蛋白C基因缺陷致多发性静脉栓塞1例.pdf

病例报告239.临床神经病学杂志2 0 2 3年第36 卷第3期蛋白C基因缺陷致多发性静脉栓塞1例佟鑫，柯开富，张元媛，顾沈燕，顾佳慧，成亚琴【中图分类号】R743.3【文献标识码】D【文章编号】10 0 4-16 48 2 0 2 3)0 3-0 2 39-0 2易栓症是指因各种遗传性或获得性因素导致容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态。蛋白C、蛋白S及抗凝血酶（A T）处于非动态平衡，均可导致易栓症，现报道1例蛋白C基因缺陷致多部位静脉血栓形成的复杂病例如下。1病例患者,男,6 6 岁,因“发作性肢体抽搐伴意识障碍2周”于2 0 2 2 年2 月2 7 日入院。患者人院前2 周突发四肢抽搐，伴意识不清，双眼上翻，牙关紧闭，约4min后自行停止，无尿便失禁，醒后反应迟钝，无发热。2 月2 6 日晚至2 7 日凌晨仍有3次抽搐发生，发作形式较前相仿，后转至我院就诊。既往2 0 年前有下肢深静脉血栓史,13年前因肾透明细胞癌行右肾切除术，有糖尿病病史3年。2 0 2 1年7 月因“行走不稳半月”于我院住院治疗，诊断为“颅内静脉窦血栓、下肢深静脉血栓形成”,并将外周血送苏州大学附属医院查蛋白C活性79.0%，蛋白S活性34.3%。后予以华法林抗凝、控制癫痫发作等治疗,症状好转。2 0 2 2 年1月有右侧髋骨骨折，自行停用华法林。否认高血压、冠心病史，否认家族中有类似疾病史；否认婴儿时期有爆发性紫癜或者血栓性疾病史;无吸烟饮酒史。人院查体：体温38.6，嗜睡，双瞳等大等圆，直径2.5mm,对光反射灵敏,四肢肌力正常,双侧病理征阴性，颈软。血常规、凝血功能、生化组合、肿瘤标志物、自身免疫抗核抗体谱、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体及抗2GP1抗体检查均正常。胸腹部CT均未见异常。人院次日头CT示左侧额顶叶及右侧肼眠体出血（图1）。头颅MRI+MRV示双侧额顶枕叶多发异常信号伴水肿，考虑急性脑出血可能；颅内静脉窦及静脉多发狭窄、闭塞伴多发静脉侧支循环形成（图2）。同时完善蛋白S、蛋白C基因检测（外送）,结果示PROC基因存在2个突变位点：c703AC和c238-10CG（图3），蛋白S未发现基因变异。4月12 日患者再次出现癫痫发作,4月14日复查头颅CT示左侧额叶脑出血较前增加（图4），4月2 1日复查MRV示静脉窦狭窄及闭塞较前大致相仿（图5）;4月2 5日患者行DSA检查示上矢状窦后部及下矢状窦未见显影，静脉可见多处侧支代偿（图6）。由于患者家属拒绝行血管内治疗，故经动脉造影，未能行静脉压力差测定。组织多学科会诊考虑为颅内静脉系统血栓形成后继发出血可能性大，继续口服华法林3.7 5mg/d抗凝及抗癫痫治疗，此后患者无抽搐发作，于5月2 6 日出院。嘱患者长期服用华法林并定期监测INR值调整药物剂量。建议患者3个月随访并复查MRV。作者单位：2 2 6 0 0 0 南通大学附属医院神经内科鑫（南通大学作者单位：2 2 6 0 0 0 南通大学附属医院神经内科佟鑫（南通大学医学院），柯开富，张元媛，顾沈燕（南通大学医学院），顾佳慧（南通大学医学院），成亚琴通信作者：成亚琴2B图1患者2 月2 8 日头颅CT示右侧肼眠体出血图2患者3月4日MRV示上矢状窦前下部及后下部、窦汇、直窦见断续、细小线条状显影GGACCAAGGGGGGACCACTGACGCTGCCTCCGCAGCTGGCCCCTGACGCCGCAGCTGGCC图3患者基因测序图,箭头所指为突变位点。A:PROC基因c703AC杂合突变;B:PROC基因c238-10CG杂合突变5B6B60图4患者4月14日头颅CT示左侧额叶出血图54月2 1日MRV示颅内多发迁曲扩张静脉血管影图6 4月2 5日DSA示上矢状窦后部及下矢状窦未见显影，静脉可见多处侧支代偿J Clin Neurol,June 2023,Vol.36,No.32402讨论本例患者病程较长,2 0 年前左下肢深静脉血栓形成,此次以癫痫起病，血栓累及脑内多个静脉窦,从MRV看上矢状窦后部及窦汇区受累及。本次病程至今近3个月，实际上颅内静脉窦血栓形成病程已经十月余。明确多次、多部位静脉系统血栓,根据患者病史、临床资料、蛋白C检测及基因测序结果,排除肿瘤性疾病及结缔组织病,诊断为易栓症、蛋白C缺陷Ib型。当体内凝血或纤溶系统平衡被打破，增加了个体血栓形成事件的风险，通常称容易血栓形成和血栓栓塞的疾病为易栓症。按病因易栓症可分为遗传性和获得性,遗传性易栓症见于抗凝血酶、蛋白C、蛋白S及纤溶酶原缺乏等；获得性易栓症见于抗磷脂综合征、妊娠、口服避孕药及肾病综合征等。其中蛋白C缺乏主要表现为静脉血栓栓塞2 蛋白C是血浆中的维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶,以酶原的形式存在，与内皮细胞C受体结合后在内皮细胞表面被激活而发挥其抗凝作用，是抗凝系统的重要组成部分。蛋白C通过凝血酶-血栓调节蛋白复合物被激活为活化的蛋白C（A PC）。蛋白C主要使FVIla和FVa灭活,从而防止凝血酶形成及血栓形成3。蛋白S作为APC的辅因子,可增强APC对FVIla和FVa的灭活作用。Ikejiri等4 选取130 例静脉血栓栓塞症的患者进行研究显示,12.3%的患者缺乏蛋白C,蛋白C的缺乏与静脉血栓栓塞在的发生密切相关。蛋白C是由染色体2 q14.3上的PR0C基因编码，包含9个外显子和8 个内含子3。PROC基因的致病性变异可导致常染色体显性遗传或隐性遗传的蛋白C缺陷引起的易栓症。蛋白C缺乏症分为I型和I型，I型缺陷的特点是水平和活性均降低，该类型较常见；型缺乏症水平正常而活性较低，型又分为a 型和II b 型两个亚组，由于蛋白C/APC丝氨酸蛋白酶结构域功能异常，Ia 型显示蛋白C酰胺分解和抗凝活性一致降低，而Ib 型显示抗凝活性降低而酰胺分解活性正常5,而Ib 型显示抗凝活性降低而酰胺分解活性正常，其中Ia型蛋白C缺乏症患者所占比例约为2 4.0 0%，而IIb型则十分罕见6 。该例患者蛋白C水平正常,抗凝活性下降，根据基因检测分类为蛋白C缺陷b 型。蛋白C缺陷具有常染色体显性遗传模式,其杂合子缺乏与静脉血栓栓塞风险增加有关7 。杂合性蛋白C缺乏在普通人群中发病率约为0.14%0.50%，而在静脉血栓的患者（C和c238-10CG。上述两种基因突变常见的临床特征为深静脉血栓形成、脑静脉血栓形成、癫痫发作及蛋白C活性降低。目前,人类基因变异数据库已列出了40 0 多种PR0C基因突变，其中大多数为错义/无义突变,少数为插人/缺失突变和剪接突变。西班牙的一项队列研究9 报道了1例蛋白C缺乏症患者,其c.703AC变异与c.125GA变异出现在同一家族中，为首次报道。c238-10CG为新发现的突变位点，为极罕见变异,该基因突变在国内外尚无报道。在该受检者的测序数据中发现核型异常：47,XYY。XYY综合征又被称为超雄综合征，是位居克氏综合征之后罕见的男性性染色体疾病，中国男性新生儿发病率为0.1%10 。XYY综合征临床表型差异大。目前未发现超雄综合征与易栓症相关的文献报道，二者之间的关系需更多临床证据支持。综上,该例患者易栓症，蛋白C缺陷b 型诊断明确，治疗上以抗凝为主。对于50 岁之前有多次、多部位血栓形成的患者,应考虑易栓症可能,故完善蛋白C、蛋白S、A T 基因检测及家族全基因测序尤其重要，若有相同的突变位点，则为遗传性，否则为基因突变所致。参考文献1中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断与防治中国指南（2 0 2 1年版）J.中华血液学杂志，2 0 2 1，42（11）：881-888.2 Sun LK,Li X,Li QM,et al.Multiple arterial and venous thromboem-bolism in a male patient with hereditary protein C deficiency:a casereportJ.Medicine（Ba l t i m o r e),2 0 2 1,10 0(15):e 2 557 5.3 Alhenc-Gelas M,Plu-Bureau G,Mauge L,et al.Genotype-phenotyperelationships in a large French cohort of subjects with inherited pro-tein C deficiencyJ.Thromb Haemost,2020,120(9):1270-1281.4 Ikejiri M,Wada H,Yamada N,et al.High prevalence of congenitalthrombophilia in patients with pregnancy-related or idiopathic venousthromboembolism/pulmonary embolism J.Int J Hematol,2017,105(3):272-279.5 Mackie I,Cooper P,Lawrie A,et al.Guidelines on the laboratory as-pects of assays used in haemostasis and thrombosis J.Int J LabHematol,2013,35(1):1-13.6陈艳,刘天,陈璋辉.静脉血栓栓塞症中遗传性蛋白C和蛋白S缺乏及其遗传危险因素的研究现状J.国际输血及血液学杂志,2 0 2 1,44(3):191-197.7 Chen CM,Yang LK,Villoutreix BO,et al.Gly74Ser mutation in pro-tein C causes thrombosis due to a defect in protein S-dependent anti-coagulant functionJ.T h r o m b H a e m o s t,2 0 17,117（7):1358-1369.8 Saito K,Ishii K,Furuta K,et al.Recurrent cerebral venous thrombo-sis treated with direct oral anticoagulants in a Japanese man with he-reditary protein C deficiencyJ.J Stroke Cerebrovasc Dis,2021,30(1):105320.9 Martos L,Fernandez-Pardo A,Lopez-Fernandez MF,et al.Identifica-tion of 58 mutations（2 6 n o v e l)i n 94 o f 10 9 s y m p t o m a t i c Sp a n i s hprobands with protein C deficiency J.Thromb Haemost,2019,119(9):1409-1418.10 Martin RH.Cytogenetic determinants of male fertilityJ.Hum Re-prod Update,2008,14(4):379-390.11 Khider L,Gendron N,Mauge L.Inherited thrombophilia in the era ofdirect oral anticoagulantsJ.Int J Mol Sci,2022,23(3):1821.（收稿日期2 0 2 2-0 7-0 9修回日期2 0 2 2-0 8-0 2）