推动我国儿童肝移植全面高质量发展_杨洋.pdf

107实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2述评推动我国儿童肝移植全面高质量发展杨洋，高伟（天津市第一中心医院器官移植中心儿童器官移植科，天津 300192）DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.02.003 通讯作者：高伟，Email：gaowei_ 我国肝移植事业在一代又一代医学前辈锲而不舍的努力下，于 20 世纪 90 年代末取得重大突破，在随后的 20 多年中得到蓬勃发展1-2。在完成早期的学习曲线和经验累积后，我国部分肝移植中心开始涉足更为复杂的儿童肝移植领域，但是由于多种原因，早期儿童肝移植发展较为缓慢，直到近10 年才出现“井喷式”爆发2。儿童肝移植效果也得到显著改善，5 年生存率提高至 83.6%3，在大型儿童肝移植中心甚至可超过 90%4，达到国际先进水平5-6。手术数量的增加和手术质量的改善，为我国儿童肝移植临床基础研究走向世界前列奠定了基础，但与发达国家相比，我们在多学科合作、术后长期随访管理以及临床科研数据库建设等方面仍有不同程度的差距，需要逐步积累经验。1 儿童肝移植特点 对于肝移植来说，儿童并不是缩小版的成人。儿童肝移植与成人肝移植的相关疾病谱有较大差异，且更为多样。占比最大的为胆汁淤积性疾病，以胆道闭锁为主要代表，早期可达国内儿童肝移植总数的 75%以上7-9。其次为遗传代谢性疾病，此类疾病为罕见性疾病，但种类较多，总体发病率可达 1/100，因此绝对数量并不少，随着治疗观念的转变，此类疾病在儿童肝移植中的比例逐步提 高10-11。此外还包括各种原因导致的急性肝功能衰竭以及肝脏肿瘤等，比例较低。如前所述，儿童肝移植群体以胆道闭锁为主，葛西手术的开展在一定程度上延缓了病情进展，部分效果良好的患儿可长期依靠自体肝生存，但大部分患儿仍需要接受肝移植。目前对于葛西手术的必要性有不同见解，但多数学者认为对于早期发现的胆道闭锁患儿应先行葛西手术治疗。由于儿童自身特点及原发病的特殊性，其肝移植术式较成人更为多样化，根据供肝来源可分为活体、尸体、多米诺肝移植，根据供肝类型可分为全肝、部分供肝肝移植，对于遗传代谢性疾病还可选择辅助、交叉辅助肝移植等12。目前，我国儿童肝移植仍以活体为主，为缓解供肝短缺的问题，笔者认为一方面应鼓励儿童逝世后器官捐献的开展，另一方面应增加劈离式肝移植的数量，对于符合条件的成人供肝或体重大于 15 kg 的儿童供肝，在技术条件允许的情况下应尽可能予以劈离。此外，随着遗传代谢性疾病患儿行肝移植的比例增加，可适当增加多米诺及辅助性肝移植的数量。在手术技巧上，儿童肝移植相对成人则更为复杂，对于供受者血管、胆道解剖、修整及吻合需要更加精细，以减少外科并发症。由于供受者往往存在血管口径不匹配，需要根据不同情况采用不同的血管成型方式。儿童受者腹腔容积有限，减体积肝移植较成人更为多见。胆道重建绝大多数为胆肠吻合，只有胆道正常的患儿，在口径合适的情况下选择端端吻合。在术后恢复及随访过程中，儿童较成人亦有较大不同。首先，儿童受者由于身体机能发育不完善，抗打击能力弱，调节能力差，因此病情进展快，需要更加密切关注病情变化。其次，儿童与成人存在生理差异，免疫抑制剂的吸收、分布、代谢及排泄大不相同13，导致儿童受者术后更容易发生排斥反应，因此需要更充分的免疫抑制。再次，由于儿童免疫系统发育不完善，免疫抑制状态下更容易发生频繁的 EB 病毒感染及移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）等，但同时也对移植物有更好地相容性，更容易产生免疫耐受14-15。此外，儿童受者预计生108实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2存时间更久，意味着更长时间的免疫抑制暴露以及随之而来的药物不良反应。2 儿童肝移植相关技术革新 与传统技术相比，儿童肝移植技术革新主要体现在微创技术以及显微外科技术的应用等方面。在活体供肝切取上，传统开腹手术存在创伤大、手术切口不美观的缺点。随着微创理念的深入、腹腔镜技术的成熟以及供者需求的增加，越来越多的儿童肝移植中心将腹腔镜供肝切取作为一种有效的补充常规开展。研究表明，腹腔镜活体左外叶供肝切取术可获得与传统开腹手术同等的安全性，其在减少术中出血、降低术后并发症、缩短住院时间等方面优势显著16-17。但腹腔镜手术技术相对更为复杂，视野相对局限，位置感差，对于解剖复杂的供者发生残肝血管、胆道损伤的风险更高，同时在处理一些突发紧急情况时也更为困难。在活 体肝移植术中，保证供者的安全永远是第一位的，对于腹腔镜活体供者的选择应制定严格的标准，并由经验丰富的外科医生完成手术。近年来，随着达芬奇机器人手术的兴起，包括笔者所在的儿童肝移植中心开始尝试机器人活体供肝切取术18-19，其除了具备传统腹腔镜的优点外，同时提供更高倍率和稳定三维影像，通过震颤过滤和动作缩放提高手的稳定性和灵活性，但目前昂贵的使用及维护费用、较长的操作时间以及移植物温缺血时间，是限 制其在肝移植领域广泛开展的主要原因。目前，有少量研究报道了全腹腔镜及机器人辅助在成人活体肝移植受者手术中的应用20-21，儿童受者尚无此类报道。因此，在平衡患者收益与风险的情况下，对受者行全腹腔镜及机器人辅助肝移植仍存在较大争议。显微外科技术很早便应用于儿童肝移植肝动脉的重建，显著降低了肝动脉并发症发生率22。以笔者所在中心的经验来看，在儿童肝移植中，供受者动脉较纤细，且口径不匹配的情况较为常见，裸眼或手术放大镜吻合难度大，出血、血栓等并发症发生率高，手术显微镜吻合视野清晰，吻合确切，可显著降低动脉并发症。显微外科技术在儿童肝移植胆管重建中的应用尚不具备普遍性，其优势是吻合确切，尤其是在面对口径细小的胆管，可有效降低术后胆道并发症的发生率23。3 多学科合作管理 儿童肝移植围术期管理是一个复杂的系统工程，不仅包括术前严谨的评估、感染的防治、营养的管理，术中麻醉管理和护理、不同术式的选择，以及术后早期重症管理、免疫抑制方案、移植肝功能监测、并发症防治等等。与成人肝移植相比，儿童肝移植围术期管理更为精细复杂，涉及移植外科、儿科、麻醉科、营养科、放射科、超声科、重症监护和护理科等多个学科，多学科联合的规范化的管理减少术后并发症是提高患儿和移植肝围术期存活率、提升患儿短期及长期生活质量的重要 因素24。儿童肝移植术前应联合多学科团队仔细评估，严格把握肝移植适应证，选择合适的手术时机，以降低手术风险及术后并发症。对于合并肺炎、胆管炎、自发性细菌性腹膜炎等感染者，应联合儿科、重症监护室、麻醉科等相关科室制定合适的抗感染方案及评估麻醉风险。对于合并营养不良的患儿，应联合营养科制定营养加强方案，改善营养状态。对于合并心脏、肾脏等器质性病变者，应协同心外科、泌尿外科制定适宜的诊疗方案。对于遗传代谢性肝病患儿，在移植医院就诊前多经过长期的专科治疗，与相关专科协作治疗对维持患儿术前病情意义重大。儿童肝移植术中病肝切除需要反复搬动肝脏，新肝植入前后涉及到门静脉、下腔静脉血流的阻断与开放，外科医生应与麻醉医生做好充分的沟通交流，尽可能维持患儿生命体征平稳。儿童肝移植术后早期需要重症监护及支持治疗，待病情平稳后才能转入普通病房，期间移植外科医生与重症监护室医生之间应密切配合，对于可能存在的问题做到尽早预防及治疗。儿童肝移植术后常见并发症包括血管并发症、胆道并发症、排斥 反应、感染等。超声检查是监测术后移植肝血流及胆道情况的有效手段，与超声医生密切合作十分重要，特别是在面对需要紧急处理的情况时，如肝动脉、门静脉血栓以及急性流出道及胆道梗阻等。儿童肝移植术后导致肝功能异常的原因很多，而肝穿活检在其诊断过程中具有不可替代的作用，强大109实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2的病理支持，对改善儿童肝移植预后至关重要。此外，对于儿童肝移植术后感染、PTLD 的治疗应有儿科、血液科、感染科的医生参与，血管胆管并发症的治疗需要放射介入医生的主导，而生长发育、疫苗接种及营养等问题亦均应在专业医生的介入下进行。4 长期管理及随访 随着国内儿童肝移植快速进步，不仅在手术数量上实现跨越式发展，短期内疗效也达到国际先进水平，但与发达国家相比，尚存在起步晚、累积时间较短的不足，在长期管理及随访方面经验欠缺5。儿童肝移植术后远期并发症主要包括移植肝纤维化、慢性排斥反应及免疫抑制剂不良反应，如代谢综合征、肾毒性、新生肿瘤等25-26。随着时间推移，我们已经或即将面临上述问题。加强与国外儿童肝移植中心交流学习，借鉴其成熟的管理经验，有助于提高患者长期生存率。规律的定期随访与肝移植患儿及移植物的长期生存率密切相关。目前，国内医疗资源分布极不均衡，肝移植特别是儿童肝移植中心，多分布在经济发达的少数几个地区，而肝移植患儿多数来自经济欠发达地区，当地医疗条件和水平往往不能满足随访和就医的需求，这不仅加大了随访的难度和经济负担，造成家庭贫困的患儿不能按时随访，同时也延误了病情的诊治。随着儿童肝移植在全国逐步推广、基层医疗水平的提高以及互联网医院建设的推进，“云随访”将为肝移植患儿提供快捷便利的随访服务，对提高长期生存率具有重要作用。此外，随着肝移植患儿成长，如长期脱离正常的学习和社交，青春期易出现叛逆、自卑等社会及心理健康问题，长期随访应重视宣教及正确引导，加强心理疏导，使患儿形成良性认知。此期间服药依从性管理也应逐步由监护人向患儿本人转换，以降低不规律服药甚至自行停药的风险。5 临床诊疗规范建立 建立临床诊疗规范有助于促进儿童肝移植规范化的诊断与治疗，中国儿童肝移植临床诊疗指 南（2015 版）27以及中国儿童肝移植操作规范（2019 版）28等标准的发布从总体原则上对我国儿童肝移植的诊治方案提出了统一规范，但不同移植中心在具体的诊治细节方面仍存在或多或少的差异，这可能导致预后良莠不齐。笔者认为，加强不同中心的经验交流，以客观数据为依据，根据各中心实际情况制定详细的诊疗规范，对促进我国儿童肝移植整体质量的提升意义重大。6 临床科研数据库建设 目前，中国肝移植注册（China Liver Transplant Registry，CLTR）为我国国家肝移植注册系统，是仅次于美国移植受者科学注册和欧洲肝移植注册的世界第三大肝移植数据库29，为记录分享我国肝移植成长历程、总结分析经验教训、认识不足及促进持续发展提供了理论依据。但与发达国家相比，我国肝移植数据库还存在数量少、分类少等不足，尚缺乏专业的儿童肝移植数据库，而北美地区早在1995 年便成立了由 38 个儿童移植中心组成的儿童肝移植研究合作网络，是目前全球最大的儿童肝移植数据库。目前，我国儿童肝移植较多，建立专业儿童肝移植数据库尤为必要。对于较大的儿童肝移植中心来说，建立本中心的临床数据库意义重大。翔实记录患儿术前、术中及术后随访相关数据，一方面为回顾患儿既往病史提供了便利，有助于病情分析及诊治。另一方面大量数据的汇总为临床科研提供了基础，通过数据分析提高科研产出，同时总结既往经验教训，指导进一步临床工作。根据本中心的经验，临床数据库建设是一个漫长、繁琐的过程，涉及到大量数据的收集、录入、校对等，必须由专人维护，做到标准统一、真实有效。7 展 望 我国儿童肝移植已跨越快速发展期，总体进入平稳发展阶段，随着外科技术的成熟及初步经验的累积，围术期及术后早期生存率已达到国际先进水平，这使得我国儿童肝移植有望在临床和科研领域均走在世界的前列。但总体而言，我们在远期管理及随访方面仍经验不足，在控制并发症发生率、手术技术革新及科研产出等方面仍有差距。借鉴国外经验应对远期并发症，加强多学科合作降低围术期病死率、推进技术革新降低外科并发症、完善临床数据库建设提高科研产出，与时俱进，深入探索，将是下一阶段我国儿童肝移植高质量发展的方向。110实用器官移植电子杂志 2023 年 3 月第 11 卷第 2 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），March2023，Vol.11，No.2参考文献 1 夏穗生.我国肝移植发展沿革史 J.中华肝胆外科杂志，2011，17（11）：873-875.2 沈中阳.中国肝移植的发展与创新 J.临床肝胆病杂志，2019，35（11）：2377-2385.3 夏强，朱欣烨.儿童肝移植发展现状及展望 J.临床小儿外科杂志，2022，21（5）：401-404.4 高伟，王凯，马楠，等.亲属活体肝移植治疗儿童胆道闭锁 306 例临床分析 J 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