仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则征求意见稿.doc

附件2

仿制药质量和疗效一致性评价
生产现场检查指导原则
（征求意见稿）

为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）生产现场检查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的
一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。
二、组织
1. 国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。
2. 国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价现场检查工作，并负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查；对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。
3. 省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。
三、程序
（一）国内仿制药品
1. 申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时，同时提交生产现场检查申请，应包括《生产现场检查申请表》（附1-1）、《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情况》（附1-3），涉及多个生产场地的，应予详细说明。
2. 申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。
3. 省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。
应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核，并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况，申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产，应当至少对每个申报品种（规格）的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后，应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息，并要求申请人安排动态生产。
4. 检查组一般由2～3名检查员组成，原则上至少包含一名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查，并完成生产现场检查报告（附2）。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样，应包含现场检查动态生产批次的产品，现场封签（封签样式详见附3），填写《生产现场检查抽样记录单》（附4）、《生产现场检查抽样检验通知书》（附5）。由申请人将所抽样品及申报资料送一致性评价办公室指定的药品检验机构进行复核检验。
5. 省级食品药品监督管理部门对《生产现场检查报告》进行审核。
6. 涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。
（二）进口仿制药品
1. 申请人提交生产现场检查申请时，应填写《生产现场检查申请表》（附1-1）及其附件，《现场主文件》（清单见附1-2）、《生产现场检查准备情况》（附1-3），涉及多个生产场地的，应予详细说明。
2. 核查中心结合境外检查工作安排，在当年接收的资料中选择不低于30%的企业列入第二年的境外检查计划，组织生产现场检查。原则上在每五年内，对所有接收资料的企业/品种的现场检查覆盖率达到100%。
3. 境外生产现场检查工作参照《境外药品生产企业检查管理办法（试行）》组织开展。被列入境外检查计划的申请人，应当按照境外检查要求完成后续工作。
4. 境外生产现场检查结束后，核查中心将核查结果转交一致性评价办公室。
5. 涉及改变处方工艺的，应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》执行。
四、基本要求
（一）真实性
开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，确保申报资料与原始记录的真实性，禁止任何虚假行为。
（二）一致性
1. 一致性评价的产品应当在取得《药品生产质量管理规范》证书的车间生产，用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产、以及供应市场产品的商业化生产车间应当一致。
2. 现场检查与所抽样品的生产批量应当与供应市场的商业化生产规模（批量）一致，并且与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产规模（批量）一致。
3. 用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品生产、现场检查与所抽样品的生产、以及供应市场产品的商业化生产工艺、处方、原辅料来源、生产设备应当一致。
4. 涉及处方和生产工艺变更的，应经充分的研究和验证，确保药品商业化生产的可行性。必要时，可对研究现场开展延伸检查。
（三）数据可靠性
应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久，并且采取必要的措施确保数据可靠性。
（四）合规性
1. 一致性评价过程应当在符合药品相关法规和质量管理体系的条件下开展，并且具有相应的管理规程，确保工作受控、合规。
2. 一致性评价中涉及的生产和质量管理活动，应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的要求。
五、检查要点
（一）一致性
关注申报资料与药学研究、体外评价及实际生产过程中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性。
1.生产所需的原辅料、直接接触药品的包装材料是否具有合法来源，是否与申报的生产商一致。如有变更，是否进行了相应的研究评价及验证，变更程序是否合规。
2.生产工艺及处方是否与申报的工艺及处方一致。核对生产现场检查的动态生产处方工艺与申报资料处方工艺的一致性，检查生产批量与关键生产设备生产能力匹配性。
3.生产批量是否与申报的批量一致，如有变更，是否经过批准。如有变更，是否进行相应的研究及验证，是否经过批准。
4.用于生物等效性、临床研究、体外评价的药品的生产过程应与申报资料内容一致，相关数据、记录应全部保留并具有可追溯性。
（二）物料系统
主要围绕物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程进行的检查。
1.供应商管理：是否对原辅料、直接接触药品的包装材料的供应商按照管理规程进行审计。
2. 原辅料和直接接触药品的包装材料等是否由符合相应岗位要求的人员验收和检验，是否按照相关SOP进行取样和检验，并出具检验报告书，是否制定了复验SOP，并按规定复验。
3. 原辅料和直接接触药品的包装材料储存情况，是否制定合理的储存期限，以保证物料符合质量标准要求。
4. 仓库物料与产品发出量、库存量与实际生产量是否一致，物料退库和销毁情况。物料生产现场账物平衡情况。
5. 参比制剂的来源及相关证明性文件是否符合要求。
（三）生产系统
检查主要围绕生产过程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产记录及相关的物料发放记录、防止污染与交叉污染措施的有效性等。
关注生产环境、设备、设施是否符合品种生产的要求，关键生产设备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情况。涉及处方与工艺变更的，应关注生产工艺的再研发过程与验证情况。
1.处方组成是否与申报资料一致，是否有相应的变更，变更是否经过相关验证研究并批注。
2.生产工艺是否与申报资料一致，是否有相应的变更：仅涉及生产工艺局部变更的，是否对变更内容进行研究和验证；涉及到工艺类型和参数、批量、设备等主要变更的，是否对完整的生产工艺进行研究和验证。
3.厂房与设施、设备是否与品种批量生产匹配。
4.批生产量是否与申报的/核准批量一致，是否与验证批次一致，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。
5.关键设备的使用时间与批生产记录是否一致。
6. 批生产记录是否与申报工艺一致，批生产记录关键生产工艺参数是否在规定范围内。
7. 不同生产工序所得的产量及必要的物料平衡是否符合要求。
8. 是否有防止污染与交叉污染的措施、是否评估其措施有效性。
9. 如非专线生产，共线生产带来的风险是否被充分评估。
（四）质量控制与质量保证系统
除对实验室常规检查外，应重点关注产品年度质量回顾（包括OOS、偏差、变更）、分析方法的建立与验证、药物溶出度仪确认、溶出曲线考察的探索与实验、溶出曲线相似性评价、稳定性考察情况、关键质量属性研究数据。
1.检验仪器是否校验合格并在校验有效期内，是否有使用及维护记录，记录时间与检测品种及检测时间是否对应一致。
2.是否按规定留样并进行稳定性考察，稳定性留样时间及数量、取样时间及数量是否符合要求，稳定性研究过程中各时间点的试验数据是否符合规定。该留样所用的直接接触药品的包装材料是否与申报的/核准的一致。
3.质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定）以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配。
4.药典对照品、其他来源的外购对照品或自制对照品的来源及原始证明性材料是否符合要求。如为工作对照品，是否有完整的标化记录。
5.参比制剂的来源及原始证明性材料是否符合要求，是否考察了与一致性评价紧密相关的关键质量属性，如性状、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有关物质等。
6.偏差调查及处理是否合理及其有效性。
7.质量内控标准制定是否合理，不低于现行的技术指导原则与药典的要求。
8.关注稳定性考察的加速试验和长期试验情况，应检查与产品质量相关性的分析数据（如溶出度、含量、单杂、总杂等项目的趋势报告）。
（五）数据可靠性
关注申报资料中数据的真实性与可靠性，申报数据与原始数据的一致性，确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久。
关注为保证数据真实、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止数据的修改、删除、覆盖等。
1. 计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理。
2. 计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能。
3. 原始电子数据是否与申报的纸质数据一致。
4. 质量研究及稳定性试验原始试验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间，删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好，是否有备份及备份记录。
5. 是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理。
五、判定原则
（一）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且同时满足以下要求的，核查结论判定为“通过”：
1. 申请人能证明申报资料、接受检查资料的真实性；
2. 经现场检查核实，药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与用于生物等效性研究、临床研究、体外评价的产品及申报资料一致的。
（二）现场检查发现以下问题之一的，核查结论判定为“不通过”：
1. 发现真实性问题；
2. 药品的处方、生产工艺、批量、原辅料来源以及质量标准与生物等效性研究、临床研究、体外评价产品及申报资料存在不一致；
3. 生产过程严重不符合《药品生产质量管理规范》；
4. 申请人不配合检查，导致无法继续进行现场检查。

附：1-1. 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查申请表
1-2.仿制药质量和疗效一致性评价现场主文件清单
1-3.仿制药质量和疗效一致性评价现场检查准备情况
2. 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查报告
3. 仿制药质量和疗效一致性评价现场封签样式
4. 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样通知单
5. 仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样检验通知书

附1-1

仿制药质量和疗效一致性评价
生产现场检查申请表

编号：
药品名称

批准文号

剂 型

规 格

申请人

联 系 人

联系电话

手 机

电子邮件

传 真

生产单位

生产地址

邮 编

该剂型生产线 1条 2条及以上
样品生产车间或生产线名称

上市生产批量

现场检查批量

生产线取得药品GMP证书情况
认证范围

认证时间/上次接受现场检查时间

生物等效性研究
产品批次
批号
批量
生产日期
生产线
生物等效性研究类型

工艺验证批次
批号
批量
生产日期
生产线
验证审核人

近3年生产情况
批号
批量
生产日期
生产线
生产审核人

拟安排生产情况
主要生产工序名称
计划开始时间
计划完成时间
主要操作人

关键原辅料情况
名 称
规 格
标 准
生产单位

包装材料情况
名 称
规 格
标 准
生产单位

该车间生产的其他品种情况
药品名称
规 格
批准文号
是否常年生产

参与样品生产人员登记表
姓 名
部 门
职务或职称
所在岗位

附件

声明
接受现场检查的药品批量生产的处方及工艺与注册核准的/本次申报的批量、处方、工艺、原辅料标准和来源等一致。申请人对申报资料和数据的真实性负责。

（申请人公章）

年 月 日

注：本表一式三份。
附1-2

仿制药质量和疗效一致性评价
现场主文件清单

1 企业总体情况
1.1 企业联系信息
1.1.1 企业名称、注册地址
1.1.2 企业生产工厂以及工厂内建筑及生产车间名称和地址
1.1.3 企业联系方式（包括出现产品缺陷或召回事件时24小时联系人电话）
1.2 药品生产许可范围
1.2.1 附件1中提供相关监管机构签发的有效生产许可文本复印件
1.2.2 简要描述由相关监管机构许可的生产、进口、出口、分销和其他活动
1.2.3 在附件2中列出附件1中没有提及的工厂目前生产的产品类型
1.2.4 近2年工厂接受省级及以上药品GMP和注册生产现场检查情况，包括检查时间和实施检查的监管机构名称及国家。在附件3中提供当前的GMP证书的复印件
1.3 工厂目前进行的其他生产活动
如工厂有非药品生产活动，请说明
2 生产企业质量管理体系
2.1 生产企业质量管理体系
2.1.1 简要描述公司质量管理体系运行情况以及参考的标准；
2.1.2 包括高级管理层在内的质量体系相关职责
2.1.3 工厂质量体系获得认证认可的情况，包括认证认可日期、认可内容、认可机构名称等
2.2 成品放行程序
2.2.1 详细描述负责批确认与放行程序的授权人的资质要求
2.2.2 概述批确认与放行程序
2.2.3 授权人/产品放行人在待验与放行以及上市许可一致性评估中的职责
2.2.4 当涉及多名授权人时的工作安排
2.2.5 请说明是否应用过程分析技术（PAT）及实时或参数放行产品
2.3 供应商和合同商的管理
2.3.1 简述公司供应链以及外部审计项目等情况
2.3.2 简述合同商、原料药生产企业及其他关键物料供应商的资质确认系统
2.3.3 委托生产和委托检验及其他项目委托情况
2.3.4 合同生产企业和实验室名单，包括以下信息：地址、联系方式、委托生产和质量检验活动的供应链流程图；例如：无菌工艺产品所用内包装材料灭菌、起始物料的检验等均应在附录4中予以表述清楚
2.3.5 简述委托方和受托方在产品放行中的责任（不包括在2.2中）
2.4 质量风险管理
2.4.1 简述企业质量风险管理方法
2.4.2 按公司不同层级（集团和生产厂）简述质量风险管理的范围和重点，包应提及任何评估供应持续性的质量风险管理体系应用。
3 人员
3.1 企业质量管理、生产和质量控制及其负责人的组织机构图，包括高级管理层和授权人等（附件5）
3.2 从事质量管理、生产、质量控制、储存及分销的员工数量
4 厂房和设备
4.1 概述
4.1.1 简述生产工厂情况，包括场地面积和各建筑物名称等，如不同建筑物生产的品种面向当地以及境外不同市场，应在特定市场的建筑物上注明（如未在1.1明确）
4.1.2 简述生产区域规模情况，附厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例（不需要建筑或工程图纸）。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动（例如：配料、灌装、储存、包装等）（附件6）
4.1.3 仓库和储存区域的平面图，如果有，包括储存和处理高毒性、危险性与敏感物料的特殊区域
4.1.4 简述特殊储存条件情况，但不需在平面图上注明（如有）
4.2 简述空调净化（HVAC）系统
4.2.1 简述空调净化系统设计原则，如送风、温度、湿度、压力差以及换气次数、回风等 (%)
4.3 简要描述水系统
4.3.1 水质设计标准
4.3.2 水系统示意图附录7
4.4 简要描述其他相关公用设施，例如蒸汽、压缩空气、氮气等系统。
4.5 设备
4.5.1 列出生产和检验用主要仪器、设备附录8
4.5.2 清洁与消毒——简述与药品直接接触设备、工器具的表面清洗、消毒方法及验证情况（例如：人工清洁、自动在线清洁等）
4.6 与药品生产质量相关的关键计算机化系统
简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统情况（不包括逻辑编程器（PLCs））
5 文件
5.1 描述企业的文件系统（例如电子、纸质）
5.2 如文件和记录在生产工厂外保存（如有，包括药物警戒数据），请提供外存的文件/记录目录、储存场所的名称和地址以及从厂区外取回文件所需的时间。
6 生产
6.1 产品类型（可参考附件1或2）
6.1.1 生产品种类型
l 工厂生产剂型一览表（包括人用与兽用产品）
l 工厂生产临床试验用药品（IMP）剂型一览表，如生产场所与上市生产品种不同，请提供生产区域和生产人员信息。
l
6.1.2 毒性或危险物质的处理情况（如高活性和/或高致敏药品）
6.1.3 说明专用设备或阶段生产制造产品情况（如有）
6.1.4 说明过程分析技术（PAT）应用情况，并概述相关技术和计算机化系统应用情况（如有）
6.2 工艺验证
6.2.1 简要描述工艺验证的原则
6.2.2 返工或重新加工的原则
6.3 物料管理和仓储
6.3.1 起始物料、包装材料、半成品与成品的处理，包括取样、待检、放行与储存
6.3.2 不合格物料和产品的处理
7 质量控制
描述理化检验、微生物及生物学检验等质量控制活动。
8 分销、投诉、产品缺陷与召回
8.1 分销（属于制造商职责内的部分）
8.1.1 分销商类型（包括是否持有经营许可证或制造许可证等）
8.1.2 描述用来确认顾客/接受者的系统，以证明顾客有合法资格接收药品
8.1.3 简要描述产品在运输过程中确保其符合贮存条件要求的的措施，例如：温度监测/监控
8.1.4 产品分销管理以及确保其可追踪的方法
8.1.5 防止产品流入非法供应链的措施
8.2 投诉、产品缺陷与召回
简要描述投诉处理、产品缺陷与召回系统
9 自检
简要描述企业自检系统，重点说明自检计划中涉及范围的选择标准、自检实施以及整改情况。

附件1有效的制造许可文件复印件
附件2所有生产剂型目录，包括所用原料药的INN名称或通用名（如有）
附件3有效的GMP证书复印件
附件4合同生产企业和实验室情况一览表，包括地址和联系信息以及外包活动的供应链流程图
附件5组织机构图
附件6生产区域平面图，包括物料和人员流向图，各类型（剂型）产品生产工艺流程图
附件7水系统示意图
附件8关键生产设备与实验室设备、仪器清单

附1-3

仿制药质量和疗效一致性评价
现场检查准备情况

申请人在提交现场检查申请时，应详细汇报接受生产现场检查准备工作情况，包括：
1. 人员培训情况；
2. 原辅料等物料检验及物料供应商的情况；
3. 生产线的设备、设施、生产规模情况，与其他品种共线生产及风险评估的情况；
4. 生产工艺验证，包括设备确认、批量、清洁验证情况；
5. 中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等情况；
6. 产品稳定性考察情况；
7. 用于生物等效性研究（包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究、体外评价等）的产品生产情况，包括生产车间、设备、批量、批号、原辅料来源等，涉及多批的应分别描述；
8. 检查品种现场生产安排情况等；
9. 质量体系运行情况，GMP执行情况，上次GMP检查缺陷整改情况。
附2

仿制药质量和疗效一致性评价
生产现场检查报告

编号：
药品名称

接收号

剂 型

规 格

批准文号

被检查单位

被检查地点

被检查单位最高质量负责人

身份证号

检查结果
包括检查过程简述、检查要点分项专述及发现的主要问题（可另附详细说明）

其他情况

组长
签名

核查员
签 名

观察员签 名

被检查单位负责人签名

（被检查单位公章）
年 月 日
综
合
评
定
结
论
现场检查意见如下：

根据综合评定，现场检查结论为：
□ 通过
□ 不通过
有关说明：

组长
签名

检查员
签 名

观察员签 名

仿制药质量和疗效一致性评价
生产现场检查报告审核意见
药品名称

接收号

剂 型

规 格

批准文号

被检查单位

被检查地点

现场检查审核意见

需要说明的问题

检查派出机构盖章

备注：

注：本表一式四份，其中三份原件，受理省局/核查中心存一份原件，其余报送一致性评价办公室。附3

现 场 检 查 抽 样 封 签
仿 制 药 质 量 和 疗 效 一 致 性 评 价
品 名 及 批 号：
被抽样单位：
抽样单位经手人：
被抽样单位经手人：
抽样签封日期：

注：大封条 长30 cm，宽10 cm；
小封条 长20 cm，宽 6 cm。

附4
仿制药质量和疗效一致性评价
NO.0000000
生产现场检查抽样记录单
抽样单位：
检验单位：
抽样日期： 年 月 日
药品名称

接收号

被抽样
单位名称

被抽样
单位地址
省（市、区） 市 县 街 号
（邮编： ）
规格

包装规格

批号

有效期

被抽样单位
联系人

被抽样
单位电话

剂型
片剂□ 胶囊□ 颗粒剂□ 散剂□ 滴丸剂□ 其他□________

特殊药品□
放射性药品□ 麻醉药品□ 医疗用毒性药品□ 精神药品□
外包装情况
包装无破损□ 无水迹□ 无霉变□ 无虫蛀□ 无污染□
抽样详细地点
车间□ 车间中转库□ 仓库□ 其他□
药品保存条件
温度 ℃ 湿度 ％
抽样情况
样品包装
玻瓶□ 纸盒□ 塑料袋□ 铝塑□ 其他□：
抽样数量

抽样说明：

抽样单位（盖章）：

抽样单位经手人签名：

被抽样单位（盖章）：

被抽样单位经手人签名：

检验单位经手人签名：

注：1.□的填写方式：是 þ 否 ý
2.本凭证一式三联，随检品送检验单位。第一联（白）检验单位留存，第二联（绿）送抽样单位留存，第三联（红）送被抽样单位。

27

附5

仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查
抽样检验通知书
编号：
（检验单位）：
我局已对如下药品进行了生产现场检查，并按规定抽取了样品。现将样品和《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料》（复印件）、《仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样记录单》送你所（院），请根据仿制药质量和疗效一致性评价工作要求进行复核检验，出具检验报告，并按规定报送结果。
接收号：
药品名称：
剂 型： 规 格： 包装规格：
药品分类：□中药、天然药物、□化学药品、□用生物制品、□治疗用生物制品
检验依据： 中国／国外药典／局颁／自拟 标准编号：
标准物质： 来源：国家／企业提供
参比制剂： 来源：企业提供/其他___________
申请单位（被抽样单位）：
申请单位地址： 邮政编码：
申请单位联系人： 联系电话： 传真：
申请单位通讯地址： 邮政编码：
受理单位联系人： 联系电话： 传真：
受理单位通讯地址： 邮政编码：
特别说明：
附件：1.仿制药质量和疗效一致性评价申报资料（一套，复印件）
2.仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查抽样记录单(编号 )
仿制药质量和疗效一致性评价专用章（省局章）
经办人（签名）：
年 月 日
本件一式三份，药品检验单位、申请单位、本局各一份。