达罗他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的成本-效用分析.pdf

.():.()(/)/:.():.():.:.:.:.():.达罗他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的成本效用分析刘世贤李顺平窦蕾王凯旋史钊王瑞雪朱晓红宋泽华.山东大学齐鲁医学院公共卫生学院卫生管理与政策研究中心济南.国家卫生健康委员会卫生经济与政策研究重点实验室(山东大学)济南.山东大学健康偏好研究中心济南 摘 要 目的 评估达罗他胺、雄激素剥夺治疗()和多西他赛联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌()的成本效用 方法 构建三状态分区生存模型模拟患者 年的总成本、质量调整生命年()和增量成本效用比()采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验模型的稳健性 结果基础分析结果显示达罗他胺三联疗法较安慰药多获得.个 同时多花费 .元 值为 .元/略低于 倍人均国内生产总值情景分析结果显示当达罗他胺价格下降 时 低于 倍人均国内生产总值单因素敏感性分析显示 状态的健康效用值和达罗他胺的成本对基础分析结果影响较大概率敏感性分析显示当意愿支付阈值为 元/时达罗他胺三联疗法具有成本效优势用的概率为.结论 从中国卫生体系角度来看达罗他胺、和多西他赛联合治疗 患者更具有成本效用优势关键词 达罗他胺转移性激素敏感性前列腺癌成本效用分析分区生存模型中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码().().()().()()././.年全球癌症统计显示前列腺癌新发病例超过 万例死亡超过 万例是男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因 与欧美国家比较我国前列腺癌发病率处于较低水平 前列腺癌初诊病例中为局限性前列腺癌其余为晚期或转移性前列腺癌 年 以 来 雄 激 素 剥 夺 治 疗()一直是转移性前列腺癌的主要治疗手段一般可通过双侧睾丸切除术和促黄体生成激素释放激素激动剂或拮抗剂联合或不联合抗雄激素而实现 然而几乎所有的晚期前列腺癌患者都会对 产生耐药从而进展为转移性去势抵抗性前列腺癌()达罗他胺是新一代雄激素受体抑制剂与受体结合具有很强的亲和力拮抗活性较强具有强大的抗肿瘤效果已被证实能够显著延长非转移性去势抵抗性前列腺癌的无转移生存期 年达罗他胺通过国家医疗保险(医保)谈判成功进入医保药品目录用于治疗具有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌患者 最近 试验表明达罗他胺、和多西他赛联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌()的总生存期显著长于安慰药联合 和多西他赛(.)两组患者不良事件发生率相似中性粒细胞减少症是最常见的 或 级不良事件()尽管中国临床肿瘤学会、欧洲泌尿外科学会、美国泌尿外科协会尚未将达罗他胺推荐用于 患者的一线治疗但 试验标志着晚期前列腺癌治疗跨入三联疗法时代患者和临床医生拥有更多的治疗选择达罗他胺三联疗法虽然具有良好的有效性和安全性但较高的国内价格使其成本效用和可负担性具有收稿日期 修回日期 作者简介 刘世贤()男山东临沂人硕士研究方向:肿瘤药物经济学和卫生技术评估:电话:.通信作者 李顺平()男山东济宁人教授博士生导师研究方向:健康偏好与健康结果测量、罕见病诊疗与保障以及卫生技术评估 电话:.一定的挑战 考虑到目前尚无该方案治疗中国 患者的经济学证据因此本研究基于我国卫生服务体系的角度构建分区生存模型评估达罗他胺三联疗法治疗 患者的成本效用 资料与方法.目标人群及治疗方案 本研究的临床数据来源于 试验该试验是一项随机双盲 期临床试验在全球 个国家的 个中心开展 目标人群年龄 岁东部肿瘤协作组的体能状态评分为 或经病理学和影像学诊断为转移性前列腺癌适合采用 联合多西他赛治疗 纳入的 例转移性前列腺癌患者以 的比例随机接受达罗他胺(每天 次)或安慰药所有患者在随机分配前 周内接受(一种促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂)或睾丸切除术并接受 周期多西他赛()治疗在随机分组后 周内开始使用泼尼松()为预防多西他赛相关的超敏反应和体液潴留在输液前、和 口服地塞米松()疾病进展后达罗他胺组和安慰药组分别有.和.的患者接受后续治疗本研究假设除使用阿比特龙和恩扎卢胺治疗的患者以外其他患者均采用最佳支持治疗具体占比见表.模型结构 本研究构建分区生存模型进行成本效用分析根据 患者的治疗分期将模型划分为 种健康状态:、和死亡见图 所有患者从 状态进入模型随后可进入 状态或吸收状态 根据给药方案模型周期设定为 周模拟时限为 年 为确保模拟结果的准确性对成本和健康效用值进行半周期校正 模型产出包括总成本、质量调整生命年()和增量成本效用比()依 据 中 国 药 物 经 济 学 评 价 指 南()推荐本研究成本和效果贴现率采用 意愿支付()阈值采用 年我国 倍人均国内生产总值(元/).临床数据不同健康状态下的患者比例直接从 试验中相应的 曲线获得当模拟时限超过随访期时采用参数模型对生存曲线进行外推首先采用 软件(:/./)在 试验报道的医药导报 年 月第 卷第 期表 模型参数基线值、范围和分布.参数基线值最小值最大值分布参数来源临床数据文献.治疗方案成本(元)药智网 达罗他胺().多西他赛().地塞米松().泼尼松().亮丙瑞林(.).比卡鲁胺().阿比特龙().恩扎卢胺().化疗住院费用/周期.当地价格 最佳支持治疗/周期.随访/周期.文献不良事件管理成本(元/次)文献 中性粒细胞减少.发热性中性粒细胞减少.高血压.贫血.健康效用值文献 效用值.效用值.效用值.不良事件发生率文献 组不良事件 中性粒细胞减少.发热性中性粒细胞减少.高血压.组不良事件 中性粒细胞减少.发热性中性粒细胞减少.贫血.后续治疗比例文献 组接受后续治疗.接受阿比特龙治疗.接受恩扎卢胺治疗.接受最佳支持治疗.组接受后续治疗.接受阿比特龙治疗.接受恩扎卢胺治疗.接受最佳支持治疗.贴现文献 体表面积().文献 :多西他赛:雄激素剥夺治疗:达罗他胺:无进展生存期:总生存期:转移性激素敏感性前列腺癌:转移性去势抵抗性前列腺癌:.曲线上取点然后通过 .版软件进行生存分析采用 种参数分布进行个体数据重构包括 分布、分布、分布、分布和 分布最后根据赤池信息准则、贝叶斯信息准则并结合视觉检查获得最优拟合分布 对于长拖尾分布采用更为稳健的 分布进行拟合 条曲线的最优分布参数见表 模拟曲线和临床试验报道的 曲线见图 图 种状态分区生存模型.成本数据和健康效用值本研究从我国卫生体系角度开展经济学评价成本仅考虑直接医疗成本包括治疗方案成本、化疗住院成本、最佳支持治疗()成本、随访成本和不良事件管理成本 成本参数主要来源于药智网(:/./)药品中标价均值、当地医疗服务价格和已发表的研究所有成本均贴现至 年价格水平 本研究假设标准 方案为亮丙瑞林(每 周.)联合比卡鲁胺()为计算多西他赛给药量假设国内患者平均身高和体质量分别为.和 因此体表面积为.本研究仅纳入 或 级 相关的管理成本包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、高血压和贫血 由于 试验未报道健康效用值因此效用参数来源于已发表文献达罗他胺参考抗雄激素药物阿比特龙相关的健康效用值 具体成本和效用参数见表.情景分析 为探索达罗他胺价格和 状态的管理方案对成本效用的影响本研究假设达罗他胺价格下降 或 此外假设 状态的患者全部采用、阿比特龙或恩扎卢胺进行管理进而测算其对 的影响.敏感性分析 为评估模型结果的不确定性本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析 单因素敏感性分析采用各参数的最大值和最小值为上下限计算 以确定对模型具有实质性影响的变量 模型参数的浮动范围根据 置信区间或基线值根据中国药物经济学评价指南()贴现率浮动范围为 单因素敏感性分析结果由龙卷风图呈现 概率敏感性分析采用 次二阶蒙特卡洛模拟实现成本服从 分布不良事件发生率及健康效用值服从 分布 概率敏感性分析结果通过成本效用可接受曲线呈现 结果.基础分析结果 见表 达罗他胺组较安慰药组能多 获 得.个 同 时 增 加 成 本 支 出.元 值为 .元/略低于 阈值(元/)即达罗他胺、和多西他赛联用较多西他赛联合 更具有成本效用.情景分析结果见表 当达罗他胺价格下降时 随之下降当达罗他胺降至当前价格的 图 达罗他胺组和安慰药组的 和 曲线模拟图.医药导报 年 月第 卷第 期表 基础分析结果.治疗方案成本/元增量成本/元增量(元/)多西他赛.达罗他胺多西他赛.时 为 .元/低于 倍人均国内生产总值(元/)当 状态采用、阿比特龙或恩扎卢胺进行治疗时 均低于 阈值其中当 状态全部使用恩扎卢胺治疗时 最低.单因素敏感性分析 结果见图 对研究结果影响较大的参数为 状态的健康效用值和达罗他胺价格其中达罗他胺组 状态的健康效用值对研究结果的影响最大 由于 仅低于 阈值.元/多个参数均会对模型结果造成实质性的影响包括 和 状态的健康效用值、达罗他胺价格、贴现率.概率敏感性分析结果见图 成本效用可接受曲线表示不同意愿支付阈值下治疗方案具有成本效用优势的概率 当前价格和 阈值下达罗他胺、和多西他赛联用具有成本效用优势的概率为表 情景分析结果.研究情景多西他赛成本/元达罗他胺多西他赛成本/元(元/)达罗他胺降价 .达罗他胺降价 .达罗他胺降价 .达罗他胺降价 .采用最佳支持治疗.采用阿比特龙.采用恩扎卢胺.图 单因素敏感性分析龙卷风图.随着 阈值增加达罗他胺组具有成本效用优势的概率不断升高当 阈值达到 元/达罗他胺组具有成本效用优势的概率将超过图 种治疗方案和成本效用可接受曲线.讨论达罗他胺是第 代非甾体雄激素受体抑制剂于 年 月在国内获批用于非转移性去势抵抗性前列腺癌与现有治疗方案比较达罗他胺的血脑屏障渗透率更低与临床相关药物相互作用的潜力有限中枢神经副作用更少 试验表明达罗他胺三联疗法在治疗 患者方面同样具有显著的临床获益因此本研究从我国卫生体系的角度评估达罗他胺、和多西他赛联合治疗 患者的成本效用研究结果表明与 联合多西他赛比较达罗他胺三联疗法能够获得更高的健康收益但同时成本支出增加 为 .元/是一种具有成本效用优势的治疗方案 由于 略低于 阈值各状态健康效用值、达罗他胺价格等多个参数均会在一定程度上影响模型的稳健性 概率敏感性分析显示在当前价格和 阈值下达罗他胺三联疗法具有成本效用优势的概率为.根据中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南多西他赛、醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺与 联用均已被推荐用于 患者一线治疗 现有经济学证据显示多西他赛或恩扎卢胺联合 较 不具有成本效用优势相比于多西他赛联合 阿比特龙联合 疗效相当但成本更高不具有成本效用优势 此外 等综合比较 种 治疗方案的成本效用基于美国支付方角度恩扎卢胺联合 具有成本效用潜在优势醋酸阿比特龙联合 是患者首选治疗方案 目前国内获批的第 代雄激素受体抑制剂(恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺)均已通过国家医保谈判大幅降价后进入医保药品目录考虑到此类药物作用机制相同且适应证相似多角度综合比较其成本效用值得进一步探讨本研究尚有一定的局限性:由于 试验未报道原始生存数据故本研究采用参数分布进行拟合外推可能会对模型结果造成一定偏倚目前国内尚无前列腺癌治疗方案相关的健康效用值本研究参考国外患者的偏好数据敏感性分析发现健康效用值对模型稳健性影响最大研究结果仍需国内偏好证据进一步验证本研究仅考虑 或 级 相关的管理成本在一定程度上低估治疗方案的成本根据 试验所报道的后续治疗占比本研究假设 状态的管理方案仅包括醋酸阿比特龙、恩扎卢胺和最佳支持治疗与临床实际用药可能有所差异综上所述在当前价格和 阈值下达罗他胺、和多西他赛联用在治疗 患者方面较 和多西他赛联用具有成本效用优势参考文献 .:.():.():.():./:.():.():.():.中国临床肿瘤学会.前列腺癌诊疗指南 .北京:人民卫生出版社:.:.():医药导报 年 月第 卷第 期.:/.():.刘国恩.中国药物经济学评价指南 .北京:中国市场出版社:.():.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.依托泊苷输液在不同储存条件下的稳定性考察钞艳惠聂会娟张瑞荆自伟康健刘胜利孙丙军杜书章(.郑州大学第一附属医院药学部郑州.沈阳药科大学药学院沈阳)摘 要 目的 考察依托泊苷输液在不同储存条件下的稳定性为临床合理用药提供依据 方法分别设置依托泊苷输液的配伍浓度为.、.、.、.、.在室温遮光、室温不遮光和 冷藏条件下于各时间点分别观察外观、使用 计和高效液相色谱()法测定 值和含量 结果 当配伍浓度.时依托泊苷输液在 种储存条件下 内外观、值和含量均未发生明显变化 当配伍浓度为.时依托泊苷输液在在室温遮光、室温不遮光和 冷藏条件下均会产生沉淀且 时含量分别下降至.、.和.结论 当配伍浓度.时依托泊苷输液在室温遮光、室温不遮光和 冷藏条件下 内稳定当依托泊苷输液的配伍浓度为.时依托泊苷输液在 种储存条件下的稳定性不佳因此非必要不建议最终浓度超过.关键词 依托泊苷输液储存条件稳定性中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.).().