明显减慢升高温度至 反应过程中杂质增多导致反应收率降低综上所述合成 的最优工艺条件为:在氧气保护下以 为溶剂 用量为 ()用量为 用量为 在 下反应 结论本研究报道了以猪去氧胆酸为起始原料经甲酯化、硅醚保护、氧化、脱保护、腙化和脱腙 步合成得到鹅去氧胆酸关键中间体羟基烯胆烷酸甲酯总收率为.该路线避免了当量级的重金属氧化试剂使用具有氧化选择性高、原子经济性高和总收率较高等优点为工业化生产提供了借鉴参考文献 郑兴.熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸的对比研究.内蒙古科技与经济():.(.():.)关红李培锋赵红霞.鹅去氧胆酸的镇咳、平喘及祛痰作用研究.中药材():.(.():.)陈星玲宿树兰刘睿等.胆汁类动物药中胆汁酸化学成分和药理作用研究进展.中国中药志():.(.:.():.)郭梦芹张艺铭王洪璐等.鹅去氧胆酸合成熊去氧胆酸的研究进展.中国新药杂志():.(.():.)糜佳晨.奥贝胆酸的合成.化工设计通讯():.(.():.)郑凡丘荣茂向华.奥贝胆酸几种合成方法比较.广东化工():.(.():.)王钟麒姜立中周维善等.猪去氧胆酸化学:从猪去氧胆酸立体选择性合成熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的新法.中国科学 辑():.(.():.)张飞赵静国赵蒙浩.鹅去氧胆酸与熊去氧胆酸的合成工艺研究.化学与生物工程():.(.():.)刘明.反应在甾族化学中的应用.上海:同济大学.(.:.)张国明余晓岚严崇萍.氧化制备熊去氧胆酸中间体 氧代石胆酸.中国医药工业杂志():.(.():.)卢茂芳尹伟成王福东等.熊去氧胆酸的合成工艺改进.中国医药工业杂志():.(.():.)合 成 化 学 .张宗磊付丙月孔祥雨等.熊去氧胆酸合成工艺研究.中国药物化学杂志():.(.():.).():.():.周维善王钟麒姜标.猪去氧胆酸化学:猪去氧胆酸转变成鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸.化学学报():.(.():.)蒋忠良宗杰段辉靳向乐.一种 二羟基胆烷酸的制备方法:.(.:.).():.李阳.猪去氧胆酸的高值化研究.广州:华南理工大学.(.:.)韩迎彭继先孙文庆等.一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法:.(.:.).:.:.().第 期 王盈盈等:鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究