第24章利尿药及脱水药.pdf

1第第第第24242424章章章章 利尿药及脱水药利尿药及脱水药利尿药及脱水药利尿药及脱水药2第第第第1 1 1 1节节节节 利尿药利尿药利尿药利尿药 Diuretics是一类作用于肾脏，增加是一类作用于肾脏，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。电解质和水排泄，使尿量增多的药物。临床主要用于治疗水肿，亦用于高血压、临床主要用于治疗水肿，亦用于高血压、尿崩症、高钙血症等尿崩症、高钙血症等定义定义：定义定义：3分 类碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺渗透性利尿药（脱水药）：甘露醇袢利尿药（高效能利尿药）：呋塞米噻嗪类利尿药（中效能利尿药）：氢氯噻嗪保钾利尿药（低效能利尿药）：螺内酯、氨苯蝶啶4一、利尿药作用的生理学基础肾小球滤过肾小管重吸收近曲小管髓袢降支细段髓袢升支粗段髓质和皮质远曲小管集合管5(一)肾小球的滤过肾小球滤过液（原尿）180L/24h，终尿量1-2L原尿量多少取决于肾血流量及有效滤过压氨茶碱，通过增加心收缩性、肾血流量及肾小球滤过率而利尿，但因肾存在球-管平衡，故利尿作用很弱。因此，目前常用利尿药主要通过影响肾小管与集合管的重吸收而发挥利尿作用67(二)肾小管与集合管的重吸收与分泌1.近曲小管 重吸收60%65%Na+吸收机制：NaNaNaNa+-H-H-H-H+交换交换交换交换，排H+保Na+乙酰唑胺82.髓袢升枝粗段 重吸收20%30%Na+，而不伴有水的再吸收，是高效利尿药的重要作用部位 机制：Na+-K+-2Cl-共转运子93.远曲小管初段机制：Na+-Cl-共同转运子药物：噻嗪类中效利尿药104.远曲小管远端和集合管吸收原尿Na+约5%10%机制：Na+-H+交换、Na+-K+交换药物：弱效利尿药11二、常用利尿药（一）袢利尿药（高效能利尿药）NHOCH2ClH2NSO2COOH呋塞米呋塞米CClClOCCH2CH3CH2OCH2COOH依他尼酸依他尼酸OCOOHH2NSO2NH(CH2)3CH3布美他尼布美他尼12 药理作用药理作用药理作用药理作用-1-1-1-1 利尿：作用强大，与剂量有关，有个体差异抑制肾小管髓袢升枝粗段Na+-K+-2Cl-共转运子促进Na+-K+、Na+-H+交换及抑制Ca2+、Mg2+的重吸收 尿中Na+、K+、Cl-、Ca2+、Mg2+排出增多13髓袢升支粗段上皮细胞髓袢升支粗段上皮细胞管腔管腔血液血液ATPATPATPATPNaNaNaNa+K K K K+K K K K+ClClClCl-NaNaNaNa+K K K K+2Cl2Cl2Cl2Cl-K K K K+K K K K+CaCaCaCa2+2+2+2+、MgMgMgMg2+2+2+2+髓袢髓袢14 药理作用药理作用药理作用药理作用-2-2-2-2 扩血管扩张小A，降低肾血管阻力，增加肾血流量机制：抑制前列腺素分解酶，增加PGE2含量吲哚美辛可减弱其作用15体内过程 以呋塞米（速尿）为例作用快但短暂，口服30min静注5min起效，维持2-3h。t1/2约1h，个体差异大，肾功能不全者可延至10h。药物大部分以原形通过近曲小管有机酸分泌机制排泌或经肾小球滤过如与吲哚美辛等NSAIDs和丙磺舒合用，将干扰利尿药的利尿作用16 临床应用临床应用临床应用临床应用 急性肺水肿和脑水肿其他严重水肿（心、肝、肾）急、慢性肾功能衰竭高钙血症加速某些毒物的排泄通过利尿降低血容通过利尿降低血容通过利尿降低血容通过利尿降低血容量进而降低回心血量进而降低回心血量进而降低回心血量进而降低回心血量，减少左心室充量，减少左心室充量，减少左心室充量，减少左心室充盈压；并可通过扩盈压；并可通过扩盈压；并可通过扩盈压；并可通过扩张血管，降低外周张血管，降低外周张血管，降低外周张血管，降低外周阻力增加静脉血容阻力增加静脉血容阻力增加静脉血容阻力增加静脉血容量，降低心室前负量，降低心室前负量，降低心室前负量，降低心室前负荷及左心室舒张压荷及左心室舒张压荷及左心室舒张压荷及左心室舒张压而消除肺水肿。而消除肺水肿。而消除肺水肿。而消除肺水肿。利尿作用利尿作用 血液血液浓缩浓缩 血浆渗透血浆渗透压压 减轻脑水减轻脑水肿，对合并左心肿，对合并左心衰者尤为适用衰者尤为适用机体毒性代谢产物积聚于肾脏，使肾小管管腔阻塞，坏死；肾小球滤过率极度减少呋塞米可使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩、坏死；同时降低肾血管阻力，增加肾皮质血流，改善肾实质缺血缺氧状态，提高肾小球滤过率而增加尿量17 不良反应不良反应不良反应不良反应 水与电解质紊乱 表现为四低（低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症），应注意补钾。耳毒性 高尿酸血症其它：高血糖、高血脂、胃肠反应、过敏反应等症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。内耳淋巴液电解质成分的改变和耳蜗毛细胞损伤18（二）（二）（二）（二）中效能利尿药中效能利尿药中效能利尿药中效能利尿药噻嗪类thiazides：口服利尿药和降压药氢氯噻嗪、氯噻嗪类噻嗪类吲达帕胺、氯噻酮、美拖拉宗、喹乙宗236R3H2NO2SR6R2CHSNN741SO219 远曲小管细胞上皮细胞远曲小管细胞上皮细胞管腔管腔组织间液组织间液ATPATPATPATPNaNaNaNa+K K K K+NaNaNaNa+ClClClCl-CaCaCaCa2+2+2+2+CaCaCaCa2+2+2+2+NaNaNaNa+R R R RPTHPTHPTHPTH远曲小管远曲小管近端近端噻嗪类、氯酞酮噻嗪类、氯酞酮 PTH：甲状旁腺激素20 药理作用药理作用药理作用药理作用 利尿作用：作用温和且持久干扰远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，减少NaCl重吸收（利尿作用与PG生成有关）轻度抑制碳酸酐酶 HCO3-排出略促进Na+-K+交换 排出Na+、K+、Cl-促进远曲小管PTH调节的Ca2+重吸收血Ca2+，促进Mg2+排出引起低镁血症21抗利尿作用 排Na+，降低血浆渗透压，减轻病人口渴感抑制PDE，增加远曲小管及集合管胞内cAMP含量，后者能提高远曲小管对水的通透性 降压作用 早期：排钠利尿，降低血容量 长期：降低血管对儿茶酚胺的敏感性，扩血管22体内过程 口服吸收快而完全，1-2h起效，4-6h达峰，维持12h以上。药物通过近曲小管有机酸分泌机制排泌与尿酸分泌发生竞争23临床应用水肿水肿水肿水肿 轻中度水肿尤其对心源性水肿较好，常作为抗充血性心力衰竭的常规药物。对肝性水肿慎用，以防低血钾诱发肝昏迷。高血压高血压高血压高血压 基础降压药其他：尿崩症24氢氯噻嗪的作用及用途氢氯噻嗪抑制髓袢升支皮质部对Cl的重吸收利尿Cl-.Na+.K+.H2O.HCO3 排出增多血容量减少降压高血压H+-Na+交换减少治水肿抗利尿作用治尿崩扩张血管碳酸酐酶25不良反应电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症、高血氨等 高尿酸血症 代谢变化：高血糖、高血脂过敏反应26（三）（三）（三）（三）保钾利尿药保钾利尿药保钾利尿药保钾利尿药,potassium-sparing diuretics作用于远曲小管远端和集合管，轻度抑制Na+的再吸收（1%-3%），减少K+的分泌，具有保钾排钠的利尿作用为低效能利尿药OOCH3H3CHHHOSCOCH3螺内酯螺内酯NNNNH2NNH2NH2NNClH2NNH2NHCONHCNH2氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利27 管腔管腔集合管细胞集合管细胞血液血液主细胞主细胞NaNaNaNa+K K K K+H H H H2 2 2 2O O O OATPATPATPATPNaNaNaNa+K K K K+ATPATPATPATPH H H H+R R R RADHADHADHADHR R R R醛固酮醛固酮螺内酯螺内酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶集合管集合管集合管集合管ClClClCl-间介细胞间介细胞ADHADHADHADH拮抗剂拮抗剂K K K K+28mRNAmRNAmRNAmRNADNADNADNADNARRATPATPATPATPK K K K+Na+K K K K+醛固酮醛固酮细胞核细胞核细胞浆细胞浆管管周周膜膜propropropro诱导蛋白诱导蛋白Na+醛固酮对醛固酮对K K K K+、NaNaNaNa+转运的作用及转运的作用及低效能利尿药能作用机制低效能利尿药能作用机制螺内酯螺内酯氨苯蝶啶氨苯蝶啶阿米洛利阿米洛利XXX 作用机制作用机制 肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞管管腔腔膜膜29又称安体舒通（antisterone）药理作用：利尿作用弱、慢、久 体内醛固酮(Ald)水平增高时，作用明显机制：醛固酮受体拮抗剂与Ald竞争远曲小管和集合管上皮细胞内Ald受体 产生Ald 相反的作用 排Na+、水，保K+螺内酯螺内酯螺内酯螺内酯（spironolactone）30用途：常与中效能利尿药合用伴有醛固酮增高的顽固性水肿（肝、肾）充血性心力衰竭不良反应：CNS反应：嗜睡、头痛 高血钾 严重肾功能不良者禁用 性激素样反应：女性面部多毛、男性乳房化31氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamterene),阿米洛利阿米洛利(amiloride)机制：选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收，同时管腔的负电位减少，从而减少K+的分泌。用途：各类顽固性水肿或腹水，常与其他利尿药合用不良反应高血钾症叶酸缺乏:氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶所致32近曲小管上皮细胞近曲小管上皮细胞血液血液管腔管腔NaNaNaNa+ClClClCl-NaNaNaNa+NaNaNaNa+H H H H+NaNaNaNa+G G G G+HCO+HCO+HCO+HCO3 3 3 3-nHCOnHCOnHCOnHCO3 3 3 3-NaNaNaNa+COCOCOCO2 2 2 2+H+H+H+H2 2 2 2O O O OH H H H2 2 2 2COCOCOCO3 3 3 3CACACACACACACACAHCOHCOHCOHCO3 3 3 3-+H+H+H+H+H H H H2 2 2 2COCOCOCO3 3 3 3H H H H2 2 2 2O+COO+COO+COO+CO2 2 2 2+NaNaNaNa+NaNaNaNa+近曲小管近曲小管乙酰唑胺乙酰唑胺ATPATPATPATPNaNaNaNa+K K K K+3 3 3 32 2 2 233乙酰唑胺（醋唑磺胺，acetazolamide)作用作用作用作用：抑制肾小管上皮细胞中碳酸酐酶，利尿作用弱。抑制睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液产生。用途用途用途用途：青光眼、急性高山病、碱性尿液、纠正代谢性碱中毒、其他不良反应不良反应不良反应不良反应：过敏反应、代谢性酸血症、尿结石、失钾、过敏反应NNSH3CCOOONHSNH2抑制眼睫状体上皮细胞上的碳酸酐酶活性，减少房水的产生，使眼内压下降34第第第第2 2 2 2节节节节 脱水药脱水药脱水药脱水药（渗透性利尿药）osmotic diuretics：静脉给药可升高血浆渗：静脉给药可升高血浆渗透压及肾小管腔液渗透压而产生利尿、脱水作用透压及肾小管腔液渗透压而产生利尿、脱水作用的药物。药理作用主要依赖于药物分子在溶液中的药物。药理作用主要依赖于药物分子在溶液中产生的渗透压。产生的渗透压。定义定义：定义定义：35特性：特性：特性：特性：临床用高渗溶液临床用高渗溶液在体内不被代谢在体内不被代谢不易透过毛细血管进入组织细胞不易透过毛细血管进入组织细胞易经肾小球滤过而不易被肾小管重吸收易经肾小球滤过而不易被肾小管重吸收36脱水药 dehydrant agents甘露醇 mannitol山梨醇 sorbitol高渗葡萄糖 glucose37 临床用20%的高渗溶液。药理作用药理作用药理作用药理作用 脱水作用：静注后不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。利尿作用：稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。清除自由基甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇（mannitol）38 临床应用临床应用临床应用临床应用 脑水肿首选药 预防急性肾功能衰竭青光眼 不良反应不良反应不良反应不良反应 注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷。甘露醇的作用和用途甘露醇的作用和用途组织脱水眼内压治脑水肿治青光眼利尿治药物中毒管型尿肾组织脱水肾血管扩张肾血流量防治急性 肾衰血浆渗透压40 山梨醇 甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。葡萄糖 50%的高渗葡萄糖，易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。