全心脏电生理模型的仿真应用.pdf

全心脏电生理模型的仿真应用朱浩1尹炳生1朱代谟21(第一军医大学 病理生理教研室,广州510515)2(第一军医大学 生物医学工程系,广州510515)摘要实现了用细胞自动机式并行计算构造全心脏的电生理模型,并介绍这种电生理模型的仿真设施与应用。仿真应用首先是求解心电图正问题,尤其是仿真各种心律失常心电图,准确说明各种不规则波形所蕴含的电生理意义。其次,是在通道层次对心电活动动力学性质特别是对心律失常形成与维持的机制进行研究。第三,是模拟对心电活动的各种调制与干预,研究起搏、除颤、消融、通道阻滞剂对心电活动的作用。关键词心电图正问题电生理模型心律失常Si mulation Application of W hole-heart ElectrophysiologicalM odelZhu Hao1Y in Bingsheng1Zhu Da i mo21(D epartm ent of Pathophysiology,T he F irstM ilitary M edical U niversity,Guangzhou510515)2(D epartm ent of B iom edical Engineering,T he F irstM ilitary M edical U niversity,Guangzhou510515)AbstractW e invented an efficiently approach to building whole2heart electrophysiologicalmodelw ith cellularautomata style massive parallel computing.In this paper,we introduce the si mulation facilities of a modelwe builtand the potential application of such model.The first use is to solve the forward problem of electrocardiogram.Si mulating arrhythm ia ECG and accurately interpreting the significance of various irregular waveform s w ill be thekey goal.Investigating the dynam ic property of cardioelectrical activity at cellular and channel levels is the secondapplication,ai m ing at revealing themechanism of the generation and sustentation of arrhythm ia.Third,themodelcan be used to research the i mpacts of artificial interventions on cardioelectrical activity.Electrical defibrillationand pace2making aswell as the use of channel block agents are all cases.Key wordsForward problem of ECGElectrophysiologicalmodelA rrhythm ia1引言迄今为止的心电模型大致可分为两类,一类侧重于容积导体的计算,一类侧重于可激媒质的计算,经典心电模型大多属于前者1,2,电生理模型则属于后者36。经典模型是跨膜电位与心电图两层次模型,用有限元?边界元方法对源区与场区进行精确划分,计算抽象场源的场点电势。由于抽象场源省略了心肌细胞的许多电生理特性,且不涉及离子通道,经典模型的应用几乎仅限于求解心电图正问题与逆问题。与之不同,电生理模型是一个离子电流、跨膜电位、心电图三层次模型,定量描述离子电流与跨膜电位两个层次的电活动,简化了胸腔组织电介质分布形态的划分和电学性质的计算。那么,这样一种迥然不同的模型可有哪些仿真应用呢?本文根据我们的工作对这一问题试作讨论。众所周知,只有三维全心脏模型才能把心电活动仿真与心电图联系起来,突出模型的可应用性和仿真结果的可验证性。可应用性既取决于模型类型,也取决于具体建模方法和具体模型所提供的仿真设施。经典模型的构造方法及其仿真设施已有广泛报道,此处不再赘述。本文首先简要介绍我们用细胞自动机式并行计算实现的一个心脏电生理模型所提供的仿真设施,然后讨论这种三维的全心脏电生理模型可能的仿真应用。对于其它的电生理模型实现技术及相应仿真设施,本文不涉及。2电生理模型的仿真设施电生理模型的核心问题是并行求解全部心肌细胞的动作电位方程并计算两两相邻细胞间的跨缝隙连接传导。尽管我们实现的细胞自动机式大规模并行计算能够方便地描述上百万组常微分方程的并行生物医学工程学杂志J Biomed Eng2003;20(1)8690求解7,受计算机性能限制,目前只能运行包含4 233个心肌细胞的心脏断面模型,包含窦房结、房室结、心房肌、心室肌、心房传导束、心室传导束六类细胞(房室结含自律性与非自律性两种细胞)。但需说明的是,模型所提供的器官(各导联心电图)、细胞(跨膜电位、跨膜电流、跨缝隙连接电流和兴奋传播时空模式)、通道(门控变量状态、跨膜离子电流、跨缝隙连接离子电流)三个层次的仿真设施是与模型维数无关的。首先,心电图仿真窗口可展示任意导联的仿真心电图,包括心腔内、心内膜、心外膜以及体表心电图(见图1A)。其次,彩色图形窗口可观察全部细胞的选定属性,如跨膜电位、跨膜电流、钠通道电流、钠通道状态等。图1B是心脏正常复极过程中某一时刻全部细胞的跨膜电位,不同颜色表征不同值。第三,能够跟踪若干选定细胞跨膜电活动的历史记录,如跨膜电位与跨膜电流(见图1C)。第四,能够跟踪若干选定细胞通道电活动的历史记录,如跨缝隙连结电流、离子通道电流、门控变量状态(见图1D、1E、1F)。3心电图正问题求解尽管心电图的临床应用已逾百年,但仍有不少问题有待解决。首先,对某些波形(如U波、等效Q波)的产生机制仍不确定8,对它们的临床意义看法不一(如心肌梗死的假性Q波)。其次,对复杂心律失常的非周期不规范心电图波形缺乏解释与利用。解决这些问题,特别是建立起精确合理的对心律失常心电图的解释,是心电正问题仿真的主要目的。在经典心电图正问题模型中,计算等效心电源的场点电势是仿真心电图的方法。偶极子群是主要的等效心电源表达方式9,10。虽然偶极矩是根据跨膜电位算得,但跨膜电位不是根据Hodgkin方程计算的。受限于抽象场源的简单属性,它能刻划的异常心电活动十分有限,不能描述跨缝隙连接传导,不能描述通道层次电活动,不易描述心电活动的复杂时空演绎过程。而对电生理模型,所有发生在微观层次的电活动和细胞间的电交互都能够用程序语言进行准确而自然的描述,大大拓展了正问题求解的深度与广度。心律失常心电图复杂、多变,对其准确理解是临床心电图学的难点。其原因在于心律失常时心内电活动有着复杂的时空过程,而心电图波形反映的是全部心肌细胞在导联点场点电势的总和,标量电势叠加掩盖了特定细胞或特定离子通道电活动对整体电活动的特定贡献,丢失了心电活动中大量有关空间的信息。即便采用多导联同步记录也不能克服这一问题。因此仅仅通过心电图波形难以推断心内电兴奋的传播模式及心肌细胞的电活动状况,根据心电图诊断心律失常也常常缺乏明确性,使得人们对心律失常的许多认识是揣测性的,对某些心电图波形客观上表征什么意义充满诸多争议11,12。在仿真出心律失常心电图波形基础上,根据心电图产生过程中心电活动三个层次的仿真观测,即各个时刻心脏各断面的兴奋模式、跟踪细胞的跨膜电活动、跟踪细胞的通道电活动,可阐明各种心律失常心电图波形究竟各自对应什么样的心内电活动,提高对心律失常的理解和心律失常诊断水平。4揭示心律失常的原因与规律以临床常见的室性心律失常为例。室性快速心律失常是心脏病的主要直接死因,心室纤维颤动(室颤)为最严重情形。临床上各类室性快速心律失常多由室性早搏(室早)触发,有几个值得注意的现象13:(1)许多人都有偶发室早甚至频发室早,但引发持续性心律失常的概率极低,而严重心脏病患者室早常引发持续性心律失常;(2)心电监护显示病人发生快速心律失常前心电图波形与节律基本正常,异常心电产生无明显预兆;(3)心律失常可自行终止,但发生概率与心脏病变程度有关,病变轻者自行终止概率高,发作呈一过性心动过速,病变重者概率低,常呈持续性心律失常。这些情况表明病变心肌电活动的动力学性质发生了变化,不稳定性增加了,对扰动的反应特性有别于正常。由于室性快速心律失常的突发性、不稳定、和致死性,多年来只能通过濒死病人心电监护获得少量病例的部分心电图记录,难以进行深入研究,特别是对微观层次电活动特性进行研究。我们相信,频发、持续、难以终止的快速心律失常的产生根源是病变心肌细胞离子通道电活动动力学性质的变化。但是,建立各种心肌病变的动物模型,再取材进行心肌细胞电生理学实验,由此总结病变心肌细胞的动作电位方程,这一正向研究途径理论上虽可行,而实际操作有很大困难。首先,许多心肌病变的病因与机理仍未明了,难以建立动物模型;其次,这是一个复杂费时的过程,其间包含诸多不易控制的因素均可影响实验的可靠性和成功率。再者,从动力学角度看,病变心肌的变化有殊途同归的特78第1期朱浩等。全心脏电生理模型的仿真应用图1三维全心脏电生理模型仿真窗口A.仿真心电图窗口(上行为参比导联心电图,中行为左胸导联心电图,下行为右胸导联心电图。该例是一个心肌缺血心电图,左心室内膜下缺血,T波例置,ST段下移;右心室外膜下缺血,T波高耸,ST段抬高。缺血随时间加重);B.以跨膜电位为观察属性的彩色窗口(心室由心内膜到心外膜除极,不同颜色表示不同跨膜电位值);C.单细胞跨膜电位跟踪窗口(本图显示了两个细胞的跨膜电活动,每一窗口上曲线为跨膜电位,中曲线为跨膜电位,下曲线为刺激电流。在第二个动作电位末期一个早搏刺激传来,产生了一次不正常的兴奋);D.跨缝隙连结电流窗口(窗中显示两个细胞的两组来自8个相邻的细胞的跨缝隙连结电流);E.离子电流跟踪窗口(窗中显示浦肯野细胞的9个离子电流曲线,顺序按左上角离子通道名称排列,最下行为刺激电流);F.离子通道跟踪窗口(窗中显示浦肯野细胞9个离子通道门控变量的变化曲线,顺序按左上角门控度量名称排列,最下行为刺激电流。该细胞位于His束附近,别处一个触发活动引起的早搏对该细胞电活动产生了影响,图中展示了受这个触发影响该细胞门控变量的变化情形)Fig 1The si mulation windows based on whole-heart electrophysiologicalmodel built with cellular automata style massive parallel computingA.The w indow of simulated ECG(The top line is the ECG of reference lead,them iddle line the ECG of left chest lead,and the bottom line theECG of right chest lead.Endocardial ischem ia in left ventricle and epicardial ischem ia in right ventricle occur).B.The w indow of specific sliceof heart(It show s the distribution of cross2membrane potentialof cardiac cells,different colors stand for different values).C.Thew indow of se2lected cell(The top line is the cross2membrane potential,them iddle line the cross2membrane current,ad the bottom line the sum of cross2junc2tional currents.A t the end of second action potential,an abnormal action potential form s,stimulated by a premature excitation).D.The w in2dow of gap junction currents of a selected cell.E.Thew indow of ionic currents of a selected cell.F.Thew indow of gating variables of a selectedcell(The state of variables is influenced by a premature excitation)88生 物 医 学 工 程 学 杂 志第20卷点,不论什么样的心脏病变,严重濒死病人均表现出严重的心律失常易发倾向与持续倾向,心电活动凸现出不稳定性和非周期性。因此,我们认为用仿真方法逆向研究这个问题,在正常细胞动作电位模型基础上,根据非线性动力学理论分析对动作电位模型进行修改14,并用全心脏电生理模型进行仿真检验,建立病变心肌细胞的动作电位模型。然后,通过仿真揭示各种离子通道异常如何对心肌电活动动力学性质产生影响并由此导致心律失常的形成与维持。5心电活动的调制与干预允许对仿真进行多种多样的运行时干预是电生理模型的另一特征,从而可使人们对心律失常的治疗进行若干仿真研究15。这种仿真需求是客观存在的。目前对心律失常的主要治疗手段是药物、除颤、起搏、消融,这些手段都是对心电活动进行调制与干预。受体阻滞剂与通道阻滞剂是常用的抗心律失常药物,发现与弄清各种离子通道以怎样的方式多大程度地影响心肌细胞的电活动有重要意义。可以进行各种假设条件下的仿真,例如模拟阻断或部分阻断所有细胞或某类细胞的某一离子通道后心电活动情形如何,所费无几而毫无风险。仿真可作为一种新的研究途径为新药开发与治疗设计提供有价值的依据。最近,Johns Hopkins大学的研究人员通过心肌细胞动作电位模型的建模与仿真,研究了Ca2+在心力衰竭中的作用16,17,揭示了二种蛋白质在控制细胞内Ca2+浓度中的作用,从而为心力衰竭的控制以及治疗药物的设计提供了依据,显示了建模与仿真研究的作用。缺血后再灌注、电解质纠正不当所致心律失常等的机制也可进行探讨。除颤与起搏都是对心脏电活动的电调制。根据动力学理论及临床实践可知,调制的效果取决于电刺激施予的时间、针对的相位、刺激的部位、以及电流的强度等因素的综合。这些条件的恰当组合需要对心脏电活动动力学规律有准确的理解。仿真模拟这些电学干预,可对治疗进行设计与效果评估。其次,大电流本身对心肌具有极大损伤,通过仿真实验可寻找与改进除颤与起搏的治疗方式,比如用埋藏式自适应除颤器与起搏器施予连续小电流早期调制,避免恶性心律失常的形成,而不是形成后再进行大电流除颤。随着射频消融、植入式起搏器、植入式自适应除颤器等非药物治疗的广泛应用,这类研究已具有极重要的意义。6仿真验证最后,我们概要说明一下仿真的验证。仿真结论可被验证的前提是它所立足的条件和它所产生的结论能够与已有事实相比较,或通过临床与动物实验验证。由于人们在宏观上已积累了大量临床心电图和电生理检查记录,在微观上已使用电压钳与膜片钳进行了大量细胞电生理实验,使得电生理模型的仿真结果在三个层次上都具有可检验性。最近,有研究者用电势敏感染料灌注离体心脏,用高速摄像机记录心律失常时心表电势的分布演变18,19,所得到的结果也能与全心脏电生理模型的仿真相比较。电生理模型仿真中全部细胞每一瞬间的跨膜电位都由动作电位方程计算得出。一部分异常心电活动的仿真需要对动作电位方程进行修改5,这些离子电流的修改是否合理非常重要。关于心肌细胞在多种条件下各种离子通道电活动有何改变已有大量膜片钳实验报道,因此这类修改大多都有相应依据,使仿真结果具备合理性和可信性。参考文献1M illerW T III,Geselow itz DB.Simulation studies of the elec2trocardiogram.I.The normal heart.Circulation Research,1978;433012Geselow itz DB.Theory andsimulation ofthe electrocar2diogram.In:M 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