中药联合PD-1_PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析.pdf

广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期：2023-04-25基金项目：广州市科学技术局项目（202206010039）作者简介：柴小姝（1978），女，博士，主任中医师，主要从事肺癌等恶性肿瘤的中西医诊治以及恶性肿瘤发生发展的机制及治疗研究，Email：。中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析柴小姝1，张松2，吴万垠1，李柳宁1，张力文1，陈志坚1，洪宏喜1，何春霞1，刘柏1（1.广东省中医院大学城医院内三科，广东 广州510006；2.广州中医药大学第三附属医院，广东 广州510000）摘要：目的 探讨中药联合程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂在临床应用中的免疫相关不良反应发生情况并总结其特征。方法 回顾性分析 2019年 9月至 2022年 1月在本院接受中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗各类晚期实体恶性肿瘤的患者，记录患者接受治疗期间发生的所有不良反应信息，并进行严重程度分级和影响因素分析。结果 共录入160例患者，其中57例患者发生不良反应，发生率为35.63%，主要有内分泌毒性（22.50%）、皮肤毒性（6.25%）、心脏毒性（6.25%）、胃肠毒性（5.00%）、肺毒性（3.75%）、肝脏毒性（1.88%）、反应性皮肤毛细血管增生症（1.25%）、血液毒性（0.63%）、肾脏毒性（0.63%）等。其中1、2级不良反应58次，3、4级不良反应16次。结论 中药联合PD-1/PD-L1抑制剂引起的不良反应发生率较文献报道中单纯PD-1/PD-L1抑制剂低，严重程度较轻，提示中药辩证治疗可减轻免疫检查点抑制剂所致不良反应。关键词：中药；PD-1/PD-L1；免疫相关不良事件；免疫治疗中图分类号：R978.69文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0106-06DOI：10.16809/ki.2096-3653.2023042502Retrospective analysis of adverse reactions in the treatment of malignant tumors with traditionalChinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitorsCHAI Xiaoshu1*,ZHANG Song2,WU Wanyin1,LI Liuning1,ZHANG Liwen1,CHEN Zhijian1,HONG Hongxi1,HE Chunxia1,LIU Bai1（1.Department of Oncology,Higher Education Mega Center Hospital of Guangdong Provincial Hospital of TraditionalChinese Medicine,Guangzhou 510006,China;2.The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510000,China）*Corresponding author Email:Abstract:Objective To investigate the occurrence and characteristics of immune-related adverse reactions in theclinical application of traditional Chinese medicine combined with programmed cell death protein-1(PD-1)orprogrammed death protein ligand-1(PD-L1)inhibitors.Methods A retrospective analysis was performed forpatients with various advanced solid malignancies treated with traditional Chinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitors in our hospital from September 2019 to January 2022,and all adverse reactions occurred duringtreatment were recorded,and the severity grading and influencing factors were analyzed.Results A total of 160patients were enrolled,of which 57 patients had adverse reactions with an incidence of 35.63%,mainly includingendocrine toxicity(22.50%),skin toxicity(6.25%),cardiotoxicity(6.25%),gastrointestinal toxicity(5.00%),pulmonarytoxicity(3.75%),livertoxicity(1.88%),reactivecutaneouscapillaryhyperplasia(1.25%),hematological toxicity(0.63%),nephrotoxicity(0.63%),etc.Among them,there were 58 grade 1 and 2 adversereactions,and 16 grade 3 and 4 adverse reactions.Conclusion The incidence of adverse reactions caused bytraditional Chinese medicine combined with PD-1/PD-L1 inhibitors is lower and less severe than that of PD-1/PD-L1 inhibitors alone,suggesting that dialectical treatment of traditional Chinese medicines can reduce the adversereactions caused by immune checkpoint inhibitors.Key words:traditional Chinese medicine;PD-1/PD-L1;immune-related adverse events;immunotherapy第4期柴小姝，等.中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是针对程序性细胞死亡蛋白-1（programmeddeath receptor-1,PD-1）或其配体PD-L1（programmeddeath-ligand 1）的单克隆抗体，在治疗晚期实体恶性肿瘤方面取得了显著的效果。目前，我国临床可及的PD-1/PD-L1抑制剂如替雷利珠单抗1、帕博利珠单抗2、阿维鲁单抗3、卡瑞丽珠单抗4-5、杜伐利尤单抗6、信迪利单抗7、纳武利珠单抗8、阿替利珠单抗9等药物分别在肺癌、肝癌、食管癌等疾病相关的临床试验中均延长了患者的生存时间。然而，由于机体免疫系统过度激活，ICIs可能导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。这些irAEs涉及全身多个系统，目前有接近2/3接受免疫检查点抑制剂治疗的患者都出现了不同程度的irAEs10，根据严重程度分为不同级别，通常需要早期识别和及时干预，以最大程度发挥ICIs的治疗效果11。本研究就接受中药联合免疫治疗晚期实体瘤患者所致irAEs进行临床分析。1 材料与方法1.1 材料1.1.1研究对象2019年9月至2022年1月在广东省中医院大学城医院内三科接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的各类晚期实体恶性肿瘤患者160例，其中男96例，女64例，年龄2390岁，包括肝癌、肺癌、结直肠癌、食管癌等。1.1.2主要药物替雷利珠单抗注射液百济神州（上海）生物科技有限公司，规格：10 mL：100 mg，批准文号：国药准字 S20190045、信迪利单抗注射液信达生物制药（苏州）有限公司，规格：10 mL：100 mg，批准文号：国药准字S20180016、卡瑞利珠单抗注射液（苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格：200 mg/瓶，批准文号：国药准字 S20190027）、帕博利珠单抗注射液默沙东（中国）投资有限公司，规格：4 mL：100 mg，批准文号：注册证号S20180019、特瑞普利单抗注射液苏州众合生物医药科技有限公司，规格：80 mg（2 mL）/瓶，批准文号：国药准字S20191003、阿替利珠单抗注射液（上海罗氏制药有限公司，规格：1 200 mg/20 mL/瓶，进口药品注册证号：S20200004）、派安普利单抗注射液（中山康方生物医药有限公司，规格：100 mg/10 mL/瓶，批准文号：国药准字S20210033）。中药汤剂：本研究中根据各病种中医辨证分型标准及用药参考 专科专病中医临床诊治丛书肿瘤科专病中医临床诊治12服用中药汤剂。1.2 方法1.2.1 治疗方案160例患者均为晚期恶性肿瘤，治疗前均已告知患者及家属使用 PD-1/PD-L1抑制剂的利弊及可能出现的风险，并签署免疫治疗知情同意书。根据临床实际情况使用不同种类PD-1/PD-L1抑制剂进行抗肿瘤治疗，用药剂量按药物说明书推荐剂量，用药周期按药物说明书或根据实际返院治疗时间适当延长。具体用药：替雷利珠单抗注射液（3 mg/kg，静脉滴注，3周1次）、信迪利单抗注射液（200 mg/次，静脉滴注，3周1次）、卡瑞利珠单抗注射液（200 mg/次，静脉滴注，3周1次）、帕博利珠单抗注射液（200 mg/次，静脉滴注，3周1次）、特瑞普利单抗注射液（3 mg/kg，静脉滴注，3周1次）、阿替利珠单抗注射液（1 200 mg/次，静脉滴注，3 周1 次）、派安普利单抗注射液（200 mg/次，静脉滴注，3周1次）。患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间可进行介入治疗、化疗、靶向治疗及放疗等。所有接受上述治疗的患者均根据 专科专病中医临床诊治丛书 肿瘤科专病中医临床诊治12进行中药辩证治疗。1.2.2不良反应观察与评估标准以2021年（中国临床肿瘤学会）CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南为依据，观察患者使用 PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间不良反应的发生情况，包括不良反应的类别、分级、发生时间、持续时间、处理方案、预后等。免疫相关不良反应分级详见 CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南13，指南将毒性分为5个级别：G1，轻度毒性；G2，中度毒性；G3，重度毒性；G4，危及生命的毒性；G5，与毒性相关的死亡。1.3 统计学方法应用 SPSS 22.0 统计软件对相关数据进行统计分析，计数资料的比较采用卡方检验，P0.05），以60 岁与60岁区分患者的年龄与是否发生irAEs也无统计学差异（P0.05），各种实体恶性肿瘤的原发疾病类型与irAEs是否发生也无统计学差异（P0.05）。见表5。表1 使用7种ICIs的肿瘤患者癌种分布Table 1 Distribution of cancer species in tumor patients using 7 types of ICIs癌种非小细胞肺癌肝癌结直肠癌食管癌宫颈癌鼻咽癌小细胞肺癌胸腺癌病理腺癌鳞癌腺鳞癌淋巴上皮瘤样癌肝细胞癌胆管细胞癌混合肝细胞癌及胆管细胞癌腺癌鳞癌腺癌鳞癌腺癌腺鳞癌未分化型非角化性癌小细胞癌鳞癌恶性胸腺瘤人数3213322251171527117423构成比/%20.008.131.881.2513.753.130.6310.639.381.254.380.630.634.382.501.251.88癌种胆囊癌胰腺癌胃癌膀胱癌腹部恶性肿瘤前列腺癌子宫内膜癌卵巢癌乳腺癌喉癌舌癌结缔组织和软组织癌脑癌腮腺癌病理腺癌小细胞癌腺癌腺癌尿路上皮癌腺癌肉瘤低分化癌浆液性囊腺癌浆液性囊腺癌浸润性导管癌鳞癌腺样囊性癌恶性神经鞘膜瘤少突胶质细胞瘤腺癌人数2132211111111111构成比/%1.250.631.881.251.250.630.630.630.630.630.630.630.630.630.630.6320-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-8922754644117年龄/a706050403020100患者例数图1 使用7种ICIs的肿瘤患者年龄分布Figure 1 Age distribution of tumor patients using 7 types of ICIs3 讨论当前恶性肿瘤的免疫治疗已成为里程碑式突破，其中临床获批应用于多种晚期癌症治疗的ICIs为其主要代表14。由于ICIs非特异性激活效应性T细胞，在增强抗肿瘤免疫的同时也可产生免疫相关不良反应（irAEs）。irAEs 通常初发于 PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后的几周到几个月内，其发生率高达70%，可见于全身多个系统15，与用药时间和用药剂量的关系尚无研究16。对于irAEs发生的具体病理机制仍然处在探索阶段，可能的机制为ICIs通过108第4期柴小姝，等.中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析3 讨论当前恶性肿瘤的免疫治疗已成为里程碑式突破，其中临床获批应用于多种晚期癌症治疗的ICIs为其主要代表14。由于ICIs非特异性激活效应性T细胞，在增强抗肿瘤免疫的同时也可产生免疫相关不良反应（irAEs）。irAEs 通常初发于 PD-1/PD-L1抑制剂治疗开始后的几周到几个月内，其发生率高达70%，可见于全身多个系统15，与用药时间和用药剂量的关系尚无研究16。对于irAEs发生的具体病理机制仍然处在探索阶段，可能的机制为ICIs通过表3 所有患者中医证型分布Table 3 Distribution of medical evidence in all patients中医证型肺脾肾虚、痰浊阻肺肝郁脾虚肝郁脾虚、湿热瘀阻脾肾两虚血瘀脾肾气虚、湿浊瘀阻脾虚湿热气虚痰瘀气阴两虚脾虚湿瘀肾虚血瘀痰瘀阻络肺脾肾虚，痰浊阻肺例数2161262469535182构成比/%1.2510.007.503.751.252.5043.133.1321.880.635.001.25表4 使用7种ICIs的治疗后不良反应例数及严重程度分级Table 4Number and severity grading of adverse reactions after treatment using 7 types of ICIsirAEs类型内分泌毒性皮肤毒性心脏毒性胃肠毒性肺毒性肝脏毒性反应性皮肤毛细血管增生症血液毒性肾脏毒性合计361010863211发生率/%22.506.256.255.003.751.881.250.630.63G13125330201G2143120000G3232303010G4000110000表5 患者基线资料与不良反应的关系Table 5 Relationship between baseline data and adverse reactions基线资料性别男女年龄/a6060肿瘤类型非小细胞性肺癌肝癌结直肠癌食管癌宫颈癌鼻咽癌小细胞肺癌胸腺癌胆囊癌胰腺癌胃癌膀胱癌腹部恶性肿瘤前列腺癌子宫内膜癌卵巢癌乳腺癌喉癌舌癌结缔组织和软组织癌脑癌腮腺癌发生irAEs（n=57）/例32253621151037423222100121010100未发生irAEs（n=103）/例64395746351814855331112201010101120.550.5520.54P0.4580.4580.487表2 使用7种ICIs的肿瘤患者合并基础疾病分布Table 2Distribution of underlying disease in tumor patientsusing 7 types of ICIs合并的基础疾病高血压糖尿病乙型病毒性肝炎冠心病甲状腺功能减退慢性肾衰慢性阻塞性肺病丙型病毒性肝炎甲状腺功能亢进例数321514764311构成比/%20.009.388.754.383.752.501.880.630.63109广东药科大学学报第39卷解除免疫抑制、活化T细胞功能增强免疫，通过提高T细胞对正常组织表达的自身抗原的应答，增加自身免疫抗体的表达，增加免疫因子的分泌和释放等诱发自身免疫炎症17。针对irAEs的治疗，西医方面通常运用糖皮质激素及抗排斥药物治疗，长期使用糖皮质激素，不仅潜在影响ICIs的有效性，还可能导致糖皮质激素相关不良反应的发生情况18。已有专家提出疑问：由于糖皮质激素可以引起严重的不良事件，降低免疫治疗的效果，治疗 irAEs 是否一定需要糖皮质激素19。因此，探索有效抑制 irAEs且低毒的治疗方法势在必行。本研究通过回顾160例使用PD1/PD-L1抑制剂联合中药治疗的患者，发现所有病例中irAEs发生率仅为 35.62%，且 3-4 级 irAEs 16 例，发生率 10%，与既往发表的单纯免疫治疗的研究结果15相比，中药联合免疫治疗所致irAEs发生率降低，且多数为1-2级轻度，而3-4级重度irAEs发生率降低。同时，当前研究发现irAEs 可累及全身所有器官和组织，其中皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和输注反应更加常见，而神经系统和心血管系统毒性等则较为罕见13，其中严重的3-4级irAEs较为罕见。在既往接受抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的研究中，患者 irAEs 发生率分别为 90%和 70%15。本研究中，中药联合免疫治疗患者出现的irEAs涉及内分泌毒性、皮肤毒性、心脏毒性、胃肠毒性、肺毒性、肝脏毒性、反应性皮肤毛细血管增生症、血液毒性、肾脏毒性，而眼毒性、神经系统毒性、胰腺毒性、骨关节及肌毒性、输液反应本次研究中未观察到有发生。该结果考虑为中药对免疫治疗的减毒作用所致。素问 生气通天论 曰：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”，这提示阴阳平衡即为免疫的平衡状态。若阴阳平衡，正气充实，即机体免疫功能正常，则能与邪气抗争，祛除邪气，避免疾病的发生，即“正气存内，邪不可干”；若阴阳失衡，正气虚衰，或邪气亢盛，机体抵抗力下降，免疫功能紊乱，正气不足以卫外，则导致疾病的发生发展，即“邪之所凑，其气必虚”20。中医治疗恶性肿瘤的思路提示，中药具有双向调节作用，不仅可以激发机体的免疫潜能，还能够抑制过度的免疫应答所诱发的免疫亢进性疾病21。ICIs治疗过程中增强抗肿瘤免疫的同时也打破了人体自身免疫平衡状态，也就是打破了阴阳之间的平衡。沈洋等认为脏寒是免疫疗法相关肠炎主要病因，经方乌梅丸加减后能够改善局部炎症，缓解免疫激活所导致的胃肠道症状，保护肠黏膜，早期控制免疫相关肠炎，提高患者生活质量22。郭净认为免疫与中医藏象理论涉及肝、心、脾、肺、肾五脏相关，尤以肺、脾、肾与免疫的关系最为密切23，而 irAEs所表现的免疫失衡状态也表现为肺脾肾功能失调22。同时肿瘤患者多瘀多毒，易耗伤阴津，日久出现一系列复杂的irAEs相关症状。而中医药具有双向调节、多靶点、个体化等特点，依据不同辩证采用不同方药可以缓解irAEs轻症。中医药与免疫抑制剂联用可以改善患者免疫紊乱状态，增强抗肿瘤作用，还可以在一定程度上缓解常见irAEs21。因此，免疫治疗联合中药可能为免疫治疗的安全性带来一线曙光。本研究存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性的单中心研究，可能存在选择偏倚及信息偏倚，任何没有被记录的 irAEs（特别是轻度或短暂的irAEs）都可能会影响研究结果。其次，随访时间有限，未能随访本中心所有ICIs使用者。此外，实验数据还可增加血常规、生化等指标的统计，以期更全面分析。最后，本研究纳入了不同肿瘤和不同治疗方案的研究数据，忽略了肿瘤部位、药物类型或剂量差异及中药辩证之间差异导致的 irAEs 发生率差异。总的来说，尽管存在局限性，但目前的研究结果进一步加深了对免疫治疗安全性领域的理解，研究数据值得在更大规模的前瞻性研究中进一步证实。综上所述，在本研究接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗加之以中医药治疗的晚期恶性实体瘤患者中，irAEs 的发生率显著降低。这可能因为中医药对免疫功能具有双重作用，使免疫增强和免疫抑制处于动态平衡，相信随着中医药联合免疫检查点抑制剂治疗的临床研究不断地深入，会给晚期癌症患者带来更大的益处。此外，针对本研究中的50例非小细胞肺癌患者，中药多以我院吴万垠教授所创扶正抗癌方为基础方加减，结合既往的相关研究结果24-29，扶正抗癌方联合免疫治疗非小细胞肺癌的安全性临床研究可望进一步开展。参考文献：1 FRIEDLANDER M P,MENIAWY T P,MARKMAN B M,etal.Pamiparib in combination with tislelizumab in patients withadvanced solid tumours:results from the dose-escalation stageof a multicentre,open-label,phase 1a/b trialJ.Lancet Oncol,2019,20(9):1306-1315.110第4期柴小姝，等.中药联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤不良反应的回顾性分析2 HERBST R S P,BAAS P P,KIM D M,et al.Pembrolizumabversus docetaxel for previously treated,PD-L1-positive,advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010):Arandomised controlled trialJ.Lancet(Br),2015,387(10027):1540-1550.3 KAUFMAN H L P,RUSSELL J M,HAMID O M,et al.Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastaticMerkel cell carcinoma:a multicentre,single-group,open-label,phase 2 trialJ.Lancet Oncol,2016,17(10):1374-1385.4 LUO Huiyan,LU Jin,BAI Yuxian,et al.Effect of Camrelizumab vs placebo added to chemotherapy on survival andprogression-free survival in patients with advanced ormetastatic esophageal squamous cell carcinoma:the ESCORT-1strandomized clinical trialJ.JAMA,2021,326(10):916-925.5 PLANCHARD D,YOKOI T,MCCLEOD M J,et al.A phaseIII study of durvalumab(MEDI4736)with or without tremelimumab for previously treated patients with advanced nsclc:rationaleand protocol design of the ARCTIC studyJ.Clin Lung Cancer,2016,17(3):232-236.6 REN Zhenggang,XU Jianming,BAI Yuxian,et al.Sintilimabplus a bevacizumab biosimilar(IBI305)versus sorafenib inunresectable hepatocellular carcinoma(ORIENT-32):Arandomised,open-label,phase 2-3 studyJ.Lancet Oncol,2021,22(7):977-990.7 ROBERT C,LONG G V,BRADY B,et al.Nivolumab inpreviously untreated melanoma without BRAF mutationJ.NEJM,2015,372(4):320-330.8 ROSENBERG J E D,HOFFMAN-CENSITS J M,POWLES TP,et al.Atezolizumab in patients with locally advanced andmetastatic urothelial carcinoma who have progressed followingtreatment with platinum-based chemotherapy:A single-arm,multicentre,phase 2 trialJ.Lancet(Br),2016,387(10031):1909-1920.9 WANG Feng,QIN Shukui,SUN Xinchen,et al.Reactivecutaneous capillary endothelial proliferation in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with camrelizumab:dataderived from a multicenter phase 2 trialJ.J Hematol Oncol,2020,13(1):1-10.10 HOFMANN L,FORSCHNER A,LOQUAI C,et al.Cutaneous,gastrointestinal,hepatic,endocrine,and renal side-effects ofanti-PD-1 therapyJ.Eur J Cancer(1990),2016,60:190-209.11 张书培,杨磊,顾康生.PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期肿瘤患者免疫相关不良事件的预后价值J.临床肿瘤学杂志,2022,27(02):109-116.12 吴万垠,刘伟胜.专科专病中医临床诊治丛书肿瘤科专病中医临床诊治M.北京:人民卫生出版社,2023:1-528.13 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2021M.北京:人民卫生出版社,2021:28.14 FAN Yong,GENG Yan,SHEN Lin,et al.Advances onimmune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpoint inhibitorsJ.Front Med,2021,15(1):33-42.15 LEE D J,LEE H J,FARMER J R,et al.Mechanisms drivingimmune-related adverse events in cancer patients treated withimmune checkpoint inhibitorsJ.Curr Cardiol Rep,2021,23(8):98-102.16 徐一清,刘勇.PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展J.实用肿瘤杂志,2020,35(6):491-494.17 郭晓玉,温倜,曲秀娟.PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗相关不良反应的研究进展J.中国肺癌杂志,2021,24(7):513-518.18 李芸,吴婷婷,付淑娟,等.中医药干预恶性肿瘤免疫治疗相关不良反应的机制研究进展J.河北中医,2020,42(3):464-469.19 GAUCI M,BAROUDJIAN B,ZEBOULON C,et al.Immune-related hepatitis with immunotherapy:are corticosteroidsalways needed?J.J Hepatol,2018,69(2):548-550.20 刘克舜,赵传琳,任秦有,等.中医药在肿瘤免疫治疗及相关不良反应中应用的研究进展J.现代肿瘤医学,2021,29(16):2902-2907.21 高晗,尚英兆,董秋梅.中医药免疫调节的研究概况J.世界最新医学信息文摘,2019,19(66):145-147.22 沈洋,侯丽,田劭丹,等.乌梅丸治疗肿瘤免疫疗法相关肠炎探析J.现代中医临床,2020,27(6):64-68.23 陈浪.免疫检查点抑制剂联合中药治疗54例晚期恶性肿瘤不良反应的临床观察D.合肥:安徽中医药大学,2020.24 赵越洋,周宇姝,吴万垠.扶正抗癌方通过DNMT1-p21通路对A549细胞增殖的影响J.中医肿瘤学杂志,2019,1(3):36-39.25 黎金华,吴万垠,杨小兵.扶正抗癌方通过PTEN/PI3K/Bad通路调控肺癌A549细胞增殖与凋亡J.中国实验方剂学杂志,2017,23(21):98-103.26 WANG Sumei,LONG Shunqin,XIAO Shujing,et al.Decoctionof chinese herbal medicine fuzheng kang-ai induces lungcancer cell apoptosis via STAT3/Bcl-2/Caspase-3 pathwayJ.Ecam,2018,2018:8567905.27 李龙妹,吴万垠,龙顺钦,等.扶正抗癌方抑制PC9细胞转移的分子机制J.辽宁中医杂志,2016,43(10):2021-2025.28 李龙妹,吴万垠,王苏美,等.扶正抗癌方诱导H1650细胞凋亡的分子机制J.中国实验方剂学杂志,2016,22(14):106-110.29 杨小兵,陈晓,吴万垠,等.扶正抗癌方联合吉非替尼对肺癌A549细胞的影响及机制J.中国中西医结合杂志,2016,36(11):1340-1344.（责任编辑：幸建华）111