针灸对卵巢低反应患者妊娠结...和卵巢功能有效性的系统评价_丰逸轩.pdf

基金项目:国家重点研发计划项目(2017YFC1703600)针灸优势病种疗效评价国际合作研究资助作者简介:丰逸轩(1995.06)，女，博士研究生在读，研究方向:针灸治疗生殖内分泌疾病的临床和作用机制研究，E-mail:通信作者:房繄恭(1968.09)，男，博士，主任医师，研究方向:针灸治疗生殖内分泌疾病的临床和作用机制研究，E-mail:针灸对卵巢低反应患者妊娠结局和卵巢功能有效性的系统评价丰逸轩1，2杨会生1，2勾明会1，2刘思雨1，2范素1，2房繄恭1，2(1 中国中医科学院针灸研究所，北京，100700;2 中国中医科学院针灸医院卵巢早衰门诊，北京，100700)摘要目的:系统评价行体外受精-胚胎移植过程中针灸对卵巢低反应(PO)患者妊娠结局和卵巢功能有效性的疗效。方法:计算机检索国家知识基础设施数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(CCD)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊数据库(CSPD)、PubMed、Cochrane Library 数据库，检索针灸治疗 PO 的随机对照试验(CT)，检索时限为建库至 2021 年 8 月 31 日。采用 evMan 5.4 软件对纳入研究进行偏倚风险评价和数据分析，并进行 GADE 证据质量评价。结果:共纳入 8 个 CT，包括 537 例患者。Meta 分析结果显示:与体外受精-胚胎移植(IVF-ET)组比较，针灸+IVF-ET 组可提高 PO 患者临床妊娠率(=1.58，95%CI 为 1.03 2.42，P=0.04)，增加获卵数(MD=1.16，95%CI 为 0.47 1.85，P=0.001)和窦卵泡数(MD=0.93，95%CI 为 0.06 1.8，P=0.04)，降低促卵泡素(FSH)水平(SMD=0.29，95%CI 为 0.50 0.08，P=0.007)，但 2 组在提高受精率、优胚率、降低促黄体素(LH)水平、提高抗米勒管激素(AMH)水平、降低促性腺激素(Gn)用量上差异均无统计学意义。结论:现有证据表明，针灸可提高接受 IVF-ET 助孕的 PO 患者临床妊娠率，增加获卵数和窦卵泡数，降低 PO 患者的 FSH 水平。由于纳入研究数量较少且存在一定的偏倚风险，本研究结论后续仍需要高质量研究进行验证。关键词针灸;体外受精-胚胎移植;卵巢低反应;妊娠结局;卵巢功能;有效性;Meta 分析;随机对照试验Effectiveness of Acupuncture and Moxibustion in Pregnancy Outcome and Ovarian Functionof Patients with Poor Ovarian esponse:A Meta-analysisFENG Yixuan1，2，YANG Huisheng1，2，GOU Minghui1，2，LIU Siyu1，2，FAN Su1，2，FANG Yigong1，2(1 Institute of Acupuncture and Moxibustion，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China;2 Clinic of Premature Ovarian Failure，Hospital of Acupuncture and Moxibustion，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China)AbstractObjective:To systematically evaluate the effectiveness of acupuncture and moxibustion in pregnancy outcome and ovari-an function of patients with poor ovarian response(PO)Methods:China National Knowledge Infrastructure(CNKI)，Chinese Ci-tation Database(CCD)，Chinese Biomedical Literature Database(CBM)，China Science Periodical Database(CSPD)，PubMed andCochrane Library were electronically searched to collect randomized controlled trials(CTs)on the effectiveness of acupunctureand moxibustion in pregnancy outcome and ovarian function of PO patients from the inception of the databases to August 31，2021 evMan 5.4 was used to perform risk of bias assessment and data analysis among the included articles，and GADE wasused for quality assessment esults:Eight CTs were included，involving 537 patients The Meta-analysis indicated that comparedwith in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET)alone，acupuncture combined with IVF-ET increased the clinical pregnancy rate(=1.58，95%CI 1.03 to 2.42，P=0.04)，the number of retrieved oocytes(MD=1.16，95%CI 0.47 to 1.85，P=0.001)andantral follicle count(MD=0.93，95%CI 0.06 to 1.8，P=0.04)，and reduced level of follicle-stimulating hormone(FSH)(SMD=0.29，95%CI 0.50 to 0.08，P=0.007)There was no statistical difference between the two groups in elevating fertilizationrate，excellent embryo rate，and level of anti-Mllerian hormone(AMH)as well as in decreasing level of luteinizing hormone(LH)and dosage of gonadotropins(GN)Conclusion:Acupuncture and moxibustion can improve the clinical pregnancy rate，the numberof retrieved oocytes，and the number of antral follicle count，and lower the level of FSH in PO patients receiving IVF-ET Due tolimited quantity of the included studies and certain risk of bias，high-quality studies are required to verify the above conclusions inthe futureKeywordsAcupuncture and moxibustion;In vitro fertilization-embryo transfer;Poor ovarian response;Pregnancy outcome;Ovarian function;Effectiveness;Meta-analysis;andomized controlled trial中图分类号:245文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 008194世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期卵巢低反应(Poor Ovarian esponse，PO)是指卵巢对促性腺激素(Gonadotropin，Gn)刺激反应不良的病理状态1。在辅助生殖过程中 PO 的发生率为 9%24%2。临床治疗 PO 主要包括调整促排卵方案、在促排卵前使用药物如生长激素等进行预处理，但缺乏充足的证据证明某一种干预能提高 PO 患者的治疗结局3。近年来中医药尤其是针灸在提高 PO患者卵巢对 Gn 的反应性、缓解相关临床症状、改善卵巢功能以及提高临床妊娠率具有一定疗效4-7。目前开展的针灸治疗 PO 患者的随机对照试验(andomized Controlled Trial，CT)结论不一致，针灸治疗 PO 的临床疗效尚不明确。因此，本研究旨在通过系统评价，明确针灸治疗对行体外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization-embryo Transfer，IVF-ET)助孕的 PO 患者卵巢功能和妊娠结局的有效性，以期为临床应用针灸治疗 PO 提供循证医学证据。1资料与方法1.1文献检索检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Da-tabase，CBM)、中国学术期刊数据库(China SciencePeriodical Database，CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)和 PubMed、Co-chrane Library 数据库，搜集针灸治疗行 IVF-ET 助孕PO 患者的 CT，检索时限均从建库至 2021 年 8 月31 日。中文检索词包括:卵巢低反应、卵巢反应不良、针灸、针刺、电针、艾灸等;英文检索词包括:Poorovarian response、acupuncture、Transcutaneous Electri-cal Acupoint Stimulation、electro acupuncture、moxibus-tion 等。1.2纳入标准1.2.1研究类型CT 研究。1.2.2研究对象接受 IVF-ET 助孕并明确诊断为PO 的患者，年龄、病程、诊断标准、病例来源不限。1.2.3干预措施针灸+IVF-ET 组:接受 IVF-ET助孕，同时接受单纯的针灸(包括普通针刺、电针、经皮穴位电刺激、灸法等)治疗。IVF-ET 组:只接受IVF-ET 助孕治疗。1.2.4质量评价标准2 名研究者使用 Cochrane推荐的 CT 偏倚风险评估工具8，独立进行评价并进行结果核对。采用 GADE 证据质量评级系统对Meta 分 析 结 果 的 证 据 质 量 进 行 评 级9。使 用GADEpro GDT(https:/gradepro.org/)分析。证据质量等级分为 4 级:高质量、中等质量、低质量、极低质量。通过考虑偏倚风险、不一致性、间接性、精确性、其他因素全面评估证据体质量等级的高低。1.2.5结局指标主要结局指标:临床妊娠率。胚胎移植后 35 d 经阴道超声检查见胎囊、胎芽及原始胎心搏动者，诊断为临床妊娠。次要结局指标:辅助生殖结局相关指标，包括:获卵数、受精率、优胚率、卵裂率;卵巢功能指标，包括基础性激素促卵泡素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)、促 黄 体 素(Lutropin，LH)、窦卵泡计数(Antral Follicle Count，AFC)、抗 米 勒 管 激 素(Anti-Mllerian Hormone，AMH)、Gn 用量。1.3排除标准1)重复发表和数据不全及缺失的文献;2)夫妻双方任何一方染色体核型分析异常;3)伴其他导致不孕的因素，如生殖器官器质性病变;4)合并严重原发性疾病以及精神疾病者。1.4诊断标准PO 的诊断标准采用 2011 年欧洲人类生殖与胚胎学会 PO 工作组发表的 PO 的定义的共识，即“Bologna 标准”10。1.5文献筛选与资料提取文献筛选和资料提取由2 名研究者独立负责并进行核对，分歧之处与第3名研究者讨论协商。文献筛选流程:1)排除重复文献;2)阅读题目和摘要进行文献初筛，排除明显不相关的研究;3)阅读全文进行复筛，如有相关重要信息可通过电话或邮件与原作者进行进一步确认或获取。采用完善好的数据提取表进行资料提取，提取以下信息:纳入研究的基本信息、研究对象的基线资料、干预措施相关信息、所关注的结局指标测量数据、偏倚风险评价的相关信息。1.6统计分析采用 evMan 5.4 软件进行 Meta分析，其中计量资料以标准化均差(StandardizedMean Difference，SMD)和均方差(Mean Difference，MD)表示，计数资料以相对危险度(elative isk，)表示，以 P 0.05 为差异有统计学意义。采用2检验评估各研究结果间的统计学异质性(=0.1)，当 I2 50%时，采用固定效应模型;当 I250%时，采用随机效应模型。采用亚组分析或敏感性分析处理异质性。2结果2.1文献检索结果初步检索共获得中英文文献271 篇，按纳入和排除标准筛选后，最终纳入 8 篇文献 11-18。见图 1。2.2纳入研究表最终纳入 8 个 CT，提取的信息资料包括研究者、年份、样本量、患者年龄、促排卵方294WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4案、观察组和对照组的干预措施、结局指标。见表 1。图 1文献筛选流程2.3纳入研究的偏倚风险评价结果5 项研究12-15，18 采用随机数字表法作为随机序列的产生方法，3 项研究11，16-17 只提及随机分组，未描述具体的随机序列的产生方法。2 项研究13，18 报告了分配隐藏方法，均使用密封不透光信封。8 项研究11-18 均未提及在试验过程中是否对研究者、受试者及结局评估者施盲，由于结局指标均为客观指标，对研究者、受试者及结局评估者是否施盲不影响结局，因此均评估为低风险。1 项研究13 报告了在治疗过程中每组受试者脱落或失访人数，缺失例数 2 组间有显著差异，其余研究未报告数据缺失情况。所有研究均报告了预先申明的结局指标。见图 2 3。图 2纳入研究偏倚风险图 3纳入研究偏倚风险2.4Meta 分析结果2.4.1临床妊娠率共纳入 4 个 CT11-12，15，17，包括 240 例患者。各研究间无异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，针灸+IVF-ET 组临床妊娠率高于 IVF-ET 组，差异有统计学意义(=1.58，95%CI 为 1.03 2.42，P=0.04)。见表 2。2.4.2获卵数共纳入 8 个 CT11-18，包括 537 例患者。各研究异 质 性 较 大(P 0.000 01，I2=83%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，针灸+IVF-ET 组获卵数多于 IVF-ET 组，差异有统计学意义(MD=1.16，95%CI 为 0.47 1.85，P=0.001)。见表 2。2.4.3窦卵泡数共纳入 4 个 CT11，13，15-16，包括239 例患者。各研究异质性较大(P=0.03，I2=表 1纳入研究的基本特征纳入研究国家样本量 T/C(例)年龄(?x s，T/C，岁)促排卵方案干预措施TC结局指标陈琛 2011 11中国40/4037.1 5.32/36.6 4.65短方案经皮穴位电刺激+IVF-ETIVF-ET高修安等 2017 12中国30/3036.2 5.96/37.4 6.32微刺激针刺+IVF-ETIVF-ETKIM 等 2021 13韩国8/1037.88 3.87/40.00 3.83任一促排方案针刺+IVF-ETIVF-ET连方和李冉 2017 14 中国46/46拮抗剂经皮穴位电刺激联合腔内理疗+IVF-ETIVF-ET刘娟等 2020 15中国35/3537.06 5.01/36.43 5.05 温和刺激 子午流注穴位电刺激+IVF-ETIVF-ET邱文喜等 2012 16中国45/4729.6/29.8短方案经皮穴位电刺激+IVF-ETIVF-ET王英姿等 2021 17中国39/40拮抗剂穴位埋线联合电针+IVF-ETIVF-ET周特 2019 18中国33/3334.58 4.00/34.67 4.85 微刺激针刺+IVF-ETIVF-ET注:T 为观察组;C 为对照组;为未报道;临床妊娠率;获卵数;窦卵泡数;促卵泡素;促黄体素;抗米勒管激素;受精率;优胚率;卵裂率;Gn 用量394世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期67%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，针灸+IVF-ET 组窦卵泡数多于 IVF-ET 组，差异有统计学意义(MD=0.93，95%CI 为 0.06 1.8，P=0.04)。见表 2。2.4.4受精率共纳入 3 个 CT11，14-15，包括 680个周期。各研究异质性较大(P=0.02，I2=76%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，差异无统计学意义(=1.00，95%CI 为 0.85 1.16，P=0.95)。见表 2。2.4.5卵裂率共纳入 1 个 CT11，包括 145 个周期。差异无统计学意义。2.4.6优胚率共纳入2 个 CT11，14，包括323 个周期。各研究间无异质性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，差异无统计学意义(=0.94，95%CI 为 0.59 1.50，P=0.81)。见表 2。2.4.7Gn 用量共纳入3 个 CT14-15，17，包括241例患者。各研究异质性较大(P=0.002，I2=84%)，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，差异无统计学意义(SMD=0.11，95%CI 为 0.76 0.55，P=0.75)。见表 2。2.4.8FSH 水平共纳入 5 个 CT11-12，15-16，18，包括 356 例患者。各研究间无异质性(P=0.4，I2=2%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，针灸+IVF-ET 组基础 FSH 水平低于 IVF-ET 组，差异有统计学意义(SMD=0.29，95%CI 为 0.50 0.08，P=0.007)。见表 2。2.4.9LH 水平共纳入 4 个 CT11，15-16，18，包括297 例患者。各研究间无异质性(P=0.63，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，差异无 统 计 学 意 义(SMD=0.00，95%CI 为0.23 0.23，P=0.99)。见表 2。2.4.10AMH 水平共纳入 2 个 CT13，15，包括88 例患者。各研究间无异质性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，差异无统计学意义(SMD=0.12，95%CI 为0.30 0.53，P=0.59)。见表 2。2.5敏感性分析与亚组分析敏感性分析采用逐一剔除单个研究的方法，结果提示 Meta 分析结果较为稳健。亚组分析结果显示，不同促排卵方案不是异质性来源。2.6证据质量 GADE 评价相关结局指标的证据质量评级为中等质量或低质量。见表 3。2.7发表偏倚评价因纳入文献较少，故未进行发表偏倚的漏斗图绘制。3讨论中医古籍中无确切 PO 病名的记载，根据其临床表现，可归属于“闭经”“不孕”“血枯”范畴19，其表 2针灸治疗行 IVF-ET 助孕的 PO 患者生育结局患者的 Meta 分析结果结局指标纳入研究数(个)异质性检验结果P 值I2值(%)效应模型Meta 分析结果效应值及 95%CIP 值临床妊娠率40.6600固定=1.58(1.03 2.42)0.040获卵数80.00178随机MD=1.16(0.47 1.85)0.001窦卵泡数40.00280随机MD=0.93(0.06 1.8)0.040受精率30.02076随机=1.00(0.85 1.16)0.950优胚率20.3700固定=0.94(0.59 1.50)0.810Gn 用量30.00284随机SMD=0.11(0.76 0.55)0.750FSH 水平50.4002固定SMD=0.29(0.50 0.08)0.007LH 水平40.6300固定SMD=0.00(0.23 0.23)0.990AMH 水平20.8600固定SMD=0.12(0.30 0.53)0.590表 3GADE 证据质量评级结果结局指标局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚升级条件结局指标的重要程度证据质量临床妊娠率严重不严重不严重严重无无至关重要低获卵数严重不严重不严重不严重无无至关重要中等窦卵泡数严重不严重不严重严重无无重要低受精率严重不严重不严重严重无无重要低优胚率严重不严重不严重严重无无重要低Gn 用量严重不严重不严重严重无无重要低FSH 水平严重不严重不严重严重无无重要低LH 水平严重不严重不严重严重无无重要低AMH 水平严重不严重不严重严重无无重要低494WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4病机以脾肾不足为主，伴之以冲脉瘀阻，情志不调。针灸治疗可以补益脾肾、解郁疏肝、调节冲任，从而可促进卵泡发育成熟及排出，并可安神定志、和血调经，从而提高 PO 患者的 IVF 妊娠结局。PO 病机尚不明确，常常导致所获卵子少，胚胎质量差，影响妊娠率20，严重影响 PO 患者的身心健康和生命质量。目前开展的针灸治疗 PO 的CT 研究结论不尽一致，其他为综述研究7，21-22。本研究共纳入 8 个 CT，Meta 分析结果显示:针灸疗法能提高接受 IVF-ET 助孕 PO 患者的临床妊娠率，增加获卵数和窦卵泡数，降低 PO 患者 FSH 水平，差异有统计学意义(P 0，05)，敏感性分析提示研究结果较稳定。针灸+IVF-ET 组与 IVF-ET 组在提高受精率、优胚率、降低 LH 水平、提高 AMH 水平、降低 Gn 用量上差异无统计学意义，这可能是由于目前纳入研究数量较少，样本量不足。目前纳入的研究缺乏对不良事件和活产率的报道，建议以后的研究可以重视这方面的报道，以便于更合理地评价针灸治疗 PO 的整体有效性。纳入研究的局限性:1)大部分纳入研究未明确描述随机序列产生方法、分配隐藏，存在较高的偏倚风险;2)纳入研究较少，样本量偏小;3)纳入研究的结局指标报道不规范，如受精率、卵裂率等，只报告了百分率值，未报告事件发生数和周期数，影响数据的合并;4)因纳入研究针灸干预方式多样，干预时点多样及患者个体差异，临床异质性难以避免;5)未有不良事件报道。综上所述，现有研究证据表明针灸+IVF-ET 和针灸联合西药人工周器+IVF-ET 能提高 PO 患者的临床妊娠率，增加获卵数和窦卵泡数，降低 PO患者 FSH 水平，在提高受精率、优胚率、降低 LH 水平、提高 AMH 水平、降低 Gn 用量上与不用针灸疗法比较差异无统计学意义。由于纳入研究数量较少且存在一定的偏倚风险，本研究结论后续仍需要高质量研究进行验证。利益冲突声明:无。参考文献 1武学清，孔蕊，田莉，等 卵巢低反应专家共识J 生殖与避孕，2015，35(2):71-79 2POLYZOS NP，DEVOEY P A systematic review of randomized tri-als for the treatment of poor ovarian responders:is there any light atthe end of the tunnel?J Fertil Steril，2011，96(5):1058-1061 3王彤，何欣 体外受精-胚胎移植中卵巢低反应的治疗研究进展J 中国优生与遗传杂志，2017，25(6):3-4，23 4 纪利娜，张秀艳，梁紫影，等 加味五子衍宗丸周期分期治疗对卵巢低反应肾虚证患者助孕结局的影响J 中国实验方剂学杂志，2021，27(14):106-110 5 卫爱武，肖惠冬子，徐广立，等 定坤丹联合微刺激方案对体外受精-胚胎移植中卵巢低反应临床结局的影响J 中华中医药学刊，2019，37(9):2224-2228 6 张祥 针刺在治疗卵巢低反应的临床应用进展J 国际生殖健康/计划生育杂志，2019，38(1):59-62 7 夏庆昌，孙振高，宋景艳，等 针灸防治卵巢低反应临床研究进展J 时珍国医国药，2018，29(10):2473-2475 8 HIGGINS JPT，THOMAS J，CHANDLE J，et al Cochrane 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