倍他乐克缓释片临床的应用优势.pptx

Body text,Click to edit Master title style,倍他乐克缓释片临床应用优势,临床第一个 受体阻滞剂,Pronethalol,于,1962,年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者,James W Black 1988,年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,前 言,受体阻滞剂的发现和临床应用是,20,世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。,前 言,诺贝尔奖委员会对,1988,年生理学,/,医学诺贝尔奖得主,James Black,爵士的评价,：,“,自,200,年前发现洋地黄以来，,受体阻滞剂是药物防治心脏疾病,最伟大的突破,”,前言,倍他乐克,缓释片,早在,1986,年就已在欧美上市，因种种原因直到,2005,年才在中国上市，相对滞后,20,年。,国外,20,年的临床应用证实：,倍他乐克,缓释片,每日一次可获得,24,小时平稳的血药浓度和均一的,1,受体阻滞作用，疗效稳定，服用方便。,主要内容,1,、倍他乐克,缓释片的,缓释机制,2,、倍他乐克,缓释片的,作用特点,3,、倍他乐克,缓释片如何与平片,替换,4,、倍他乐克,缓释片的,临床应用及优势,5,、倍他乐克,缓释片临床应用的,误区,倍他乐克,缓释片缓释机制,口服药物释放的三种类型,3.,零级释放,:,释药速率始终恒定 （控释片）,1.,立即释放,:,释药过程瞬间完成 （平片,),2.,一级释放,:,释药缓慢而,先快后慢,（缓释片）,缓释制剂与控释制剂,缓释制剂,sustained-release preparations,用药后能在长时间内,持续放药,以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。,控释制剂,controlled release preparations,药物能在预定的时间内自动以,预定的速度释放,，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。,美托洛尔普通/缓释/控释制剂,剂型 美托洛尔盐 释药持续时间,普通片 酒石酸盐 15,min,控释片 琥珀酸盐,(,ZOK,),20 hr,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限：,15分钟,溶出度：80,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,药物核心,微囊,片剂,美托洛尔,ZOK,缓释片:,多单元微囊系统,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,(,可掰开服用,),倍他乐克,ZOK,崩解及溶出示意图,释放度：1小时 5-25,4小时 20-40,8小时 35-60,20小时,80,20小时内逐渐释放,常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线,血药浓度,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,倍他乐,克,缓,释片,药物释放原理,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,包绕聚合膜的固态药物核心,固态药物：琥珀酸美托洛尔,饱和药物溶液稳定释放药物（,zero-order）,饱和药物溶液,不饱和药物溶液，药物释放速率下降,不饱和药物溶液,为何选择琥珀酸美托洛尔？,.,酒石酸美托洛尔,琥珀酸美托洛尔,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,溶解度700,mg/ml,溶解度200,mg/ml,2,.,2,倍他乐克,缓释片与平片剂量转换,prescription information,琥珀酸美托洛尔,相当于,酒石酸美托洛尔,23.75,mg,25,mg,47.5,mg,50,mg,95,mg,100,mg,190mg,200mg,SFDA,在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。,酒石酸美托洛尔分子量：,684.82,琥珀酸美托洛尔分子量：,684.82,32,（,2,个氧原子）,（相当于酒石酸美托洛尔分子量,95%,）,服用后的特点,Sandberg A et al,Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2,-,16,累积释放率（%）,时间（,h,）,100,80,60,40,20,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,几乎为,45,的直线（恒速）,缓释片恒速释放曲线,倍他乐克,缓释片的,释放,机制,1,、药物恒速释放,倍他乐,克,缓,释片,24,小时治疗窗内的,1,受体阻滞作用,Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(suppl):S46-S54.,Andersson B,et al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317.,包被的美托,洛尔微囊,口服后,药物在胃内迅速崩解,(10min）,，释药独立单位,-,微囊,36h,在消化道,逐渐排空，这是缓释片稳定释放、稳定吸收的基础。,2,、恒速吸收,.,倍他乐克,缓释片的释,放,机制,胃排空：,3.6,小时,小肠传输：,3.1,小时,结肠传输：,28.4,小时,总计传输：,35.1,小时,停留约,36h,倍他乐克,缓释片的释,放,机制,微囊在消化道长时间传输,Abrahamsson B,et al.International Journal of Pharmaceutics.1996;140:229-35.,0.5,小时,5,小时,14,小时,36,小时,倍他乐克,缓释片的释,放,机制,体内试验：,经,-,闪烁成像证实,，药物在志愿者的胃肠道确实能停留,36h,以上,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,作用的影响因素少,（,1,）药物的释放不受,胃肠蠕动,快慢的影响,药物释放速率（,%/h,）,4.8,4.8,4.7,0,1,2,3,4,5,50rpm,100rpm,150rpm,倍他乐克,缓释片的作用特点,消化道不同部位的,pH,值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受,PH,值的影响,胃,1.0-2.5,近端十二指肠,6.6,0.5,回肠终末端,7.50.4,结肠近端,6.40.4,结肠远端,7.00.7,（,2,）不受胃肠道不同,pH,值,影响,倍他乐克,缓释片的作用特点,时间（小时）,1.0,3.0,100,50,pH,0,20,15,10,5,7.5,5.0,药物释放比例（）,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2 16,倍他乐克,缓释片的缓释（控释）机制,（,2,）不受胃肠道不同,pH,值影响,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,血药浓度,(nmol/L),给药后时间（小时）,20,40,60,80,100,4,8,12,16,20,24,（,3,）释放与吸收不受进食的影响,进食,空腹,倍他乐克,缓释片的作用特点,小 结,一、缓释机制,1.,琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低,2.,独特的多单位微囊系统,二、体内特点,1.,药物释放恒速,2.,胃肠吸收恒速,小 结,倍他乐克,缓释片的特殊微囊结构、使该药在胃肠道停留时间长，稳定匀速的释放,最终达到口服后,20h,的恒速释放。,缓释片的这些代谢特点使其具有更大的临床治疗优势。,倍他乐克,缓释片作用特点,倍他乐克,缓释片,的作用特点,理想的选择性,1,受体阻滞效应,选择性,1,受体的有效阻滞,2,受体的效应,（如，,升高血糖,、,增加气道阻力,、,增加外周血管阻力,）,不受干扰,47.5mg-190mg,的倍他乐克缓释片的,血药浓度,分布在安全的治疗窗内（,454,0,0nmol/L,）,1,、,1,受体选择性更强,时间,血浆浓度,无,1,阻滞作用,过度,1,阻滞,阻滞,2,受体,理想的,1,阻滞,Wikstrand J.Basic Res Cardiol.2000;95(Suppl 1):I46-51.,血药浓度,血药浓度与,1,受体阻滞,示意图,血药浓度-,1,受体阻滞效应曲线,Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,EHR,下降,1,受体阻滞与相应的美托洛尔血药浓度,Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,669-1218,943,90,297-541,419,80,173-316,245,70,111-203,157,60,74-135,105,50,50-90,70,40,32-58,45,30,19-34,26,20,8-15,12,10,95,CI,均值,血药浓度（,nmol/L）,1,阻滞,低剂量美托洛尔与,1,受体阻滞,Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(Suppl):S46-54.,血药浓度（,nmol/L）,时间（小时）,倍他乐克缓释片,50mg/d,倍他乐克平片 5,0mg/d,最低有效血药浓度,200,100,0,6,12,18,24,美托洛,尔,缓,释片与平片比较,降低运动时心率,(,EHR),的升高,EHR,的变化(%),基线,安慰剂,美托洛尔平片,50,mg,美托洛尔缓释片,50,mg,0,-10,-20,Wieselgren I et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S28,-,32,时间(,h),24,6,12,18,24,08,时间,14,22,08,缓释片,100,mg,qd,缓释片,200,mg,qd,平片,50,mg tid,平片,50,mg,平片,50,mg,血浆浓度,nmol/,l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片,100,mg x 1,美托洛尔缓释片,200,mg x 1,Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,美托洛尔平片,50,mg x 3,美托洛,尔,缓,释片与平片比较,15,例慢性心衰患,者,美托洛,尔,缓,释片与平片比较,15,例慢性心衰患,者,24,小时,心跳,总,数,美托洛尔美托洛尔,美托洛尔,缓释片 缓释片,平片,100,mg,200 mg*50 mg x 3,99 93090 57098 200,*,与美托洛尔平片50,mg3,相比，美托洛尔缓释片,200,mg,减少,280,万次心跳,/,年,/,患者,Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,www.merit.wall.gu.se,剂型剂量,倍他乐克缓释片与阿替洛尔的,1,受体选择性,（哮喘患者中）,Lfdahl CG et al,Eur J Clin Pharm 1988;33(Suppl):S25-32,0,60,120,150,180,210,240,270,300,1.20,1.60,2.00,2.40,2.80,给药后时间(分,),FEV,1,(,升),特布他林输注,特布他林吸入,p0.05,安慰剂,倍他乐克缓释片 100,mg,倍他乐克缓释片,200 mg,阿替洛尔 100,mg,在,20h,内，恒速释放：,控释片,在,24h,内，先恒速后缓慢释放：,控释缓释片,血药浓度,给药,时间（,h,）,控释,缓释,20,24,0,0,级,I,级,倍他乐克,缓释片,的作用特点,2,、作用的持续时间长：,高原平台效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,（,1,）药物代谢不同,普通片：立即释放型，吸收,迅速，达峰快（,1,2h,）,缓释片：以,0,级释放型为主，,缓慢吸收，达峰慢,（,3,7h,），其恒速,释放达,24h,，,吸收慢、达峰慢（,3,7h,）,时间（小时）,吸收快、达峰快（,1,2h,）,血药浓度,800,400,0,6,12,18,24,2,、作用的持续性长：,高原平台效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,（,1,）药物代谢不同,吸收快、达峰快（,1,2h,）,吸收慢、达峰慢（,3,7h,）,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,普通片剂,的这种快速吸收而达峰的特点导致出现非选择性效应,缓释片剂,虽然吸收和达峰缓慢，但其达峰前的血药浓度已进入治疗窗,2,、作用的持续性长：,高原平台效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,（,2,）半衰期不同,普通片：短，,3-4,小时,缓释片：,0,级释放（恒速）,20,小时以后才产生,半衰期现象，,半衰期短,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,半衰期“长”,2,、作用的持续性长：,高原平台效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,半衰期短,普通片因半衰期短，,1,2,个半衰期后低于有效血浓度（需增加服药次数）,（,2,）半衰期不同,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,半衰期,“,长,”,缓释片半衰期长，,出现高原平台期,2,、作用的持续性长：,高原平台效应,12,24 h,0,血浆浓度,nmol/l,200,100,0,倍他乐克,缓释片,50 mg x 1,倍他乐克普通片,50 mg x 2,时间,倍他乐克,缓释片,的作用特点,3.,作用稳定强,：,血药浓度谷峰比值小,Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,08,时间,14,22,08,平片,50mg,50mg,50mg,血浆浓度,nmol/,L,300,200,100,0,血药浓度峰谷,平片与缓释片谷峰差值相差,3,6,倍，,倍他乐克,缓释片,的作用特点,3.,作用稳定强,：,血药浓度谷峰比值小,Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,血浆浓度,nmol/,L,08,时间,14,22,08,平片,50mg,50mg,50mg,300,200,100,0,倍他乐克,缓释片,的作用特点,平片与缓释片谷峰差值相差,3,6,倍，,3.,作用稳定,：,血药浓度谷峰比值小,倍他乐克,缓释片,的作用特点,一项在慢性心衰患者中进行的3交叉研究的药代动力学数据。美托洛尔平片50,mg，,每天3次导致明显的血药浓度波动，而美托洛尔缓释片100,mg,和200,mg,每天1次则可以获得稳定的血药浓度。,研究显示，美托洛尔缓释片200,mg,的峰值血浆浓度并不高于50,mg,平片的峰值浓度。,300,200,100,08,时间,14,22,08,平片,50,平片,50,血浆浓度,nmol/,l,0,缓释片,100 mg x 1,缓释片,200 mg x 1,平片,50 mg x 3,3.,作用稳定,Sandberg A et al,Eur J Clin Pharmacol 1988;33Suppl:S9S14,倍他乐克平片,100mg/d,倍他乐克缓释片,100mg/d,倍他乐克,缓释片,的药理特点,0,200,400,1200,24,2,6,9,12,24,（,h,）,血药浓度（,nmol/L,）,缓释片血药浓度的这种稳定性,优于平片,3.,作用稳定,进食对美托洛尔缓释片血药浓度影响轻微,进食对缓释片血药浓度仅有轻微的作用,结论,84,141,，,平均：,105,生物利用度,1.3,2.0,C,max,/C,24,禁食,进食,倍他乐克,缓释片的作用特点,Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2,-,16,2,4,8,12,16,20,4,6,8,药物释放速率,(%/h),胃肠吸收速率,(%/h),给药后时间（小时）,倍他乐克,缓释片,的药理特点,一、,倍他乐克,缓释片的药代动力学,1.,血药浓度稳定：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定,0 6 12 18 24 30 36,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Deroubaix X,Lins RL,Lens S,et al.Int J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.,（,h,）,缓释片,血药浓度（,ng/ml,）,比索洛尔,倍他乐克,缓释片,的药理特点,缓释片血药浓度的这种稳定性,优于比索洛尔,倍他乐克,缓释片,的作用特点,2.,均衡吸收、达峰缓慢,普通片：立即释放后，,95,迅速吸收,达峰,快（,1,2h,）,缓释片：以,0,级释放为主，,20h,均衡吸收，达,峰,慢（,3,7h,）,吸收快、达峰快（,1,2h,）,吸收慢、达峰慢（,3,7h,）,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,倍他乐克,缓释片,的作用特点,生物利用度定义：,口服药物经胃肠道吸收后，药物,以原型入血的比例,。影响因素很多，主要是肝脏的首过清除效应,生物利用度：,平片,50,60,缓释片,30,40,4.,生物利用度,“,低,”,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,“,高原平台,”,效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,发生机制：,平片：吸收、达峰,迅速,，使肝脏的“首过清除效应”,饱和,后，部分药物,“逃逸”,入血，生物利用度,高,。,缓释片：吸收、达峰,缓慢,，,达不到饱和,，不产生”逃逸“，生物利用度,低，,但因,“高原平台”,效应而使缓释片,总有效性提高,血药浓度,4.,生物利用度,“,低,”,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,“,高原平台,”,效应,倍他乐克,缓释片,的作用特点,5.AUC,低，但,AUEC,高,AUC,（,A,rea,U,nder the,C,urve,）,药时曲线下面积的英文简称,AUEC,（,A,rea,U,nder the,E,ffective,C,urve,）,总药效曲线下面积的英文简称,5.AUC(Area Under the Curve),低,药时曲线下面积,:,平片,缓释片,(,约,1:0.7),24,血药浓度,(nmol/L,）,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,时,药,药,-,时曲线,平,缓,药,-,时曲线下面积,血药浓度,(nmol/L,）,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,药,时,平,缓,倍他乐克,缓释片,的作用特点,5.AUEC,（,Area Under the Effective Curve,）,高,药效曲线下面积平片缓释片（约,1:1.3),血药浓度,(nmol/L,）,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,药,-,效曲线,药,药,效,效,血药浓度,(nmol/L,）,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,药,-,效曲线下面积,平,缓,平,缓,倍他乐克,缓释片,的作用特点,AUC,ZOC/CT,AUEC,ZOC/CT,缓释片 50,mg qd/,1.0,1.5,平片50,mg qd,缓释片100,mg qd/,0.7,1.1,平片,100mg qd,缓释片,100 mg qd/,0.7,0.9,平片,50 mg bid,缓释片,200 mg qd/,0.7,1.0,平片,100 mg bid,5.,缓释片：,AUC,低,，但,AUEC,高,倍他乐克,缓释片,的作用特点,参数,缓释片,普通片,吸收速度,95%,迅速吸收,20h,均衡吸收,生物利用度,50%,60%,30%,40%,肝脏首过效应饱和性,无，清除多，入血少,有,药,-,时曲线下面积（,AUC,）,小,大,总药效曲线下面积,(AUEC),大,小,倍他乐克,缓释片和平片药代动力学的比较,倍他乐克,缓释片,的作用特点,小 结,倍他乐克,缓释片的作用特点,:,1.,作用的选择性,强,2.,作用持续性,强,：高原平台效应,3.,作用平稳性,强,：谷峰比值低,结果：释放持续稳定吸收持续稳定,血药浓度稳定,作用持续稳定,倍他乐克,缓释片如何,与平片替换？,倍他乐克,缓释片的剂量转换,显然，缓释片与平片相比，药代学明显不同，疗效明显不同（有效性强，不良作用少，服用方便,。,剂型更迭的同时，剂量如何转换？,1.,平片转换为缓释片的原则,日剂量相同原则,1:1,平片,25mg bid,改缓释片,47.5mg qd,平片,50mg bid,改缓释片,95mg qd,倍他乐克,缓释片的剂量转换,2.,缓释片推荐剂量：,（,1,）,47.5,19,0mg,qd,（,2,）峰浓度的比较：,缓释片,47.5mg,平片,12.5mg,缓释片,95mg,平片,25mg,缓释片,190mg,平片,50mg,（,3,）相同剂量的缓释片作用更为持久,倍他乐克,缓释片的剂量转换,缓释片的口服方法：,缓释片剂型：,50mg,和,100mg,服用小剂量时：片剂中央有刻痕，容易掰开服用，但不影响其缓释特点,刻痕,倍他乐克,缓释片的剂量转换,3.,适当增加缓释片的服用剂量：,中国人应用平片的剂量普遍偏低，因而平片转换为缓释片时可适当增加服用剂量,时间,(h),0,6,12,18,24,血浆浓度,(nmol/L),口服,倍他乐克,缓释片,50mg,血浆浓度均在理想治疗窗内,100,0,200,300,400,30,80,倍他乐克,缓释片的剂量转换,谢谢！,肇庆代办公司注册 犥檲澨,