我国建立药品审评和审批质量管理规范的必要性和内涵.docx

摘 要在全球范围内，为了最大程度地保护和促进公众健康，制药工业都是一个受各国政府高度监管的行业。包括我国在内的世界各国都对药品的上市准入采取许可制度。绝大部分国家需要对企业所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。虽然国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的成立和推广极大程度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据要求，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立“药品审评质量管理规范（GRP）”，以应对这样的挑战， 并取得了良好的成效。本论文通过对美国FDA已建立的GRP及配套法规，以及这些法规实施后产生的影响的介绍，结合本企业在我国药品申报和注册中观察到/遇到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA及其下属的CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。 结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范”以及细则， 展望在我国建立“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和内涵， 并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范”在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南， 促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。关键词：审评; 监管机构；规范；质量； The Necessity and Implication to Establish “Good Registration and Review Practice” in ChinaAbstractThe Necessity and Implication to Establish “Good Registration and Review Practice”in China To best protect and promote public health, pharmaceutical industry is highly regulated by respective government worldwide. Including China, pharmaceutical product should be approved by respective regulatory agency before its market entry. Regulatory agencies of most countries perform independent technical review and approval to data included into marketing application of a pharmaceutical product submitted by applicant. Although ICHs establishment and spread greatly harmonize the technical requirement of a marketing application approval among different countries/regions, both industry and regulatory agency all realized that regulatory bodies need to improve the quality, efficiency, clarity and transparency of review to marketing application. Recent year, USFDA tried to introduce a documented best practice, Good Review Practice (GRP) to meet the challenges. It has been awarded by both industry and public upon implementation.In this paper, author studied USFDAs Good Review Practice (GRP) & its derivative regulations as well as its significance after implementation, and tried to diagnose and analyze the existed review quality and review management related issues of China regulatory body (Center for Drug Evaluation, State Food Drug Administration) through cases studies which I encountered personally or collected from public domain of SFDA and CDE. While refer to USFDAs Good Review Practice (GRP) and derivative regulations, with the consideration to current situation of both China government and industry, it is clearly suggested the necessity and implication to establish “Good Registration & Review Practice in China. To provide my proposal for building China regulatory body with standard review procedure, high quality, efficiency, clarity and transparency of review, a conceptual Chinese Good Registration & Review Practice (GRRP) is provided. It is also foreseen that GRRP in China will also greatly benefit China pharmaceutical industry for guiding drug development, and help us realize the truly innovation through international recognized procedure. Key word: review; regulatory agency; practice; quality; 目 录第1章 序言1第2章 发达国家药品审评质量管理规范(GRP)简介32.1 美国FDA GRP的制订背景、内容、实施及其影响32.1.1. 美国FDA GRP的制定背景32.1.2. 美国FDA GRP的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP）”简介42.1.3 美国FDA GRPs和GRMPs的实施及其影响142.2 日本“药品审评质量管理规范”的制订背景、内容和实施简介15第3章 我国药品审评和审批的现状173.1现有的“审评和审批”程序和法规简介173.1.1现行的药品审评和审批程序173.1.2现行药品审评和审批程序的配套法规和规章213.2存在的问题和挑战233.2.1关于公开233.2.2关于公平和公正283.2.3关于审评管理和审评质量313.2.4关于审评规范的实施33第章 在我国建立和实施“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和建议354.1 在我国建立和实施GRRP的必要性354.2 对我国建立和实施GRRP的建议354.2.1. GRRP的框架354.2.2 监督机制的建立和作用36第5章 讨论385.1充足的人力资源是实现药品公开、公平和公正的必要条件385.2 我国注册法规体系的机构改革势在必行405.3 其他41第6章 参考文献42第7章 缩略语43致 谢44第1章 序言在全球范围内，为了最大程度地保护和促进公众健康，制药行业都是一个受各国政府高度监管的行业。根据世界卫生组织（WHO）的定义，药品监管体制(Drug Regulatory Regime)的主要目标在于政府部门根据具体的标准对药品生产、采购、进出口、流通、供应、售卖、广告以及临床试验等环节进行管理，以便确保药品的质量、安全及有效和产品信息的准确性1。从内容上看，一个国家的药品监管系统既包括药品上市之前的药品审评和审批（注册批准），也包括药品上市之后的风险再评估、广告监管和后继的研究，还涵盖了药品生产和流通环节中的各种质量认证与执法行为。而其中的重中之重，莫过于上市之前的药品审评和审批（注册）制度。无论从保障公共用药安全，还是从有效维护制药企业的合法商业利益出发，药品注册制度都发挥着至关重要的核心作用。世界卫生组织还在其报告中指出，药品注册制度（drug registration system）是一个国家药物政策和监管的最重要组成部分之一，而药品注册部门一般也是药品监管部门中的核心机构。药品注册从内容上看包括已有标准的化学药品审评、含有新化学物质的药品审评、传统药和草药的审评、临床试验的授权等；从程序上则涵盖了受理程序、基础审评和审批阶段、完全注册（包括药品上市后监测以及定期评估）以及药品再注册等环节2。包括我国在内的世界各国都对药品的上市准入采取许可制度。绝大部分国家需要对企业所提交的上市申请进行独立的技术审评和审批。在药品研发和上市批准的过程中，药品监管机构作为行政执法者，拥有最高的行政权力。工业界和研发机构作为行政相对人，一方面希望药品监管机构通过发布各类技术指导原则明确申请获批准所需的数据要求，另一方面也希望药品监管机构能够规范其审评或审批的行为。虽然国际人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的成立和推广极大程度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据要求，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）率先试图通过建立“药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规，以应对这样的挑战， 并取得了良好的成效。“药品审评质量管理规范（GRP）”及配套法规是美国FDA下属“药品审评和研究中心”（CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合，虽然它是FDA内部规章制度，但对社会公开。它的适用对象不仅是参与药品审评的所有审评及其审评管理人员，而且包括工业界和申请者。本论文通过对美国FDA已建立的GRP及配套法规，以及这些法规实施后产生的影响的介绍，结合本企业在我国药品申报和注册中观察到/遇到的一些现象/案例、国家药品监督管理局（SFDA）和药品审评中心（CDE）公开发布的一些数据，试图对我国药品监管机构（SFDA及其下属的CDE）在审评质量、审评管理规范性方面存在的问题和挑战进行诊断和分析。 结合我国国情以及行业特点，参照国外药品监管机构已制订的“药品审评质量管理规范”以及细则， 展望在我国建立“药品审评和审批质量管理规范（GRRP）”的必要性和内涵， 并提出具体的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范”在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南， 促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。基于此，本论文将包括以下主要内容：l 对发达国家“药品审评质量管理规范”制定背景、内容和实施情况进行介绍，主要反映了美国FDA当前的实践；l 对我国药品审评和审批程序和法规的介绍，以及对目前在审评审批过程中观察到的问题的分析和判断；l 探讨在我国制定“药品审评和审批质量管理规范”的必要性，以及提出初步的原则和设想l 最后，对我国药品注册体系存在的一些深层次的问题作一定的讨论。本文所持的观点和分析谨代表作者个人的观点，与本人所服务的公司无关。 本人在论文中的第三章列举了大量的事例用以说明作者的观点，其中所引用的数据包括涉及本人服务公司和其他公司产品的数据全部来自各种途径的公开数据。第2章 发达国家药品审评质量管理规范(GRP)简介基于所收集到的文献资料，本章节主要围绕美国食品药品监督管理局（FDA）的有关法规展开，在本章的2.2部分对日本药品监管机构在药品审评管理方面的最新进展作了极为简略地介绍。2.1 美国FDA GRP的制订背景、内容、实施及其影响2.1.1. 美国FDA GRP的制定背景在美国，“药品审评质量管理规范 （GRP）”的制定主要是基于法规环境的变化3。在美国， 制药企业开发出一种具有应用前景的药品，平均而言，需要10至12年时间，成本在3.5亿至4.5亿美元之间4。药物研发是一个耗时耗资的过程， 但此漫长的过程是确保在研药品安全性和有效性所必需的。平均而言，FDA等监管机构通常需要2年多的时间才能完成对申办者提交的新药申请的审评。审评时间较长可能和监管机构有限的资源有关。正如美国FDA所指出的那样，如果能提供更多资源，他们肯定能改进新药申请的审批流程。美国国会于1992年为此通过了处方药使用者费用法（PDUFA），该法允许FDA可以向制药行业征收所谓的“使用者费用”，这为FDA的药品和生物制品研发计划提供了更多资源。从1992年到1997年，该计划让FDA审评新药申请所需的平均时间从30个月减少到15个月。1997年，为了增强FDA应对21世纪复杂的技术、商贸和公共健康问题的能力，美国国会通过了食品和药品管理现代化法（FDAMA），对药品、食品、器械、生物制品和化妆品的管理进行了改革4。上述立法改革同时也促使了CDER，FDA对药品审评建立一个完整的质量管理系统。“Good Review Practice” 5为美国FDA下属的药品审评和研究中心（CDER)内部关于药品审评的质量管理规范（GRP）。它通过甄别、收集、改进、实施和采纳CDER内部最好的行为规范以形成一系列适用于CDER内部所有审评部门的标准操作规程（SOP）。它的制定和实施与工业界十分熟悉的“药品生产质量管理规范（GMP）”的制定、修订和实施过程十分相似，即在制定和修订阶段，遵循：“记录每一步的行为”、“按照SOP去做”、“证明它”，然后“改进和提高”的原则；在实施阶段，则遵循 “建立GRP”、“实施”、“人员指导/培训”和“评估/再评估”的原则。所有GRP都具有相同的基本要点，从而可以被审评人员传播和采纳。这些基本要点包括质量、效率、明确性、透明度和一致性。这些要点与在供审评人员使用并作为行业指南的“PDUFA产品的审评质量管理原则与规范”中讨论的基本要点一致。对所有GRP的基本要点概述如下： 质量-审评人员对GRP执行的一致性将可提高审评过程及其后续管理决策的质量 效率GRP将通过标准化操作来改善审评程序的效率； 明确性GRP支持整个审评程序的明确性，包括在作出审评结论前必须完成的关键审评和决策过程。 透明度建立并形成GRP可保证申办者和公众可以通过互联网随时了解审评程序（通过CDER的网站）。 一致性通过一致的审评方法并仅在适当情况下允许对标准操作规程的偏离（经上级管理人员认可）。GRP可以协助审评人员在审评中达到统一，并为各审评部门提供统一的审评程序。2.1.2. 美国FDA GRP的内容以及“药品审评质量管理原则和规范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP）”简介2.1.2.1“药品审评质量管理规范(GRP)”的内容根据美国FDA官网上的有关内容介绍，“药品审评质量管理规范”及配套法规是美国FDA下属“药品审评和研究中心”（CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合5。GRP是基于长期以来在药品审评方面积累的经验而制订的，旨在于l 促进整个新药审评流程的一致性；l 通过提高审评过程和审评管理中的效率、明晰度和透明度来提高审评质量，改善审评管理l GRP通过上级管理人员的指导，应作为“标准工作程序（SOP）”由审评人员实施；必要的时候，还需进行相应的培训和建立执行团队来加强GRP的实施力度。GRP发布后，审评人员负责将其使用到他们的日常工作审评工作中。由于科学进步、法律法规、技术指导原则修订和经验的不断积累，GRP也应相应地做出快速地修订和调整， 因此，GRP及其配套的规章制度需要定期地更新。审评人员一般情况下会遵守和采纳GRP及其有关规定。例外的情况只有在做了合理的评估并征得上级领导同意时才可能发生。GRP是美国FDA下属的CDER在内部众多部门、科室的精诚合作下诞生的。它主要包括以下方面的内容：审评管理l 良好的审评程序（MaPP）l 审评管理原则和规范（GRMP6 , Guidance）生物统计学l 生物制品上市许可申请的生物统计学审评模版（MaPP）l 新药上市申请的生物统计学审评模版（MaPP）化学、生产和质量控制临床l 新药办公室管辖范围内药品的外部咨询审评（MaPP）l 对新药上市申请的临床安全性审评以及审评报告撰写的指南（Guidance）l 临床审评模版（MaPP）l 新药上市申请审评中的问题（MaPP）l 上市前的风险评估（Guidance）l 对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南（Guidance）l 在人用处方药说明书，处方信息内容概要中确定药物的既定药理类别（Guidance）临床药理学l 新药上市申请中临床药理学和生物药剂学的审评模版（MaPP）l 量效关系研究的试验设计、数据分析和注册申请（Guidance）l 对研究结果的综合考虑以评估药物对人体生殖和发育的毒性（草案）（Guidance）非处方药l 新药办公室对非处方药临床研究和新药上市申请的药品审评质量管理规范（MaPP）药理和毒理l 药理学和毒理学审评模版（Guidance）安全性l 药品警戒质量管理规范和药物流行病学评价l FDA与公众的药品安全性信息沟通指南l 新药上市申请批准前有关药物安全性的会议（MaPP）l 在新药办公室和药品安全性办公室的风险管理计划工作（MaPP）。从上面的介绍可以发现，事实上美国FDA的“药品审评质量管理规范”下辖的一系列规章制度主要由来自两个方面的内容构成。一种为收录于 FDA的“政策和规程手册（MAPP，Manual of Policy & Procedure)”, 例如：新药上市申请的生物统计学审评模版；另一种则是FDA发布的技术指南， 如：对人体妊娠期间药物暴露风险评估的指南。FDA 的这些指南通常用于指导工业界和研发机构的药品研发， 但同时也代表了FDA本身对某一特定问题的理解和观点。必须强调的是，GRP不仅是一个针对FDA内部的审评质量管理规范，同时工业界在实践中通过对上面提及的FDA技术指南和工作程序的理解和执行，也能提高研发效率和申请的成功率，并与FDA共同对研发和审评中存在的问题进行评估和不断地改进。2.1.2.2 “药品审评质量管理原则和规范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs）”介绍“药品审评质量管理原则和规范（Good Review management Principle and Practice, GRMPs）”为GRP中一项最重要的规范， 于2005年4月发布。它是采用质量管理系统对新药及生物制品审评/审批的过程进行管理的重要基础。下文对GRMPs的内容作详细地介绍。 其目录如下： I.简介 II.背景 III.审评管理规范的基础 A.核心价值B.实施原则IV.NDA/BLA审评过程 A.申报资料立卷审查及审评计划制定阶段 1.立卷审查2.审评计划制定 B. 审评阶段C.专家会议阶段D.审评结论形成阶段 1.综合审评2.说明书修订3.审评文件签发4.审评结论E.审批后阶段 V.实施和评价 附件 A:名词解释附件 B:相关指导原则、MAPP及SOPPs 该原则的出台背景为，2002年6月12日，布什总统签署了2002年公众健康安全和生物恐怖活动防范与应对法，其中包括处方药生产商付费法修订案（PDUFA III）。为符合PDUFA授予的相关许可，FDA同意遵守法令规定的工作目标（PDUFA的目标）。2002年6月4日美国卫生与人类服务部秘书长向国会提交了相关的信函， 在其中明确了PDUFA修订后的职责目标及实施步骤。为达到PDUFA规定的目标要求，CDER及CBER同意共同制定一个适用于工业界及审评人员的审评管理与实施管理规范的指南（GRMPs），该指南适用于在NDA、BLA申请的首轮审评，同样适用于含增加新用途或扩大适应症范围的与有效性相关的补充申请。 形成的GRMP重点适用于CDER及CBER对PDUFA涉及产品的NDA、BLA的首轮审评。该指南的原理也同样适用于所有NDA、BLA、以及与有效性相关的补充申请在批准前的审评过程。该指南中介绍的基本内容及原理旨在于支撑FDA对人用药品及生物制品的监管，以及履行保障公共健康的使命，帮助FDA对工作流程进行完善以达到PDUFA的强制要求，还可促进FDA资源的有效使用，界定FDA审评人员和工业界推进审评工作效率的有效途径和方法。 也希望该指南可使各个审评部门内、CDER与CBER间的审评工作达到高度的统一且提高效率。该GRMPs汇集了美国FDA现行的质量管理规范（在附件中引用的各项规范达36个），同时规定了审评管理改善的目标。所谓现行的质量管理规范，包括了自PDUFA1992发布以来12年以来形成的各项操作规范，以及已经在运用的多个GRMP。在符合PDUFA要求的前提下，CDER和CBER一直在不断地改进上市申请的审评工作的管理，以保证FDA对产品的安全性、有效性及产品质量高标准要求的同时，实现严格的审评工作目标。管理及评价能力的提高，可加强审评团队的计划及协调能力，并且可激励申请人在产品开发阶段（新药临床研究阶段IND）和上市申请（NDA）审评阶段进行建设性的交流。FDA审评和管理人员能够一致地执行该审评管理规范的能力还与资源的获得程度有关（例如：人员、信息技术支持等）。FDA同样也需要申请者的参与及合作，才可保证该GRMPs的有效实施。因此，该GRMPs是适用于申请人和FDA审评人员的操作规范，以实现审评的效率。该GRMPs概述了在审评周期的每个阶段中与申请者进行交流的程序及工作目的。但不针对审评和技术审评内容，也没有改变FDA的现有程序、技术标准和管理决策。FDA鼓励申请人与FDA在相互交流中，充分了解GRMPs。FDA的其他文件是该GRMPs的补充性文件，包括内部规范和工作程序（即，CDER的政策和规程手册（MAPP)、CBER标准操作规程及政策手册（SOPP)），以及供工业界及审评人员使用的指南等。该GRMP是采用质量管理系统对新药及生物制品进行审评过程进行管理的重要基础。本指南作为文件起草工作的起点，将有后续工作按计划进行。在该GRMPs中，它的核心价值是关注审评的质量、效率、明确性、透明度和一致性。美国药监局根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。无论其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况的要求进行变更，且可进一步形成新的操作规范。该GRMPs的核心价值与所有的其他GRPs一致，即质量、效率、明确性、透明度和一致性。 其实施原则如下所述：FDA根据现实情况提出以下原则作为审评管理规范的必备元素。下文提供了对每个元素的定义。在随后的章节中则介绍了这些原则如何实施。不管其它因素如何发生变化（如法规、经济、科技等），希望审评管理规范的这些原则仍保持稳定，但依据其形成的流程可根据审评的具体情况而有所改变，且可进一步形成新的更好的操作规范。 良好的审评管理规范的基础是在产品开发过程中形成的在产品开发阶段、在提交NDA/BLA申请前FDA与申请者间进行有效地相互接触是在首轮审评中内即可获得上市申请批准的关键因素。FDA认识到产品开发阶段申请者受到严格的管理，但存在下列原因，建议申请者与FDA就开发计划进行讨论。第一，在研发阶段审评人员可向申请者提供有价值的科学及法规的相关建议，可使开发方案更有效且耐冲击。第二，FDA人员可综合联邦食品、药品与化妆品法案(FD&C Act)、公共卫生服务法令、以及其它与申请相关的背景情况，帮助申请者在有效性（如研究终点、研究设计、患者人群）、安全性（如样本量、剂量效应、药物-药物相互作用评价、人口学差异）、以及质量（如生产工艺、车间符合GMP要求情况）等方面的评价上提出要求。对于申请者来说，在提交上市申请前获得管理机构对研发的具体要求是十分关键的。希望在产品开发的关键时间点，就相关咨询、指导建议及研究缺陷的内容进行开放的交流。通过该交流， 申请人可对拟提交的申请文件及审评要点有明确的认识，并在上市申请的提交前解决有关问题。建议在研发的重要阶段均举行会议，就有关进展状态和后续方案交换意见。此类会议包括但不仅限于IND前、1期临床结束阶段、2期临床结束阶段、NDA/BLA申请前会议。FDA制定了供工业界参考的“与PDUFA产品的申办者及申请者召开正式会议”的指南，其中提供了有关会议程序的相关信息。FDA制定的另一个题目为“特殊试验方案评价(special protocol assessment, SPA)”的供工业界参考的指南，说明了SPA流程可用于对NDA或BLA中证明产品有效性的主要临床研究的评价。在拟采用的研究设计及终点不同寻常、或FDA先前并没有批准任何本研究针对的适应症或疾病的药品或生物制品时，尤其鼓励申请者通过SPA流程进行沟通。在PDUFA目标的指导下，FDA一直在关注新的影响产品开发的一些动议，包括FDA及申请者加强批准前风险管理事项等。另外，两项关于快速通道产品的试点工作正在开展， 即“快速通道产品的连续上市申请”的概念探索；以及连续上市申请概念下的相关指导原则的制定：草案1-在PDUFA下的快速通道产品的可评价单元；持续上市申请(CMA)：草案2-在PDUFA下的快速通道产品在研发阶段的技术反馈及沟通。申请者在NDA/BLA提交前的有效管理应能保证提交的申请可满足法规要求，并可顺利接受审评。 FDA鼓励申请者向审评部门提供在产品开发阶段出现的可能对产品批准产生影响的各种信息（如无法履行达成共识的研究方案、新的临床前或临床安全性问题、重要的生产工艺问题等）。此类信息有助于防止出现导致FDA拒绝受理所提交的申请或导致不必要的多轮审评的问题。另外， 明确预计的申请提交日期可帮助审评部门管理其工作量，有效安排审评人员工作及咨询时间。申请者负责提交完整的上市申请，以最大限度地提高审评过程效率并减少多轮审评的必要性。PDUFA的核心是要求行业提交完整的申请，并在规定的时间内获得全面且完整的审评。 一个完整的申请中包含支持批准拟定适应症、说明书及剂型的所有需要的及期望得到的信息。一个完整的申请应是一个编排良好的、可阅读的文件，推荐电子版文件。 已有多个FDA的指南提供了与高品质申报资料的格式及内容相关的信息，包括有关电子版本的要求。 对于申请者来说，重要的是在第一次提交申请时即提交完整的申请，以减少在审评过程中进行未经要求的或意料之外的修订。明显的疏忽必将导致要求进行修订或提供更多的数据（即无法在首轮审评中获得批准）。当申报资料符合立卷相关要求，但缺少批准所需的重要信息时，则认为该申请资料是不完整的。在初次提交申请时，即使完整的申请也不排除申请者与审评部门就提交后的修订计划达成协议的情况，但是希望此类协议只是个别情况。 对审评过程进行有效管理是FDA的首要职责.在药品研发阶段，申请者担当主要的管理作用，FDA的主要职责是保证公众安全并为研发过程提供相关指导。但是，随着上市申请的提交，主要管理职责转移到了FDA。FDA必须对审评过程进行管理，确定提交的申请是否符合产品可获得批准的法律及技术要求。 审评过程中申请者的积极参与是非常重要的。尽管，审评管理的职责主要在FDA方面，但申请者在审评的参与是必须的。申请者的作用将在本指南的后面章节中概述，在审评过程的不同阶段申请者的作用不断变换。 FDA人员遵守内部审批时限是优化审评工作的关键FDA工作人员必须建立并遵守内部审评时限，以帮助确保审评过程的效率和一致性。如“背景”章节所述，FDA进行审评管理时牢记其对公共健康的职责，以及PDUFA建立的审评效率标准。PDUFA列出了包括时限在内多个影响首轮审评的因素。一个管理良好的审评过程可帮助FDA的工作人员配置审评时间和审评资源，以保证有足够的时间对在审评过程中出现的不测事件或发现进行解决及充分的评估。遵守审评时限可有助于避免在审评周期结束时出现需要通过危机危机管理方式来解决未解决问题等可能的类似错误。要求审评部门向申报者通报每个申请的内部审评时间表的主要时间节点，同时在审评计划制定中需要保留一些灵活性以解决审评中的不测发现。若需要与另外的小组、与高级主管交换意见、需要进行咨询、在生产地点检查时出现问题、要求申请者提供额外的数据或分析时，可考虑变更审评计划。工作人员需要就审评时间表的显著变化与申请者进行交流。良好的审评管理需要整个审评队伍的目标投入：一个有效的审评队伍保持着成员间极强的相互依赖性和交流，以及与高级审评人员的定期沟通。另外，由主要专业审评人员和项目管理人员组成的核心审评队伍应寻找和考量合适的咨询专家。考虑到审评及决策形成过程的多层次性，审评队伍、管理人员和专家按规定时间表达成共识是非常重要的。良好的审评管理可增加首轮审评的批准数量一个符合批准标准的完整的且整理清楚的上市申请将可能在首轮审评中得到批准。审评管理规范允许有足够的时间来作出全面的管理决定，而且如果需要，也有时间与申请者共同工作来解决在申请中小的、易于修正的缺陷。对于符合批准标准的申请，审评管理规范允许在PDUFA规定时限前完成使用说明书及其它管理事项（如，上市后工作的协商等），并提前发布可批准函。虽然本指导原则主要针对首轮审评，但审评管理规范的基本原则和操作程序也适用于后续的审评周期。 FDA与申请者间及时有效的交流可推进审评进程FDA与申请者的交流推进了在多方面的理解，在审评过程的每一个阶段进行这样的交流都非常有价值。申请者代表与审评部门项目经理间进行交流的方式通常是最有效和及时的互动机制。鼓励申请者与项目经理共同工作，尤其在申请的提交阶段，通过共同工作形成公开的交流方式。项目经理应将在与申请者交流过程中浮现的问题准确地反映给其他审评人员，引起注意。在某些情况下，申请者与审评人员间的直接交流可能较为合适，且可能对审评效率有所贡献。审评中出现的问题应与审评组成员进行交流，重要内容（如，达成一致意见或认识、研究缺陷的传达、需要提供补充资料等）应由项目经理或审评人员制成文件卷进行报告。对于具有明显的、可能影响批准的缺陷的申请，审评小组应征得上级的同意，并将缺陷准确地传达给申请者。及时地将可修正的缺陷通知申请者，允许其及时采取改正措施，使在首轮审评中获得批准的机会最大化，在需要经过1个或更多审评周期审评时也可以缩短获得批准的整体时间。及时地就上市申请中的明显的且可能无法修正的缺陷进行告知也可以影响产品的开发决策。通常情况下，在审评过程中，与申请者的会议并不一定提供审评状态信息反馈。但是，会议能够为FDA和申请者提供建设性交流的机会。在本指南的后续章节中将作介绍。良好的审评管理规范要求申请者为此类会议提交清晰、简明的背景资料。当合适时，鼓励申请者采用如加密的电子邮件和电话会议等快捷交流方式。 FDA将对每个上市申请提供正式的书面审评结论FDA对所有申请进行处理和评价，并由签批权人签发正式书面的审评结论（如不予以立卷受理、批准、可批准、不批准、完整反馈信函等）。书面审评结论提供了FDA正式审评决策记录。正式书面批准结论包含了FDA作出决定的重要数据，以及批准的条件等。另外，正式书面批准结论也会说明FDA对一个申请作出退审或不批准的依据，也会要求申请者修正发现的缺陷的信息。尽管申请者在提交申请后可在任何时间自愿撤回上市申请，但通常建议申请者不撤回申请，以便FDA可发布正式书面文件记录其审评工作。FDA工作人员不应要求或建议申请者撤回一个悬而未决的上市申请，除非有特殊情况（如上市申请提交到错误的中心）。在某些情况下，申请者在负面管理措施发布之前（如，不予以立卷受理、不批准）自愿撤回上市申请，FDA将以书面形式认可申请者的申请撤回。申请撤回告知信函中通常包括截至申请撤销时审评部门发现的任何缺陷。 在发布官方书面审评结论前，FDA工作人员不应与申请者就拟订或计划中的审评结论进行交流。只有在审评层对正式审评结论进行完全审查后（如，审评文卷、与审评工作人员和FDA管理人员的讨论等），才可以作出针对一个申请的官方决定。因此，在审评期间与申请者的交流通常仅限于要求提供补充信息（如，补充资料函）、告知所发现的在申请获得批准前需要修正的缺陷（如，各学科审查函）、以及有关说明书草稿的初步建议，这是十分重要的。FDA工作人员应向申请者明确，此类交流是初步交流，有关该申请的正式审评结论尚没有做出。FDA不鼓励申请者请求FDA工作人员推测正式审评结论。这样的要求是不成熟的，并且可能导致申请者在与审评小组成员的交流中产生不必要的紧张。一旦负责对该申请作出决定的负责人作出了正式审评结论，以正式书面审评结论形式（如，不予以立卷受理、批准、不批准、完整反馈）传达给申请者是十分重要的。审评部门应通过电话确认申请者已经接到正式审评结论，并将电话记录收录在申请文档中。该方式可以清晰记录正式决定传达给申请者的时间，而且将正式审评结论的完整文本提供给了申请者。有助于申请者理解批准的条件或发现的缺陷，以及支持批准还需要哪些支持信息。该GRMPs还对审评的整个流程， 包括立卷审查、审评计划制定、审评、专家会议、审评结论和审批后各个阶段的FDA的行为规范要求进行了描述， 也包含申请人如何能够更好地辅助审评工作的