益气活血方联合依那普利对老...性高血压血管内皮功能的影响_杨晓萍.pdf

基金项目：国家自然科学基金项目（）；海上名医传承模式研究及名方的临床应用项目（）；浦东新区卫生系统重点专科建设项目（）作者简介：杨晓萍（.），女，博士研究生在读，副主任医师，研究方向：中医老年病、中医肾病，：.通信作者：何立群（.），男，博士，主任医师，研究方向：中医肾病，：.临床研究益气活血方联合依那普利对老年原发性高血压血管内皮功能的影响杨晓萍 张冯佐 黄燕莉 盖 云 张 翼 何立群（上海中医药大学附属第七人民医院传统医学科，上海，；上海市同仁医院中医科，上海，；上海中医药大学附属曙光医院，上海，）摘要 目的：观察益气活血方联合依那普利对老年原发性高血压患者血管内皮功能的影响。方法：选取 年 月至 年 月上海市第七人民医院收治的老年级原发性高血压患者 例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为中药组、中西医结合组和西药组，每组 例。所有患者均给予饮食、运动和基础治疗（降压、降脂及抗血小板），中药组口服益气活血方，西药组口服依那普利，中西医结合组采用联合治疗，疗程 周，观察 组患者内皮素（）、血管紧张素（），白细胞介素（）、反应蛋白（），组织纤溶酶原激活物（）、纤溶酶原激活物抑制剂及血流介导血管舒张功能（）水平。结果：中西医结合组、中药组和西药组的血压疗效分别是、.、，组间比较差异无统计学意义（.）。组的中医证候有效率分别是.、和.，中西医结合组优于西药组（.，.）。治疗后，中西医结合组下调、和 水平与改善 优于中药组（.）；下调 及 水平，优于西药组（.）。结论：益气活血方联合依那普利，能显著改善老年高血压患者的血管内皮功能，其作用机制可能与下调、及，升高、有关，值得在老年高血压患者中推广运用。关键词 益气活血方；依那普利；原发性高血压；阴阳两虚证；血管内皮功能；血流介导血管舒张功能；血管内皮素；白细胞介素 ，（，；，；，）：（）：（），（），（）（），（，）（），（），（），（），（），（），（）：，.，（.）.，.，（.，.），（.），（.）：，；中图分类号：文献标识码：根据中国心血管病报告 统计数据，我国 岁以上人群中高血压患病率是.。年人口普查显示 岁以上老年人群占全国总人口数的.，初步推测我国现有的老年高血压人数高达.亿。高血压人群中普遍存在内皮细胞结构及功能改变，而伴随着血管内皮功能损伤，进一步加剧了高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭等多种心血管疾病的发生发展。由高血压导致的心脑血管事件是我国城乡居民死亡的首要病因。控制血压并纠正血管内皮功能紊乱，已经成为防治心血管疾病的基础，目前已有的降压、调脂及抗血小板等治疗已不能完全满足临床需要。中医学在防治老年高血压方面积累了丰富的理论及经验。我科作为上海市浦东新区老年病重点专科，近十年来运用全国名老中医叶景华论治高血压经验，采用益气活血方对老年高血压进行治疗，能较好地调节患者血流介导血管舒张功能（，），改善内皮细胞分泌紊乱。本研究采用完全随机、平行对照方法，观察益气活血方联合依那普利对老年高血压的临床疗效，从改善血管内皮功能角度阐述其作用机制，现报道如下。资料与方法.一般资料 选取 年 月至 年 月上海市第七人民医院收治的老年级原发性高血压患者 例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为中药组、西药组和中西医结合组，每组 例，以上研究经上海市第七人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：）。本研究过程中，采用电话随访、预约、免费检测等方式，未出现病例的脱落及退出。中药组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（.）岁；西药组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（.）岁；中西医结合组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（.）岁。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（.），具有可比性。见表。.诊断标准）西医诊断参照国家基层高血压防治管理指南 版中高血压 级中危、高危；）中医诊断与分型参照中药新药治疗高血压的临床研究指导原则，中医辨病为眩晕病（阴阳两虚证）。表 组患者的一般资料比较（）项目中药组西药组中西医结合组 值性别比（女 男，例）.年龄（?，岁）.病史（?，岁）.高血压家族史（有 无，例）.吸烟史（有 无，例）.饮酒史（有 无，例）.级高血压（中危 高危，例）.注：即体质量指数，即体质量（）身高（）.纳入标准）年龄 岁，诊断为原发性级高血压的患者；）中医辨证为阴阳两虚证的患者；）签署知情同意书的患者。.排除标准）各种继发性高血压的患者；）伴有糖尿病的患者；）对试验药物有过敏史的患者；）合并有肝肾和造血系统等严重原发性疾病，恶性肿瘤，精神病的患者；）并发高血压心、脑、肾等严重并发症的患者。.剔除标准或终点事件）医从性差，不配合完成疗程的患者；）检验资料不全，无法完成统计工作的患者；）治疗期间出现严重心、脑、肾并发症，退出本研究的患者。.治疗方法 基础治疗：入组前进行宣教及药物洗脱 周，低盐、低脂饮食（盐 ，植物油 ）和运动治疗（晚餐后半小时快走）。均服用降压药物苯璜酸氯氯地平片（京新药 业，国 药 准 字），降脂药物阿托伐他汀片（齐鲁制药，国药准字），抗血小板药物肠溶阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字）治疗。）中药组在基础治疗的同时加用益气活血方（炙黄芪、莬丝子、丹参、赤芍、夏枯草各 ），由上海市第七人民医院委托康桥中药饮片公司提供饮片的代煎代送服务。按煎药要求和流程，先浸后煎，大火及中火各煎煮 ，煎取 次，浓煎取汁 ，分早、晚 次口服。药物质量由上海市第七人民医院中药房楼冰医生负责检查。）西药组在基础治疗的同时加用马来酸依纳普利（扬子江药业集团，国 药 准 字），口服。）中西医结合组在基础治疗的同时世界中医药 年 月第 卷第 期加用益气活血方及马来酸依纳普利，持续治疗 周。.观察指标）血压值的测定：参照相关指南要求，由同一医务人员使用校正好的欧姆龙血压计（欧姆龙健康医疗株式会社，日本，型号：）给晨起空腹患者测量血压，在安静状态下取同侧手臂，相同坐姿测量 次，每次间隔 ，取平均值并记录。）中医症候积分：参照中药新药临床研究指导原则制定。主症：眩晕，头痛，腰酸，膝软，畏寒肢冷。次症：耳鸣，心悸，气短，夜尿频。采用半定量等级计分评价方法，即按无、轻、中、重 个等级，主症分别计分为 分、分、分、分，次症计分为 分、分、分、分，分别于治疗前、治疗第 周、第 周、第周进行计分登记及评估。）生化指标：血管活性物质内皮素（，）、血管紧张素（，）；纤溶系统指标组织纤溶酶原激活物（，）、纤溶酶原激活物抑制剂（，）；白细胞介素（，）、反应蛋白（，）。、生化检测由上海中医药大学附属第七人民医院生化检验中心，采用双抗体夹心酶联免疫吸附检测方法检测，试剂盒由上海威奥生物科技有限公司提供，批号分别为、。由该中心自动生化仪检测。内皮依赖性血管舒张功能测定采用 公司生产的 型高分辨彩色多普勒超声仪，测量基础状态下左室舒张末期肱动脉内径（）。然后用血压计袖带充气加压至 （.），维持 后放气，放气后 内测量反应性充血状态下肱动脉。肱动脉在反应性充血诱导下，（）。）安全性指标：观察治疗前后血常规和肝肾功能。.疗效判定标准）血压疗效判定。根据中药新药临床研究指导原则（试行）拟定。显效：舒张压正常范围，并下降 以上；舒张压虽未降至正常，但已下降 。有效：舒张压未达正常范围，并下降 ；舒张压未达正常范围，下降在 ；舒张压值下降 。无效：未达到以上标准者。总有效率 （显效 有效）例数 总例数 。）中医证候疗效评定。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少。无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足。证候积分减少率的计算公式：证候积分减少率 （治疗前积分 治疗后积分）治疗前积分。.统计学方法应用 .统计软件进行数据分析，独立、正态分布计量资料采用均数 标准差（?）进行统计描述，组间比较采用单因素方差分析（）和最小显著差异法（）两两比较。治疗前后予以配对 检验；不同时间段测量值采用一般线性模型的重复测量统计。计数资料采用构成比（）进行统计描述，并转化为四格表进行 检验。以 .为差异有统计学意义。结果.组患者治疗前后血压变化、降压疗效及中医证候疗效比较 组治疗前收缩压（，）、舒 张 压（，）基线值比较，差异无统计学意义（.），具有可比性。组内治疗前后比较，组治疗后、血压均有下降（均 .）；组间治疗差值比较，中西医结合组及西药组的 差值优于中药组（.），中西医结合组的 差值优于中药组（.）。见表。组间血压疗效比较，差异无统计学意义（.，.）。见表。表 组患者治疗前后血压比较（?，）组别中药组（）治疗前.治疗后.差值.西药组（）治疗前.治疗后.差值.中西医结合组（）治疗前.治疗后.差值.注：为收缩压；为舒张压；组内治疗前后比较，.；与中药组差值比较，.表 血压疗效比较例（）组别显效有效无效总有效中药组（）（.）（.）（.）（.）西药组（）（.）（.）（.）（.）中西医结合组（）（.）（.）（.）（.）注：与中药组比较，.中医证候疗效中西医结合组 中药组 西药组，组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（，.，.）。中西医结合组与西药组比较，差异有统计学意义（.，.）。见表。表 中医证候疗效比较例（）组别显效有效无效总有效中药组（）（.）（.）（.）（.）西药组（）（.）（.）（.）（.）中西医结合组（）（.）（.）（.）（.）注：与西药组比较，.从表 和表 可以看到，证候总积分值组间比较，中药组与西药组直到第 周时差异才有统计学意义（.）。中西医结合组中医证候积分与西药组比较，在第 周差异才有统计学意义（.），周时差异也有统计学意义（.）。周时与中药组比较，中西医结合组对眩晕、耳鸣、心悸及夜尿频症状起到更好的改善作用（.）。.组患者治疗前后 及、变化比较 组、及、基线值比较，差异无统计学意义（.）。治疗前后组内比较，中药组与中西医结合组的、与 水平都有提高（.）。治疗后组间 水平比较，中西医结合组优于中药组（.）。治疗前后组内 水平比较，中西医结合组和中药组的差异有统计学意义（.），治疗后组间比较，中西医结合组优于中药组，差异有统计学意义（.）。见表。.组患者治疗前后、及 变化比较治疗前，组、与 基线值比较，差异无统计学意义（.）。治疗后，组内 与 比较，中药组及中西医结合组均下降（.，.），但组间比较，中西医结合组优于中药组（.）；组内 比较，西药组及中西医结合组均下降（.，.），但组间比较，中西医结合组优于西药组（.）。组治疗前后 比较，差异均有统计学意义（.），但中西医结合组明显优于其他 组（.）。见表。表 组患者不同时间点主症积分比较（?，分）级别眩晕头痛腰酸膝软畏寒肢冷中药组（）周.周.周.西药组（）周.周.周.中西医结合组（）周.周.周.注：与中药组同期比较，.，.表 组患者不同时间点次症积分与总积分比较（?，分）组别耳鸣心悸气短夜尿频总积分中药组（）周.周.周.西药组（）周.周.周.中西医结合组（）周.周.周.注：与中药组同期比较，.，.；与西药组同期比较，.，.世界中医药 年 月第 卷第 期表 组患者、比较（?）组别（）（）（）（）（）中药组（）治疗前.治疗后.西药组（）治疗前.治疗后.中西医结合组（）治疗前.治疗后.注：为基础状态下肱动脉内径；为反应性充血时肱动脉内径；为内皮依赖性血管舒张功能（）；为组织型纤溶酶原激活物；为纤溶酶原激活物抑制物；组内治疗前后比较，.，.；组间与中医组同期比较，.，.表 组患者治疗前后、及 水平的比较（?）组别（）（）（）（）中药组（）治疗前.治疗后.西药组（）治疗前.治疗后.中西医结合组（）治疗前.治疗后.注：为血管内皮素；为血管紧张素；为白细胞介素；为 反应蛋白；组内治疗前后比较，.，.，组间与中药组比较，.，.，组间与西药组比较，.，.组患者不良反应事件比较西药组发现 例药物性咳嗽，例血钾升高；中西医结合组有 例药物性咳嗽，例血钾升高。中药组 例腹泻，例皮疹。没有发现肝肾损害，也无临床终点事件。讨论血管内皮细胞是人体最大的代谢和内分泌器官，能分泌的活血物质、一氧化氮（）对血管有收缩舒张调节作用，此外血管活性物质分泌紊乱，可诱发氧化应激和炎症反应，凝血纤溶异常，激活有丝分裂激活蛋白激酶、酪氨酸激酶 信号转导与转录激活因子、磷酸化磷脂酰肌醇 激酶 蛋白激酶 等信号通路，单纯控制血压而不纠正内皮细胞分泌受损是远远不够的。近年来随着对血管内皮损伤研究，不少学者把内皮功能作为替代终点评价降压药的治疗效果。是美国心脏病协会推荐使用早期无创检查评估血管内皮舒张功能一种的新方法，马孝湘等利用中国动脉粥样硬化性心血管疾病（，）风险预测研究模型，评估老年原发性高血压不同分层 患者的心血管危险因素，发现 与老年患者未来 年 发病风险存在相关性。文献报道血栓和炎症之间存在广泛的联系，当纤溶酶原被激活，同时启动与血栓相关的炎症过程，而炎症应激是导致血管内皮细胞损害的核心环节。中医中药对高血压及其并发症有较好的治疗作用，联合降压药物，对血压及靶器官的保护有较好的治疗效果。高血压归属于中医“眩晕”“头痛”“水肿”“肝风”范畴。在中药新药临床研究指导原则中有肝火亢盛证、阴虚阳亢证、痰湿壅盛证、阴阳两虚证等 个证型。老年患者肝血不足，脾肾气虚，阴阳失调，临床证型以阴阳两虚证居多。益气活血方是我科治疗老年高血压的协定方，由黄芪、菟丝子、丹参、赤芍、夏枯草 味中药组成。其中黄芪与菟丝子为君药，有益气养血，滋补肝肾的作用；丹参、赤芍清热活血，为臣药；夏枯草降压熄风，为使药，其味辛性寒，入肝胆经，具有清热平肝，散结消肿和明目作用。五药相合有益气活血之功。现代药理研究表明，这 味中药的活性成分有抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡及免疫抑制等不同作用机制，针对血管内皮受损患者，具有多组分、多靶点作用的特点。其中黄芪含有的黄芪甲苷，能调控，抑制 样受体、肿瘤坏死因子、核因子 等炎症介质 ，的表达，减轻炎症损伤。菟丝子中的总黄酮对人脐静脉内皮细胞（）有抗氧化作用，能明显改善 对 形态学变化，下调乳酸脱氢酶和丙二醛表达（.，.），通过超氧化物歧化酶释放使谷胱甘肽过氧化物酶活力显著升高（.）。赤芍中芍药苷含量高于白芍，对急性血瘀证大鼠模型有较强改善血液流变学异常作用。丹参脂溶性活性成分中的丹参酮 具有抗炎、抗氧化之外的抑制细胞凋亡作用，对氧化型低密度脂蛋白诱导 细胞，增加超氧化物歧化酶活力从而提高抗氧化应激损伤能力，降低细胞自噬水平。现代研究表明。夏枯草的有效成分具有降糖、降压、抗菌消炎、免疫抑制、清除自由基及抗氧化、抗肿瘤、抑制病毒生长等多种药理活性。和 是内皮细胞分泌的强烈收缩血管的活性物质，并能介导血流动力学外的氧化应激和炎症反应。是美国心脏病协会推荐使用早期无创评估血管舒张功能的一种新方法。本研究对象选择是 级高血压老年患者，在饮食运动宣教及基础治疗干预后，组患者的、均得到合理的控制，组在血压疗效上差异无统计学意义。我们更多是想在血流动力学稳定的状态下，观测非血流动力学因素对血管内皮功能的影响及药物干预后的变化。本研究结果表明，益气活血方联合依那普利能降低 和 水平，改善，优于单纯口服益气活血方或依那普利。是炎症反应中多效应分子，介导免疫与炎症反应。是肝脏产生的急时相蛋白，是体内炎症水平的反应，与 是机体一对重要的纤溶因子。联合方案能较好地降低 和，调整体内 与 水平，改善眩晕、耳鸣、心悸、夜尿频症状。由此我们推测益气活血方联合依那普利可改善老年高血压患者血管内皮功能，其作用机制可能与下调血管活性物质、炎症介质、及纤溶因子 水平，升高、有关。本研究还有待多中心，大样本、随机双盲研究进一步验证，为益气活血方联合依那普利改善老年高血压患者血管内皮功能提供更多循证医学支持。利益冲突声明：无。参考文献胡盛寿，高润霖，刘力生，等 中国心血管病报告 概要 中国循环杂志，（）：（）：李奇蒙，赵斌 我国老年人群高血压长期流行趋势分析 中国药物与临床，（）：国家心血管病中心，国家基本公共卫生服务项目基层高血压管理办公室，国家基层高血压管理专家委员会 国家基层高血压防治管理指南 版 中国医学前沿杂志（连续型电子期刊），（）：钟久昌 聚焦血管稳态重构调控机制促进我国血管医学健康发展 药学进展，（）：杨晓萍，叶景华 叶景华治疗高血压肾损害经验 中医杂志，（）：国家食品药品监督管理局 中药新药临床研究指导原则（试行）版 北京：中国医药科技出版社，：，（）：，（）：傅馨莹，孙正骥，张伟 基于“内皮损伤学说”探讨动脉粥样硬化的中医药防治策略 世界中医药，（）：，（）：，（）：马孝湘，王林，帅平，等 老年高血压血流介导的舒张功能与心血管疾病风险的关系 中华老年心脑血管病杂志，（）：张薇，阎涛 血栓形成中的凝血与免疫 中国卒中杂志，（）：卫靖靖，李彬，彭广操，等 冠心病心力衰竭气虚血瘀证严重程度与生物学指标的相关性 中国实验方剂学杂志，（）：朱志扬，葛然，刘广昊，等 社区老年 型高血压患病率及中医证型分布特点与相关因素研究 中医临床研究，（）：常方圆，冯泽瑞，许迎春，等 在黄芪甲苷保护 诱导的内皮细胞炎症损伤过程中的作用 分子诊断与治疗杂志，（）：，刘海云，崔艳茹，伍庆华，等 菟丝子总黄酮对过氧化氢损伤的血管内皮细胞的保护作用 中国实验方剂学杂志，（）：乐娜，周雪，费文婷，等 赤芍、白芍及芍药苷、芍药内酯苷对急性血瘀证大鼠血液流变学及血管内皮功能的影响 环球中医药，（）：马腾，穆丽婷，田昕彤，等 丹参酮 磺酸钠注射液联合依那普利治疗肺心病急性加重期的系统评价与序贯分析 中国中药杂志，（）：（收稿 本文编辑：杨燕）世界中医药 年 月第 卷第 期