胃滞留聚丙烯酰胺水凝胶的制备与力学性能_李昶.pdf

第4 1卷 第3期V o l.4 1 N o.3材 料 科 学 与 工 程 学 报J o u r n a l o fM a t e r i a l sS c i e n c e&E n g i n e e r i n g总第2 0 3期J u n.2 0 2 3文章编号:1 6 7 3-2 8 1 2(2 0 2 3)0 3-0 3 6 6-0 7胃滞留聚丙烯酰胺水凝胶的制备与力学性能李 昶1,金 鑫1,殷培楠1,王 艺2,吴承伟1,张 伟1(1.大连理工大学 工程力学系生物与纳米力学实验室,工业装备结构分析国家重点实验室,辽宁 大连1 1 6 0 2 4;2.大连大学附属新华医院 普通外科,辽宁 大连1 1 6 0 2 1)【摘 要】由于具有高溶胀性,聚丙烯酰胺水凝胶有望用作胃滞留给药载体。然而水凝胶的力学性能在溶胀后会大幅度下降,使其不具备抵抗胃收缩载荷的能力,成为阻碍其临床应用的瓶颈问题。为实现聚丙烯酰胺水凝胶的稳定胃滞留,研究了交联剂浓度对水凝胶溶胀后力学性能的影响规律。结果表明,当交联剂浓度在0.0 5%1 0%时,随着交联剂浓度的增加,水凝胶的平衡溶胀度下降,溶胀后的力学性能提高。当总聚合物浓度为2 0%,交联剂浓度为2%时,水凝胶的平衡溶胀度为7.5,溶胀后聚合物网络体积分数为9.0%,杨氏模量为8 6.5k P a,具备用作胃滞留药物载体的潜力。【关键词】聚丙烯酰胺;水凝胶;力学性能;胃滞留中图分类号:T Q 4 2 7.2 6;O 6 4 8.1 7 文献标志码:AD O I:1 0.1 4 1 3 6/j.c n k i.i s s n 1 6 7 3-2 8 1 2.2 0 2 3.0 3.0 0 4P r e p a r a t i o na n dM e c h a n i c a lP r o p e r t i e so fP o l y a c r y l a m i d eH y d r o g e l f o rG a s t r i cR e t e n t i o nL IC h a n g1,J I NX i n1,Y I NP e i n a n1,WA N GY i2,WUC h e n g w e i1,Z H A N G W e i1(1.L a b o r a t o r yo fB i o l o g ya n dN a n o m e c h a n i c sa tD e p a r t m e n t o fE n g i n e e r i n gM e c h a n i c s,S t a t eK e yL a b o r a t o r yo fS t r u c t u r a lA n a l y s i s f o r I n d u s t r i a lE q u i p m e n t,D a l i a nU n i v e r s i t yo fT e c h n o l o g y,D a l i a n1 1 6 0 2 4,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o fG e n e r a l S u r g e r y,D a l i a nU n i v e r s i t yA f f i l i a t e dX i n h u aH o s p i t a l,D a l i a n1 1 6 0 2 1,C h i n a)【A b s t r a c t】Ow i n g t o i t sh i g hs w e l l i n gp r o p e r t i e s,p o l y a c r y l a m i d eh y d r o g e l h a s t h ep o t e n t i a l t ob eu s e da sd r u gc a r r i e r f o rg a s t r i c r e t e n t i o n.H o w e v e r,t h em e c h a n i c a l p r o p e r t i e so fh y d r o g e lw i l l b eg r e a t l yr e d u c e da f t e rs w e l l i n ga n dt h eh y d r o g e l c a n n o tr e s i s t t h eg a s t r i cc o n t r a c t i o n,p r e v e n t i n gi t sc l i n i c a l a p p l i c a t i o n s.T oa c h i e v es t a b l eg a s t r i c r e t e n t i o no f p o l y a c r y l a m i d eh y d r o g e l,t h e e f f e c t o f c o n c e n t r a t i o no f c r o s s-l i n k e r o n t h em e c h a n i c a lp r o p e r t i e so f t h eh y d r o g e la f t e rs w e l l i n gw a si n v e s t i g a t e d.T h er e s u l t si n d i c a t et h a tt h ee q u i l i b r i u ms w e l l i n gd e g r e eo f t h eh y d r o g e l d e c r e a s e sa n dt h em e c h a n i c a l p r o p e r t i e sa f t e r s w e l l i n ga r e i m p r o v e dw i t ht h e i n c r e a s eo fc r o s s-l i n k e rc o n c e n t r a t i o ni nt h er a n g eo f0.0 5%-1 0%.Wh e nt h ec r o s s-l i n k e rc o n c e n t r a t i o ni s2%,t h ee q u i l i b r i u ms w e l l i n gd e g r e eo ft h eh y d r o g e li s7.5.T h ep o l y m e rn e t w o r kv o l u m ef r a c t i o na f t e rs w e l l i n gi s9.0%,a n dY o u n gsm o d u l u s i s8 6.5k P a.T h i sh y d r o g e l i ss u i t a b l ea s t h ed r u gc a r r i e r f o rg a s t r i c r e t e n t i o n.【K e yw o r d s】P o l y a c r y l a m i d e;H y d r o g e l;M e c h a n i c a l p r o p e r t i e s;G a s t r i c r e t e n t i o n收稿日期:2 0 2 1-0 6-2 3;修订日期:2 0 2 1-1 2-2 7基金项目:国 家 重 点 研 发 计 划 资 助 项 目(2 0 1 8 Y F A 0 7 0 4 1 0 3,2 0 1 8 Y F A 0 7 0 4 1 0 4),中 央 高 校 基 本 科 研 业 务 费 资 助 项 目(D UT 2 1 T D 1 0 5,D UT 2 1 Y G 1 0 9)作者简介:李 昶(1 9 9 7),男,硕士研究生。E-m a i l:5 6 9 1 5 8 4 4 4q q.c o m。通信作者:张 伟(1 9 7 6),男,教授,博士生导师,研究方向:医用水凝胶、磁热疗恶性肿瘤等方面。E-m a i l:w e i.z h a n g d l u t.e d u.c n。1 前 言 溶胀型胃 滞留给药是 控制药物缓 释的重要方式1,而溶胀水凝胶是一种有应用潜力的胃滞留给药载体2。溶胀水凝胶口服后可通过体积的增加防止其通过幽门,延长药物在胃中的滞留时间,减少给药频率,长时间维持药物疗效,提高患者的依从性3-5。理想的溶胀型胃滞留水凝胶需要具有便于口服的初始尺寸,在胃中溶胀后尺寸需大于幽门直径,从而实现胃滞留6,并且溶胀后的水凝胶需要具备承受胃收缩载荷(51 0k P a)7的能力,以防止被破坏。然而,一方面,水凝胶溶胀后,其分子链数量密度通常会减小8,刚度下降9-1 0,不仅容易被破坏,还可能因胃收缩载荷产生较大的变形,进而通过幽门,造成肠阻塞,胃滞留失效。另一方面,若溶胀后水凝胶的刚度过高,又可能对胃肠道造成损伤。因此,调控水凝胶溶胀后的力学性能,使其具备承受胃收缩载荷的能力,同时减轻潜在的胃肠道损伤,对溶胀水凝胶的稳定胃滞留具有重要意义。聚丙烯酰胺(P AM)水凝胶具有良好的生物相容性和高溶胀性,适合作为溶胀型胃滞留给药载体1 1。以P AM为基础的水凝胶已经在一些体外和体内研究中用 于 药 物 输 送,如:琥 珀 酸 美 托 洛 尔1 2,环 丙 沙星1 3,姜黄素1 4等。但这些研究主要关注药物释放动力学,而水凝胶溶胀后的力学性能常被忽视。因此,本研究通过改变交联剂浓度调控溶胀P AM水凝胶的力学性能,使之适合作为胃滞留载体,为胃滞留水凝胶的制备和给药应用提供参考。2 实 验2.1 原料及试剂 主要原料有:丙烯酰胺(AM,9 9%)、过硫酸铵(A P S,9 8%)、四甲基乙二胺(T EME D,9 9%)、盐酸二甲双胍(9 7%),N,N-亚甲基双丙烯酰胺(NMB A,9 8%),盐酸(3 6.0%3 8.0%)均为外购。实验中的其他试剂为分析纯。2.2 P AM水凝胶的制备 总聚合物浓度和交联剂浓度的定义如下1 5:T=MAM(g)+MNMB A(g)/Vs o l(m L)1 0 0%(1)C=MNMB A(g)/MAM(g)+MNMB A(g)1 0 0%(2)式中:MAM为单体丙烯酰胺质量,MNMB A为交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺质量,Vs o l为溶液体积。由于交联剂质量通常远低于单体质量,因此一般根据单体质量计算总聚合物浓度T,根据交联剂与单体的质量比计算交联剂浓度C。固定A P S和T EME D浓度不变,制备了总聚合物浓度T为2 0%,交联剂浓度C为0.0 5%,1%,2%,3%,4%,6%,8%,1 0%的P AM水凝胶样品,分别命名为N 1,N 2,N 3,N 4,N 5,N 6,N 7,N 8。以2%交联剂浓度为例,制备过程如下:将2.0g单体AM、4 0m g交联剂NMB A、2 0m g引发剂A P S混合于1 0m L去离子水中,室温下搅拌至固体粉末完全溶解,将混合液置于4环境下冷藏2 0m i n,随后将1 0L催化剂T EME D加入混合液,室温下搅拌均匀并转移到模具中静置6h,以确保交联反应完成。将得到的粗产物置于去离子水中7 2h,期间每隔2 4h换水一次,以去除未反应的单体和杂质。纯化后的产物用真空冷冻干燥机冷冻干燥4 8h,保存于干燥器中。其中用于压缩实验的模具为内径1 5mm,深7mm的圆筒,用于其他实验的模具为内径1 5mm,深0.5mm的圆筒。2.3 P AM水凝胶溶胀性能测定 将干燥的水凝胶浸入去离子水中,置于3 7的恒温水浴锅中,每隔一段时间取出水凝胶,用滤纸吸干表面的水,称量水凝胶质量。水凝胶的平衡溶胀度S R由式(3)计算得出:S R=(Mt-Md)/Md(3)式中:Md为干燥水凝胶的质量,Mt为溶胀平衡后水凝胶的质量。水凝胶溶胀后聚合物网络体积分数由式(4)计算得出1 6:Vp=1/1+(Mt-Md)/Mdp/w(4)式中:p,w分别为P AM水凝胶网络的密度和去离子水的密度,p=1.3 0 0g/c m31 7,w=0.9 9 3g/c m3。2.4 P AM水凝胶的力学性能测定 室温下,使用万能试验机(CMT-4 2 0 4)进行单轴压缩实验。压缩实验以溶胀平衡后的圆柱形水凝胶为样品,压缩应变率为6 0%/m i n,取样频率为2H z。线弹性阶段内应力-应变曲线的拟合直线斜率计算杨氏模量E,由式(5)计算得出:E=/(5)式中:为应力变化量,为应变变化量。2.5 形貌观察 将冷冻干燥后的样品表面喷金以提供适当的导电性,在真空环境,2 0k V的加速电压下用扫描电子显微镜(S EM,Q u a n t a2 0 0)观察样品的表面形貌。2.6 差示扫描量热实验 使用差示扫描量热仪(D S C,Q 2 0 0 0)研究水凝胶样品中自由水、冻结结合水和非冻结结合水的组成。切取适量溶胀平衡的水凝胶,称量后放入试样皿,将试样皿顶部开孔,防止快速升温时水蒸气冲开试样皿,对测试结果造成影响。将试样皿置于D S C仪器中,以5/m i n的速率降温到-4 0,保持温度2m i n,再以5/m i n的速率升温到2 0 0。测试完毕后,再次称量水凝胶样品的质量。自由水质量(Wf)、冻结结合水质量(Wf b)以及非冻结结合水质量(Wn f)的分别由式(6)(8)计算得出1 8:763第4 1卷第3期李 昶,等.胃滞留聚丙烯酰胺水凝胶的制备与力学性能Wf=WtH(-1 9)/4 7 4.4(6)Wf b=H(0)-H(-1 9)Wt/5 0 9.7(7)Wn f=Wt-Wr-Wf-Wf b(8)式中:Wt为水凝胶实验前的总质量,Wr为水凝胶实验后的剩余质量,H(-1 9)为样品冷冻放热的焓变,由样 品 在-1 9 左 右 放 热 峰 的 面 积 计 算 得 到,H(0)为样品融化吸热的焓变,由样品在0左右吸热峰的面积计算得到,4 7 4.4,5 0 9.7分别为去离子水在-1 9冷冻放热和0 融化吸热的焓变,单位为J/g。2.7 药物释放测定 以盐酸二甲双胍为模拟药物,研究了水凝胶的体外释药特性。将4g盐酸二甲双胍溶解于2 0 0m L去离子水中,并将干燥的水凝胶样品浸入,置于3 7 的恒温水浴锅中,溶胀平衡后取出,用去离子水冲洗水凝胶以去除表面附着的药物,然后用滤纸吸干表面的水。将盛有2 0m L去离子水的烧杯置于温度为3 7的水浴恒温振荡器中预热3 0m i n后,将载药水凝胶放入,设置振荡转速为1 2 0r/m i n,开始计时释药。在设定的时间间隔取3m L上清液,并补充等量的去离子水。将取出的上清液用紫外-可见分光光度计(UV-V i s,UV 1 8 0 0)在2 3 3n m波长下测定吸光度,由盐酸二甲双胍吸光度-药物浓度标准曲线计算药物浓度C,由药物浓度和溶液体积计算累积释药量Qt,最后时刻的累积释药量计为Q。3 结果与讨论3.1 P AM水凝胶的溶胀性能 交联剂浓度对水凝胶平衡溶胀度和溶胀后聚合物网络体积分数的影响如图1所示。水凝胶平衡溶胀度和溶胀后聚合物网络体积分数随交联剂浓度的增加逐渐接近极限值。当交联剂浓度从0.0 5%增加到2%时,水凝胶的平衡溶胀度从2 0.0下降到7.5;当交联剂浓度增加到1 0%时,水凝胶的平衡溶胀度下降到4.0。这表明水凝胶的平衡溶胀度随交联剂浓度的增加而减小,且减小的速度逐渐变缓。当交联剂浓度从0.0 5%增加到2%时,水凝胶溶胀后聚合物网络体积分数从3.8%增 加 到9.0%;当 交 联 剂 浓 度 增 加 到1 0%时,水凝胶溶胀后聚合物网络体积分数增加到1 6%。这表明水凝胶溶胀后聚合物网络体积分数随交联剂浓度的增加而增加,且增加的速度逐渐变缓。由曲线变化趋势可推测,随着交联剂浓度进一步增加,平衡溶胀度最终会稳定在4.0左右,溶胀后聚合物网络体积分数最终会稳定在1 7.0%左右。这一规律与B a s e l g a等1 7的研究结果一致。这是因为交联剂浓度越高,交联点越多,交联密度越高,水凝胶网络的孔径越小,水难以进入凝胶网络。此外,高交联剂浓度会导致P AM水凝胶的非均匀性变强,对其最终的网络拓扑结构产生重要影响1 7,所以水凝胶的吸水溶胀性 图1 交联剂浓度对P AM水凝胶(a)平衡溶胀度,(b)溶胀后聚合物网络体积分数的影响F i g.1 E f f e c to f c r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o no n(a)e q u i l i b r i u ms w e l l i n gd e g r e ea n d(b)p o l y m e rn e t w o r kv o l u m ef r a c t i o na f t e rs w e l l i n go fP AMh y d r o g e l能与交联剂浓度为非线性关系。可见,在一定范围内,水凝胶的平衡溶胀度以及溶胀后聚合物网络体积分数可通过交联剂浓度调节。3.2 P AM水凝胶溶胀后的压缩性能 溶胀后水凝胶样品的应力-应变曲线如图2所示,各交联剂浓度水凝胶样品的应力均随应变的增大而增大,且在同一应变条件下,随着交联剂浓度的增加,应力呈上升趋势。部分曲线在前2%的应变内为非线性变化。这可能是因为溶胀后的水凝胶表面有轻微凹陷,试验机的压头未完全接触到水凝胶表面。当应变在2%5%范围时,试验机的压头已完全接触水凝胶表面,应力-应变曲线呈线性变化,故使用该应变范围内的应力-应变曲线计算溶胀后P AM水凝胶的杨氏模量。由式(5)计算出的P AM水凝胶溶胀后的杨氏模量随交联剂浓度的变化曲线如图3(a)所示。当交联863材料科学与工程学报2 0 2 3年6月图2 交联剂浓度对P AM水凝胶的应力-应变曲线的影响,插图为N 1样品曲线的放大图F i g.2 E f f e c to f c r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o no nt h es t r e s s-s t r a i nc u r v eo fP AMh y d r o g e l.I n s e t:t h ee n l a r g e dv i e wo f t h ec u r v eo fN 1剂浓度从0.0 5%增加到1 0%,杨氏模量从3.4k P a近线性增加到3 6 3.3k P a。表明随着交联剂浓度的增加,P AM水凝胶溶胀后的杨氏模量增大。根据橡胶 弹性理论8,水凝胶的杨氏模量与其网络中聚合物链的数量密度成正比。由于聚合物链的数量密度取决于交联点数和聚合物网络体积分数,水凝胶的杨氏模量也与交联剂浓度和聚合物网络体积分数的乘积成正比1 9。图3(b)显示了P AM水凝胶溶胀后的杨氏模量与交联剂浓度和聚合物网络体积分数乘积的关系。当乘积在00.3%时,基本符合上述理论。当该乘积大于0.3%后,水凝胶溶胀后杨氏模量随该乘积增大的趋势变缓。这可能是由于交联剂浓度较高时,高度交联簇的形成增加 了网络结构 的不均匀性 和异质性2 0,导致交联剂浓度和聚合物网络体积分数乘积高于实际聚合物链的数量密度。由此可见,溶胀后水凝胶的压缩性能可通过改变交联剂浓度调节。当交联剂浓度为2%时,水凝胶的杨氏模量为8 6.5k P a,可承受胃的收缩载荷(51 0k P a),并与一般食物(如,面条1 5k P a2 1,豆腐2 4k P a2 2-2 3)和人体组织(如,肌肉7k P a,皮肤8 5k P a2 4)的模量在同一量级,可减轻潜在的胃肠道损伤2 5,适合作为胃滞留载体。图3(a)交联剂浓度对P AM水凝胶杨氏模量的影响,(b)交联剂浓度与水凝胶溶胀后聚合物网络体积分数乘积对P AM水凝胶杨氏模量的影响F i g.3(a)E f f e c to f c r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o no nY o u n gsm o d u l u so fP AMh y d r o g e l,(b)e f f e c to f t h ep r o d u c to f c r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o na n dp o l y m e rn e t w o r kv o l u m e f r a c t i o na f t e r s w e l l i n go nY o u n gsm o d u l u so fP AMh y d r o g e l3.3 P AM水凝胶的形貌 交联剂浓度对溶胀后水凝胶形貌的影响如图4所示。当交联剂浓度从0.0 5%增加到1 0%,水凝胶网络的孔径由最大3 0 0m减小到最小1 0m,孔的密度增加2 0 0倍以上。表明随交联剂浓度的提高,水凝胶网络的孔径越来越小,孔的密度和聚合物链的数量密度越来越大。该结果再次解释了水凝胶吸水溶胀性能和压缩性能随交联剂浓度变化的原因。3.4 P AM水凝胶中水的存在形式 研究了交联剂浓度对水凝胶中自由水、冻结结合水和非冻结结合水组成的影响。典型的水凝胶样品D S C曲线如图5所示。在冷冻过程中,随着温度降低,先后出现放热峰的顺序为自由水的放热峰、冻结结合水的放热峰。在融化过程中,随着温度升高,先后出现吸热峰的顺序为自由水的吸热峰、冻结结合水的吸热峰、非冻结结合水的吸热峰1 8。由式(6)(8)计算出水凝胶中自由水、冻结结合水、非冻结结合水的质量如表1所示,三种水占水总质量的比例如图6所示。总体看来,冻结结合水占比随交联剂浓度的提高而提高,自由水占比与非冻结结合水占 比 之 和 随 交 联 剂 浓 度 的 提 高 而 降 低。根 据H a t a k e y e m a h等2 6的研究,聚合物水凝胶的特性归因于网络中存在大量的冻结结合水分子,水凝胶杨氏模量随交联剂浓度的增加而增大可能也与其中冻结结合水含量的提高有关。3.5 交联剂浓度2%P AM水凝胶样品的释药行为 盐 酸 二 甲 双 胍 是 一 种 小 分 子 药 物(分 子 量1 6 5.6),在浸泡过程中以水为介质扩散到水凝胶网络。963第4 1卷第3期李 昶,等.胃滞留聚丙烯酰胺水凝胶的制备与力学性能 图4 不同交联剂浓度水凝胶样品的S EM图像:(a)N 1,(b)N 2,(c)N 3,(d)N 4,(e)N 5,(f)N 6,(g)N 7,(h)N 8F i g.4 S EMi m a g e so fh y d r o g e l s a m p l e sw i t hd i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n so f c r o s s-l i n k e r:(a)N 1,(b)N 2,(c)N 3,(d)N 4,(e)N 5,(f)N 6,(g)N 7,(h)N 8图5 水凝胶样品的热流量-时间曲线F i g.5 H e a t f l o w-t i m ec u r v eo f t h eh y d r o g e l s a m p l e表1 水凝胶样品中水的构成T a b l e1 C o m p o s i t i o no fw a t e r i nh y d r o g e l s a m p l e sm gS a m p l en a m eWtWrWfWf bWn fN 15.1 00.4 80.9 00.0 13.7 1N 28.6 00.7 44.3 20.0 83.4 7N 37.3 10.5 81.7 80.1 04.8 4N 49.5 11.3 12.2 50.1 95.7 5N 56.8 41.0 61.5 80.1 73.9 9N 66.7 21.3 02.1 20.2 03.0 9N 77.1 11.3 51.3 10.2 84.1 7N 89.9 02.3 24.0 90.4 83.0 1交联剂浓度越低,水凝胶孔径越大,其网络结构稀疏,盐酸二甲双胍更容易渗入水凝胶网络内部。盐酸二甲双胍在去离子水中的吸光度-浓度标准曲线如图7(a)所示。交联剂浓度2%的水凝胶的药物释放曲线如图7(b d)所示。药物浓度随时间变化曲线如图7(b)所示。药物释放初始阶段,水凝胶内外药物浓度差大,图6 水凝胶样品中自由水、冻结结合水、非冻结结合水的含量F i g.6 C o n t e n t so f f r e ew a t e r,f r e e z i n gb o u n dw a t e ra n dn o n-f r e e z i n gb o u n dw a t e r i nh y d r o g e l s a m p l e s药物释放速度较快,大于取样消耗药物的速度。之后水凝胶内外药物浓度差逐渐减小,药物释放速度减慢,小于取样消耗药物的速度。故药物浓度先增加后降低。由图7(c),(d)可见,曲线斜率先大后小,最后接近于零,说明水凝胶样品释药速度先快后慢,8m i n左右药物已基本完全释放,最后时刻的累积释药量为1.6 2m g。3.6 酸性环境中交联剂浓度2%P AM水凝胶的性能验证 为了验证交联剂浓度2%的P AM水凝胶在酸性环境中的性能,配制了p H1.2的盐酸(与胃酸p H值相近),测试了交联剂浓度2%的P AM水凝胶样品在该酸性溶液中的溶胀性能,压缩性能和释药行为,并与去离子水中测得的数据进行了比较。实验中除水凝胶溶胀环境不同以外,其他实验条件均相同。压缩性能对比如图8所示,在05%的应变范围内,酸性环境073材料科学与工程学报2 0 2 3年6月 图7(a)盐酸二甲双胍在去离子水中的吸光度-药物浓度标准曲线,交联剂浓度2%水凝胶样品的(b)药物浓度-时间曲线,(c)累积释药量-时间曲线,(d)释药率-时间曲线F i g.7(a)M e t f o r m i nh y d r o c h l o r i d es t a n d a r dc u r v eo f a b s o r b a n c e-d r u gc o n c e n t r a t i o n i nd e i o n i z e dw a t e r,(b)d r u gc o n c e n t r a t i o n-t i m ec u r v e,(c)c u m u l a t i v er e l e a s ea m o u n to fd r u g-t i m ec u r v e,(d)d r u gr e l e a s er a t i o-t i m ec u r v eo fh y d r o g e l s a m p l e sw i t h2%c r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o n中与去离子水中溶胀的水凝胶的应力-应变曲线变化趋势相同,且同一应变下,应力相差不超过1k P a。盐酸二甲双胍在p H1.2环境中的吸光度-浓度标准曲线如图9(a)所示,水凝胶释药行为对比如图9(bd)所示。在02m i n内,酸性环境中溶胀的水凝胶的释药速度略快,但释药曲线的总体趋势相同,都在8m i n左右完全释放药物。将交联剂浓度2%的P AM水凝胶在酸性溶液中和去离子水中的平衡溶胀度、杨氏模量及最后时刻的累积释药量以均值标准差(S D)的形式表示,进行双尾t检验,统计检验结果如表2所示。当p值大于0.0 5时,统计学意义为两者无显著性差异。上述结果表明,交联剂浓度2%的P AM水凝胶在酸性环境与在去离子水中的性能基本一致。表2 水凝胶在酸性环境和去离子水中的性能T a b l e2 P r o p e r t i e so fh y d r o g e l s i na c i da n dd e i o n i z e dw a t e rS w e l l i n ge n v i r o n m e n t M e a n s s t a n d a r dd e v i a t i o npS RE/k P aQ/m gI na c i d7.4 7 30.0 2 7I nd e i o n i z e dw a t e r7.4 6 40.0 4 0I na c i d8 7.3 42.3 8I nd e i o n i z e dw a t e r8 6.4 74.2 6I na c i d1.9 70.3 3I nd e i o n i z e dw a t e r1.6 20.4 70.7 6 690.8 0 570.4 3 26 注:水凝胶样品的交联剂浓度均为2%。图8 交联剂浓度2%水凝胶样品在酸性环境和去离子水中的应力-应变曲线F i g.8 S t r e s s-s t r a i nc u r v e so fh y d r o g e l sw i t hc r o s s-l i n k e rc o n c e n t r a t i o no f 2%i na c i da n dd e i o n i z e dw a t e r4 结 论 为了实现稳定的胃滞留,本研究通过改变交联剂浓度调节P AM水凝胶溶胀后的力学性能。结果表明,在交联剂浓度0.0 5%1 0%的范围内,随着交联剂浓度的提高,水凝胶吸水溶胀能力减弱,杨氏模量增大。这是由于交联剂浓度的增加使水凝胶网络的孔径减小,孔的 密度、非均匀 性和冻结 结 合 水 含 量 提 高173第4 1卷第3期李 昶,等.胃滞留聚丙烯酰胺水凝胶的制备与力学性能 图9(a)盐酸二甲双胍在p H1.2环境中的吸光度-药物浓度标准曲线,交联剂浓度2%水凝胶样品在酸性环境和去离子水中的(b)药物浓度-时间曲线,(c)累积释药量-时间曲线,(d)释药率-时间曲线对比F i g.9(a)M e t f o r m i nh y d r o c h l o r i d es t a n d a r dc u r v eo f a b s o r b a n c e-d r u gc o n c e n t r a t i o n i np H1.2e n v i r o n m e n t,c o m p a r i s o no f(b)d r u gc o n c e n t r a t i o n-t i m ec u r v e,(c)c u m u l a t i v er e l e a s ea m o u n to fd r u g-t i m ec u r v ea n d(d)d r u gr e l e a s er a t i o-t i m ec u r v eo fh y d r o g e l s a m p l e sw i t hc r o s s-l i n k e r c o n c e n t r a t i o no f 2%i na c i da n dd e i o n i z e dw a t e r所致。当总聚合物浓度为2 0%,交联剂浓度为2%时,水凝胶的平衡溶胀度为7.5,溶胀后聚合物网络体积分数为9.0%,杨氏模量为8 6.5k P a,接近人体组织,可承受胃的收缩载荷,并减轻潜在的胃肠道损伤。该水凝胶在p H1.2的酸性环境中性能稳定,适合作为胃滞留载体。参考文献1 N E UMANN M,HE I MHA R D T C,S E I D L I T Z K,e t a l.D e v e l o p m e n to faf u r o s e m i d e-c o n t a i n i n ge x p a n d a b l es y s t e mf o rg a s t r i c r e t e n t i o nJ.J o u r n a lo fC o n t r o l l e dR e l e a s e,2 0 2 1,3 3 8:1 0 5-1 1 8.2 王欣雅,吉木色,甘秋兰,等.I P N智能水凝胶药物缓释体系的设计及评价J.材料科学与工程学报,2 0 2 1,3 9(1):1 4 8-1 5 3.3 B E R N E RB,C OWL E SVE.C a s es t u d i e s i ns w e l l i n gp o l y m e r i cg a s t r i cr e t e n t i v et a b l e t sJ.E x p e r tO p i n i o no nD r u gD e l i v e r y,2 0 0 6,3(4):5 4 1.4 T R I P A TH IJ,THA P A P,MAHA R J AN R,e ta l.C u r r e n ts t a t ea n df u t u r ep e r s p e c t i v e so ng a s t r o r e t e n t i v ed r u gd e l i v e r ys y s t e m sJ.P h a r m a c e u t i c s,2 0 1 9,1 1(4):1 9 3.5 胡满钰,朱壮志,王浩.胃滞留给药系统的研究进展J.中国医药工业杂志,2 0 1 9,5 0(3):2 4 1-2 5 1.6 L OW I N G E R M B,MA I E R E Y,W I L L I AM S R O,e ta l.H y d r o p h i l i cp o l y(u r e t h a n e s)a r ea ne f f e c t i v et o o lf o rg a s t r i cr e t e n t i o ni n d e p e n d e n t o f d r u g r e l e a s e r a t eJ.J o u r n a l o fP h a r m a c e u t i c a lS c i e n c e s,2 0 2 0,1 0 9(6):1 9 6 7-1 9 7 7.7 HOUGHT ONL A,R E A D N W,HE D D L E R,e ta l.M o t o ra c t i v i t yo ft h eg a s t r i ca n t r u m,p y l o r u s,a n dd u o d e n u m u n d e rf a s t e dc o n d i t i o n sa n da f t e ral i q u i dm e a lJ.G a s t r o e n t e r o l o g y,1 9 8 8,9 4(6):1 2 7 6-1 2 8 4.8 E DWA R D SSF,D e a mRT.T h e t h e o r yo f r u b b e r e l a s t i c i t yJ.P h i l o s o p h i c a lT r a n s a c t i o n so f t h eR o y a lS o c i e t yA:M a t h e m a t i c a l,P h y s i c a la n d E n g i n e e r i n gS c i e n c e s,1 9 7 6,2 8 0(1 2 9 6):3 1 7-3 5 3.9 OM I D I AN H,R O C C AJG,P A R KK.A d v a n c e s i ns u p e r p o r o u sh y d r o g e l sJ.J o u r n a lo fC o n t r o l l e dR e l e a