血小板在多发性骨髓瘤中的临床意义.pdf

当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学41血小板在多发性骨髓瘤中的临床意义潘虹岑，罗文英*（广东医科大学附属医院检验科，广东湛江524000）摘要 多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病。此病患者体内分泌的大量单克隆免疫球蛋白（M 蛋白）会损伤器官和组织，临床表现除骨痛、贫血、高钙血症、肾功能异常外，还可能发生出血和血栓形成，而血小板在出血和血栓形成中发挥着重要作用。随着对血小板研究的逐步深入，临床还发现血小板在介导MM 发生、发展及患者预后评估中有一定临床意义。本文就血小板在 MM 中的临床意义进行综述。关键词 多发性骨髓瘤；血小板；出血；血栓形成 中图分类号 R733.3 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）15-0041-05Clinical significance of platelets in multiple myelomaPAN Hongcen,LUO Wenying*(Department of Clinical Laboratory,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang Guangdong 524000)Abstract Multiple myeloma(MM)is a malignant proliferative disease of plasma cells.A large amount of monoclonal immunoglobulin(M protein)secreted in the body of patients with this disease will damage organs and tissues,clinical manifestations in addition to bone pain,anemia,hypercalcemia,abnormal kidney function,may also occur bleeding and thrombosis,and platelets play an important role in bleeding and thrombosis.With the gradual deepening of the research on platelets,it is also found that platelets have certain clinical significance in mediating the occurrence and development of MM and in evaluating the prognosis of patients.This article reviews the clinical significance of platelets in MM.Key words multiple myeloma;Platelets;Bleeding;thrombosis力学情况观察 J.世界华人消化杂志,2018,26(18):7.14 郭宗荣,卢泽安,关世平,等.不同时机使用右美托咪定对妇科腹腔镜手术患者血流动力学及术后疼痛的影响 J.右江医学,2018,46(2):4.15 吕小玲,吕江军.不同剂量右美托咪定对于老年后腹腔镜手术患者心率变异性和血流动力学的影响 J.现代实用医学,2019,31(8):3.16 杨远琪,许树旗,陈瑾瑜,等.右美托咪定对喉罩全麻小儿腹腔镜手术脑电双频谱指数和血流动力学的影响J.中国当代医药,2020,27(9):13-16.多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病。此病患者的骨髓中有大量单克隆性浆细胞异常增生，并分泌大量单克隆免疫球蛋白（M 蛋白），最终导致器官和组织损伤。MM 的发病率约占血液系统恶性肿瘤的 10%，且近年来其发病率不断升高。此病患者的发病年龄多为 50 60 岁，临床主要表现为骨痛、贫血、高钙血症、肾功能异常等1。出血和血栓形成是 MM 常见的并发症之一。MM 患者存在的血液高凝状态、血小板高度活化2均增加了静脉血栓形成的风险，而血小板数量减少、功能异常以及肿瘤细胞和药物引起的骨髓抑制均会引起出血。近年来，关于 MM 患者发生出血和血栓形成的临床报道越来越多见。平衡好 MM 患者出血和血栓形成之间的关系，不仅能减少并发症的发生，同时也能改善患者的预后。血小板作为出血和血栓形成之间的中心环节，其临床意义越来越受到重视。报道指出，血小板在 MM 的发生、发展以及患者预后评估中有积极意义。本文综述了血小板在 MM 中的临床意义，以期为 MM 的治疗及相关研究提供参考。1血栓形成与血小板的关系与 普 通 人 群 相 比，MM 患 者 静 脉 血 栓 栓 塞 症（VTE）的发生风险增加了约 28 倍3。导致 MM 患者发生 VTE 的危险因素较多，既包括患者相关因素，如体质指数增加、年龄增长、种族、血液高凝状态和血小板活化等，也包括治疗相关因素，如使用促红细胞生成素、类固醇激素和免疫调节剂等。其中血液高凝状态和血小板过度活化不仅受到疾病本身的影响，还受到化疗药物使用的影响4。1.1血液高凝状态MM 患者多表现为血液高凝状态，但其具体机制尚不明确，可能有如下原因：（1）活化蛋白 C 抵抗（APCR）5使得灭活凝血因子 V（FV）a 及 FV a出现障碍，影响凝血功能。（2）组织因子（TF）表达增加及 TF 途径抑制物（TFPI）活性降低6。（3）分泌的大量 M 蛋白覆盖了纤维蛋白（原）表面与纤溶酶原（活化物）的结合位点，使得纤溶活性蛋白不能正作者简介：潘虹岑，女，临床检验诊断学硕士，住院医师*通讯作者：罗文英，女，临床检验诊断学博士，主任技师当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学42常溶解，从而引起血液高凝状态。（4）骨髓微环境产生的大量白细胞介素-6（IL-6）激活了凝血级联反应。（5）化疗药物及免疫抑制剂的使用也会诱发血液高凝状态。1.2血小板活化血小板是血细胞之一，是血栓形成的中心环节，血液高凝状态和血小板活化均会增加血栓形成的风险，二者相互促进，不是独立进行的过程。当凝血酶原被激活变成凝血酶时，既可以使纤维蛋白原转换成纤维蛋白，同时也可以使血小板活化，而活化后的血小板又会激活凝血级联反应。正常情况下，人体血小板数量为（100 300）109/L。血小板表面分布着许多受体，其中血小板膜糖蛋白（GP）b、GP 主要与血小板的黏附功能有关，而 GP b/a 受体参与血小板的聚集。诱导血小板活化的因素较多，比如暴露的胶原、血凝酶、纤维蛋白原、二磷酸腺苷（ADP）、血栓素 A2（TAX2）、血小板活化因子（PAF）等。血小板激活途径包括：（1）当血管内皮细胞受损时，血管下胶原暴露，在血管性血友病因子（vWF）的作用下 GP-b/与胶原结合，或胶原与血小板GP 受体结合，血小板活化的同时形状也发生改变，内部颗粒如 ADP、TAX2等物质释放，进一步促进了血小板的活化，在 GP b/a 受体、纤维蛋白原的作用下，血小板发生聚集。（2）TF 触发凝血酶的形成，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，后者与血小板 b/a 受体结合，进而促进了血小板活化，而内部颗粒的释放会引起血小板聚集。（3）PAF 与血小板的相应受体结合，激活血小板，引起血小板聚集。血小板聚集分为血小板第一相聚集和第二相聚集。血小板第一相聚集是由外源性诱导剂引起的，血小板聚集反应发生迅速，也能迅速解聚，为可逆性聚集。血小板第二相聚集是由血小板释放的内源性诱导剂引起的，其发生缓慢，为不可逆性聚集。1.2.1 血管内皮生长因子（VEGF）与血小板 有研究证实，MM 患者的 VEGF 表达增加7，且 VEGF 与疾病的进展及患者预后相关。Verheul 等8用一定浓度的 VEGF 刺激人脐静脉内皮细胞，使得未活化的血小板黏附能力增加了 2.5 倍，其原因是 VEGF 高表达增加了血管内皮与血小板之间的相互作用。在 VEGF 的作用下，内皮细胞膜上的 TF 表达增加，凝血级联反应被激活，使凝血酶原变为凝血酶，激活了血小板，导致血小板的黏附、活化能力增加。研究指出，vWF能够介导血小板活化并促进肿瘤细胞的生长9。1.2.2 vWF 与血小板 vWF 是血小板与内皮细胞黏附的桥梁，同时还能避免 FV a 受抗凝血蛋白酶如活化蛋白 C 的水解。vWF 表达增加会促进血小板与内皮细胞间的黏附，同时也会导致 FV a 活性的增加。MM 患者的 vWF 表达增加，其原因可能是肿瘤细胞直接刺激内皮细胞活化，而受损后的内皮细胞会分泌vWF 增加，最终促进了血小板的黏附、聚集，导致血小板活化。1.2.3 血流及血液黏滞度的改变与血小板 70%的 MM患者体内会产生 M 蛋白，其中免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgM）及免疫球蛋白 G3（IgG3）亚型在血液中可形成多聚体，直接增加患者的全血黏度及血浆黏度。另外，M 蛋白可包裹在红细胞表面，减少红细胞表面负电荷之间的排斥力，进而导致红细胞发生聚集，增加全血黏度。全血黏度增加时血流流速减慢及流体切应力增加，血流减慢会导致内皮细胞处于缺氧状态，并释放大量的 TF，促进了血小板的黏附、聚集和活化10。1.2.4 IL-6 与血小板 MM 患者骨髓和血浆中的 IL-6含量高于正常人。Stouthard 等11研究证实，肾细胞癌患者在输注 IL-6 4 h 后，凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）增加了 190%，凝血酶原片段增加了 24%。多项研究表明，体内使用 IL-6 不仅能增加正常动物的血小板计数，还能加速受辐射动物血小板的恢复12。Stahl 等13发现，输注外源性 IL-6 后可观察到巨核细胞超微结构异常，血小板功能也可能存在异常。Burstein 等14通过实验证实，IL-6 可增强血小板对凝血酶和 PAF 激活的敏感性。血小板对凝血酶刺激的反应性发生改变的机制目前尚不清楚，可能与 IL-6增加凝血酶信号通路的合成有关。临床研究表明，IL-6对癌症晚期患者的血小板生成有刺激作用15。Bester等16在全血中加入白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和白细胞介素-8（IL-8）后发现，血小板呈现过度活化的变化。虽然目前暂无有关 IL-6 促使 MM 患者体内血小板活化的相关报道，但 IL-6 潜在的促止血作用在临床上仍然具有一定的应用前景，未来可能成为血栓形成的治疗靶点。1.2.5 PAF 与血小板 PAF 是诱导血小板活化的最强物质，其诱导的血小板聚集过程不依赖于 ADP 或花生四烯酸（AA）的代谢产物 TXA2 途径，被认为是诱导血小板聚集的第三条途径。有报道称，采用嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T）治疗后的复发性MM 患者未缓解组比缓解组的 PAF 合成加强，且通过GEP 数据集评估了正常人和 MM 患者体内溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 1（LPCAT1）的基因表达情况，发现当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学43与健康对照组相比，MM 患者的 LPCAT1mRNA 表达显著增加，同时还发现 MM 患者血浆中参与合成 PAF的溶血磷脂酰胆碱（LPCs）和甘油磷酸胆碱（GPC）减少17。LPCAT1 是调控 PAF 再修饰合成的关键酶，而 LPCs 是再修饰合成的底物。MM 患者体内的 PAF较正常人表达增加。虽然目前有关 MM 患者 PAF 的报道不多，但研究 PAF 有助于寻找 MM 患者体内血小板活化的具体机制，其促止血作用在临床上也是有用的，未来同样可能成为血栓形成的治疗靶点。2出血与血小板的关系近年来，MM 所导致的出血问题越来越受到人们的重视。出血作为 MM 的终末事件，与疾病进展相关。MM 引起出血的常见原因可能与凝血时间延长凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）延长、自身 vWF 缺陷以及血小板功能障碍和数量减少有关。凝血参数是 MM 出血问题的常规检测指标，但凝血功能正常的 MM 患者也有出血的风险。Hinterleitner 等18研究发现，164 名MM 患者中有 86 名患者发生出血并发症，而这 86 名出血患者中仅有 57 名患者出现凝血功能异常。此外，血小板功能闭合时间（PCT）延长和 vonWillebrand因子缺陷也与 MM 的进展有关。导致 MM 患者出现血小板功能障碍的原因如下：（1）血小板表面分布着许多受体，其中血小板膜蛋白 GP b/a 是分布最多的受体之一，MM 患者体内会产生大量的 M 蛋白，覆盖于血小板表面，封闭了血小板表面受体，对血小板的黏附、聚集、收缩功能造成影响。（2）MM 患者体内的血小板呈过度活化状态，且体外对诱导剂表现出低反应性，使血小板功能受到影响。血小板数量减少可能与以下因素有关：（1）肿瘤细胞直接浸润骨髓，影响骨髓造血干祖细胞的分化潜能，使巨核细胞生长受到抑制，从而导致血小板数量减少。（2）MM 患者多伴有肾功能不全，会导致血小板生成素（TPO）合成减少，TPO 的功能是调节巨核细胞的增殖、分化、成熟，并分裂为有功能的血小板，当 TPO 减少时，血小板也随之减少。3血小板介导 MM 的发生、发展及在患者预后评估中的价值3.1血小板参与肿瘤的生长、发育血小板除参与生理性止凝血和血栓形成外，也参与多种实体肿瘤的生长、细胞外渗和转移19。血小板可通过对自然杀伤细胞（NK）实施物理屏障来保护肿瘤细胞，并干扰 NK 对肿瘤细胞的识别。血小板还可将正常的 MHC-I 类分子转移到肿瘤细胞表面，使得它们不会被识别为外来细胞，并削弱 NK 的杀伤力。此外，血小板分泌的转化生长因子-（TGF-）不仅可下调 NKG2D 及抑制 NK 的抗肿瘤活性20，还可通过激活 TGF-/Smad 和核因子-B（NF-B）途径促进肿瘤细胞的存活，从而诱导肿瘤细胞出现上皮间充质转化（EMT）样表型及在体内转移。Takagi 等21认为，血小板在 MM 患者中参与肿瘤的生长、转移。3.2血小板活化程度与 MM 进展有关唐亚男等22研究发现，治疗后病情缓解的 MM患者其 PCT 较治疗前明显缩短，且 PCT 随 ISS 分期的增加而延长。血小板可能参与 MM 的发病，且与疾病状态密切相关，血小板的活化程度也与 MM 的进展有关。3.3血小板对 MM 患者预后的评估价值研究指出，年龄、2微球蛋白（2-MG）、乳酸脱氢酶（LDH）、ISS 分期、DS 分期与 MM 患者的预后有关。此外也有研究证实，血小板呈低水平表达是导致 MM 患者预后较差的重要因素，可能是因为血小板呈低水平表达能引起浆细胞浸润、骨髓受累等。Kyle 等23认为，浆细胞标记指数、血小板计数、血清白蛋白和肌酐值的对数等是影响 MM 患者预后的重要因素。刘宁洒等24研究认为，平均红细胞体积、血红蛋白及血小板计数组成的造血评分（HS）系统对初诊 MM 患者的预后有预测价值，初诊时 HS 评分高提示患者预后不良，随着 HS 评分的增高，患者的总体生存时间缩短。Saleh 等25研究表明，在新诊断的MM患者中，HS评分能够预测患者的生存率。Kyle等23的研究已证明合并血小板减少症的 MM 患者预后较差。4小结与展望现阶段，MM 所致出血和血栓形成的报道越来越多见。如何平衡出血和血栓形成之间的关系，以减少MM 患者的并发症，改善其临床结局，值得深入研究。血小板作为出血和血栓形成之间的中心环节，其临床意义越来越受到重视。近年来，关于血小板在 MM 患者出血、血栓形成及预后评估中作用的研究开始增多，但一些具体机制尚不明确，需要更多的临床研究来证实我们的猜想。参考文献1石威,胡豫.重视多发性骨髓瘤出凝血问题 J.中国实 用 内 科 杂 志,2017,37(2):104-107.DOI:10.19538/j.nk2017020105.2Lemancewicz D,Bolkun L,Mantur M,et al.Bone marrow megakaryocytes,soluble P-selectin and 当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 15 期临床医学44thrombopoietic cytokines in multiple myeloma patientsJ.Platelets,2014,25(3):181-187.doi:10.3109/09537104.2013.805405.Epub 2013 Jul 15.PMID:23855381.3Kristinsson SY,Pfeiffer 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balanitis caused by SGLT-2 inhibitorZHANG Bin,XU HefuDepartment of Urology,Tianjin Rehabilitation and Convalescence Center(Former 464 Hospital),Tianjin 300191Abstract Objective:To investigate and summarize the therapeutic methods of sodium-glucose cotransporter(SGLT-2)inhibitors in the treatment of diabetic prepuce balanitis.Methods:A total of 32 patients with preputial balanitis who received outpatient treatment from December 2017 to November 2021 were studied.All of these patients developed preputial balanitis after the treatment of diabetes with SGLT-2 inhibitors.Treatment methods:Firstly,SGLT-2 inhibitors were stopped,and other types of hypoglycemic drugs were temporarily used to control blood glucose at a reasonable level;Fusidic acid cream and triamcinolone acetate econazole cream were applied topically,and the patients were instructed to maintain local cleanliness and hygiene.11 patients underwent laser circumcision after the inflammation was cured.Results:All cases were effective after treatment,SGLT-2 inhibitor was resumed after cure,and follow-up was conducted for 1 6 months.Among the 21 patients who did not undergo surgery,19 cases of forescaped balanitis recurred,and among the 11 patients who underwent surgery,3 cases of forescaped balanitis recurred.Conclusion:SGLT-2 inhibitors in the treatment of diabetic prepuce balanitis is not rare in clinic,and should be paid attention to in outpatient diagnosis and treatment.Under the premise of stopping SGLT-2 inhibitor and controlling blood glucose well,routine local antibacterial combined hormone therapy is effective.Circumcision is effective in preventing the recurrence of preputial balanitis and can be widely used.Key words prepuce balanitis;Sodium-glucose cotransporter inhibitor;Laser circumcision骨髓瘤患者的预后价值J.临床血液学杂志,2021,34(1):13-17,23.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2021.01.004.25 Saleh ASA,Sidiqi MH,Dispenzieri A,et al.Hematopoietic score predicts outcomes in newly diagnosed multiple myeloma patientsJ.Am J Hematol,2020,95(1):4-9.doi:10.1002/ajh.25657.Epub 2019 Oct 29.PMID:31612526;PMCID:PMC7377299.糖尿病是目前临床最常见的慢性病之一，我国糖尿病的患病率已达 10.9%1。糖尿病的治疗主要是药物治疗，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT-2）抑制剂是治疗糖尿病的一种新药，它通过抑制肾小管从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT-2 来降低肾糖阈，从而排出更多的葡萄糖，降低血糖水平2。该药还可降压、降体重、减轻蛋白尿，在 2017 版2 型糖尿病诊疗指南中被推荐为单一口服降糖药治疗效果不佳而采用的二联或三联治疗用药之一3。SGLT-2 抑制剂治疗导致糖从尿中排泄，而尿糖的增加会使泌尿生殖系统感染的危险上升4-6。由于近几年 SGLT-2 抑制剂的使用日趋广泛，由此导致的门诊包皮龟头炎病人数量逐渐增多，需引起重视。本文就 SGLT-2 抑制剂治疗糖尿病所致包皮龟头炎的治疗方法进行了探讨，现报道如下。1资料与方法1.1临床资料以 2017 年 12 月至 2021 年 11 月间在门诊就诊的