维生素D在炎症性肠病中对细胞因子的影响_常虹.pdf

人体内能量释放、转移、贮存、利用的过程,常伴随着物质代谢进行。营养物质被机体从外界摄取后,通过机体的物质代谢过程被分解吸收,同时将其内蕴含的化学能释放出来转化为可被组织及细胞利用的能量,这些能量被用于维持机体生命活动。研究表明,AgRP可使机体能量消耗显著下降。但现有研究证实不是全部的 AgRP 片段都对能量代谢起到调节作用,将羧基末端 AgRP(83-132)、氨基末端 AgRP(25-51)和AgRP(54-82)这三个片段分别注入大鼠侧脑室后,观察到羧基和氨基末端的 AgRP 片段显著降低了大鼠的耗氧量和结肠温度,而耗氧量及结肠温度这两个指标均能反应机体能量消耗情况。除上述两个参数外,大鼠血液中的甲状腺激素 T3 及 T4 水平出现了不同程度的降低,促甲状腺激素刺激激素(TSH)的水平也出现了下降,机体处于一种中枢性甲状腺功能低下的低耗能状态。另一个发现,将人 AgRP 注入恒河猴的侧脑室,结果导致促肾上腺皮质激素升高,使得皮质醇水平也升高,从而间接起到调节能量代谢的作用10。反之,当机体处于能量需求增加阶段,如哺乳期时,AgRP水平也会显著升高,使得能量消耗降低,以应对机体增加的能量需求。因此,AgRP 的生理作用不仅表现为促进食欲增加摄食量,还能显著减少机体能量消耗。6 展 望综上所述,AgRP 作为调节代谢与能量平衡的关键因子,不仅可以发挥促进摄食、降低基础代谢率的作用,同时还可以调节葡萄糖稳态,促进脂肪合成的同时抑制脂肪分解,从而导致肥胖发生,表明其对肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病防治的重要意义,有望为代谢性疾病的诊断与治疗提供新的思路。【参考文献】1 张晶,李昊师,建辉,等.果糖与代谢性疾病J.中国病理生理杂志,2020,36(4):735-740.2 王梦远,王俊博,唐致恒,等.AgRP/NPY 神经元代谢调控功能研究进展J.生理科学进展,2019,50(1):67-75.3Porniece K M,Cremer A L,Klemm P,et al.Insulin signal-ling in tanycytes gates hypothalamic insulin uptake and regu-lation of AgRP neuron activityJ.Nat Metab,2021,3(12):1662-1679.4 Dodd G T,Kim S J,Mequinion M,et al.Insulin signaling in AgRP neurons regulates meal size to limit glucose excursions and insulin resistanceJ.Sci Adv,2021,7(9):4100.5Berrios J,Li C,Madara J C,et al.Food cue regulation of AGRP hunger neurons guides learningJ.Nature,2021,595(7869):695-700.6Cedernaes J,Huang W,Ramsey K M,et al.Transcriptional basis for rhythmic control of hunger and metabolism within the AgRP neuron J.Cell Metab,2019,29(5):1078-1091.7 Torres D J,Pitts M W,Hashimoto A C,et al.Agrp-specific ablation of scly protects against diet-Induced obesity and leptin resistanceJ.Nutrients,2019,11(7):1693.8 Longo M,Zatterale F,Naderi J,et al.Adipose tissue dysfunc-tion as determinant of obesity-associated metabolic compli-cationsJ.Int Mol Sci,2019,20(9):2358.9Wang C,Zhou W,He Y,et al.AgRP neurons trigger long-term potentiation and facilitate food seekingJ.Transl Psy-chiatry,2021,11(1):11.10 Deem J D,Faber C L,Morton G J.AgRP neurons:regulators of feeding,energy expenditure,and behavior J.FEBS,2022,289(8):2362-2381.【文章编号】1006-6233(2023)04-0698-05维生素 D 在炎症性肠病中对细胞因子的影响常虹,杨暐,张军,袁浩,郭庆红,郑亚,陈兆峰(兰州大学第一医院消化科,甘肃兰州 730000)【关键词】炎性肠病;维生素 D;细胞因子;溃疡性结肠炎;克罗恩病【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.036 炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),这两种疾病在病理生理学、胃肠道(GI)受累部位、症状、并发症、病程和治疗方面有所不同。CD 的特征是累及胃肠道任何部位的跳跃性病变(即896 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 【基金项目】甘肃省自然科学基金,(编号:21JR1RA073);甘肃省高等学校创新基金项目,(编号 2021B-024);兰州大学第一医院院内基金,(编号:ldyyyn2019-08)【通讯作者】陈兆峰介于正常粘膜之间的炎症区域),并涉及慢性复发性跨壁炎症。UC 的特征是累及结肠和直肠,表现为多形核浸润,伴有水肿、隐匿性脓肿和充血的疾病。它们都是肠道屏障疾病,由上皮细胞或结构性肠上皮功能障碍引起1。肠上皮屏障平衡的破坏导致上皮细胞更高的通透性,并增强粘膜对微生物的吸收,从而触发免疫系统的激活。对此,目前有很多研究发现维生素 D(VD)可通过对细胞因子的调节来发挥抑制炎症及增强肠道屏障的作用。VD 是一种多效性激素,其主要生物活性物质是 1,25-二羟维生素 D31,25(OH)2D3,其生物学功能受维生素 D 受体(VDR)的调控。VDR 是肠细胞增殖、屏障功能和免疫的重要调节因子,维生素 D/VDR 在 IBD 发展中起着保护性作用2。故本文章将从 IBD 与细胞因子的关系、维生素 D 的作用机制及 VD 对不同细胞因子的影响来展开论述。1 IBD 与细胞因子1.1 UC 与细胞因子:UC 被认为是一种 2 型辅助性 T细胞(TH2)疾病。但也可由浸润性单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)、IL-12、IL-23 和 IL-6 导致 1 型辅助性 T 细胞(TH1)极化引起。此外,来自上皮细胞、细菌或两者的糖脂可诱导粘膜自然杀伤 T 细胞上 IL-13受体 2 的上调,目前 IL-13 已被证明可导致肠道屏障功能障碍3。IL-13 可通过下调 Tricellulin(Tric)的表达来影响肠黏膜屏障。Tric 是三细胞紧密连接的一种蛋白质,对大分子的屏障至关重要,Tric 在 UC 中下调,但在 CD 中没有下调,并且它的减少增加了大分子的通过4。最终导致肠道免疫的激活。而来源于上皮的 IL-36 被认为可抑制调节性 T(Treg)细胞并诱导 IL-9 辅助性 T(TH9)细胞极化,此外 IL-36 已被证明可诱导纤维化基因,可导致肠道发生纤维化。许多研究已经证明,维生素 D 与胃肠功能有关,维生素 D缺乏可能在 UC 发生发展中发挥着潜在作用,补充1,25(OH)2D3 可通过下调促炎细胞因子的表达,及上调全身性抗炎细胞因子的表达来发挥作用。所以我们可以通过补充维生素 D 来辅助治疗 UC。1.2 CD 与细胞因子:CD 被认为是一种 TH1 型疾病。CD 是由抗原呈递细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子如 IL-12、IL-18 和 IL-23 对 TH1 和 TH17 细胞的过度反应引起的。反过来,TH1 和 TH17 细胞分泌促炎细胞因子 IL-17、IFN 和 TNF,通过刺激其他细胞(如巨噬细胞、内皮细胞和单核细胞)产生 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12 和 IL-18,使炎症持续。其中 IL-17 及IL-23 在 CD 患者肠道炎症的发生发展中起着关键作用。维生素 D 缺乏在中国 CD 患者中很常见,较低水平的维生素 D 与疾病活动增加有明显的联系,这可能与 Treg/Th17 平衡和肠道紧密连接蛋白的表达有关。有纵向研究发现在克罗恩病中,基线水平较低的 25-羟基维生素 D(25OHD)患者(30ng/mL)在 5 年后的预后较差,包括疼痛和疾病活动评分增加,生活质量差。这一结果与其他研究一致,表明 IBD 患者的维生素 D 缺乏比普通人群更常见。图 1 IBD 的发生机制2 维生素 D 对细胞因子的影响在细胞中,1,25(OH)2 与维生素 D 受体(VDR)结合后在细胞内迁移,产生细胞内信号级联,激活具有调节作用的各种细胞因子。在体外,骨化三醇通过上调不同的抗炎途径,下调激活免疫和炎症细胞分子的方式来发挥抗炎作用。骨化三醇或 1,25(OH)2D3的抗炎作用是通过调节钙和钙敏感受体的活性来实现的。骨化三醇可以通过结合 VDR 来影响不同树突状细胞(DC)及巨噬细胞亚型的成熟和迁移。这种联系阻滞了 DC 及淋巴细胞的分化和成熟,从而导致促炎细胞因子(IL-6、IL-12 和 IL-23)和肿瘤坏死因子-(TNF-)产生减少及抗炎细胞因子(IL-8 和 IL-10)产生增加。VD 还可以通过降低 Th1 和 Th17 的活性,促进 Th2 分化来影响细胞因子的产生5。简言之,维生素 D 可对不同细胞因子产生不同影响,见表 1。2.1 VD 抑制 NF-B 炎症发展途径:VD 可抑制 NF-B 炎症发展途径,从而导致炎症性白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)和 TNF-的合成减少等6。IL-6 是通过调节 MAPK 和 NF-B 途径介导巨噬细胞刺激炎症反应。当体内平衡被感染或组织损伤破坏时,IL-6 会立即产生,并通过激活急性期和免疫反应帮助宿主防御这种紧急应激。然而,IL-6 的过度和持续合成失调会对急性全身炎症反应和慢性免疫疾病产生影响。一项研究中发现 IBD 患者存在维生素 D 水平降低,给予996 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 IBD 患者外源性维生素 D 后,IL-1、IL-6 和 TNF-水平明显降低7。所以当降低 IL-6 等细胞因子表达后,肠道应激及炎症反应会相应的有所控制。同样作为促炎因子的 IL-17,其在炎症反应中起中介作用8。Dankers,W 等人在活性维生素 D 与 Th17 细胞群转变关系的研究中表明,1,25(OH)2D3 的治疗可抑制 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IFN-的表达。这表明维生素D 可通过抑制 IL-17、IL-22 和 IFN-的表达来发挥抗炎的作用。而后续的基础研究认为 IL-22 是一种保护性细胞因子,可通过调节上皮紧密连接蛋白来增强肠上皮的完整性,还可诱导小肠中的抗菌因子产生来控制微生物群,并发现维生素 D 是 3 型先天淋巴细胞(ILC3)衍生为 IL-22 所必须的。1,25D 治疗增加了小鼠中 ILC3 产生 IL-22 的频率,并提高了对啮齿类梭菌的清除率。而在 Konya,V 等人的临床研究中发现1,25D 会抑制扁桃体和肠道 ILC3 产生 IL-22、IL-17F和 GM-CSF,同时发现 1,25D 上调的基因与 IL-1 信号通路以及 IL-1 诱导的细胞因子 IL-6、IL-8 产生相关9。维生素 D 对 IL-22 的具体影响在研究结果中存在差异,可能是由动物实验和临床实验的差异引起,因此后续仍需大量研究进一步探讨。2.2 VD 调节巨噬细胞分泌产物:巨噬细胞是肠道固有层中最丰富的吞噬细胞并可分泌多种细胞因子,是IBD 发展过程中最重要的细胞之一。M1、M2 是巨噬细胞的两种表型,分别描述了巨噬细胞的两个主要和相反的活动。M1 巨噬细胞可产生大量促炎因子抑制细胞增殖并导致组织损伤,如 TNF-、IL-12 和 IL-23,而 M2 巨噬细胞可产生抗炎因子促进细胞增殖和组织修复,如 IL-10 等。有研究者在研究中测定 1,25D 对 CD 患者和健康对照者巨噬细胞中抗炎和促炎介质的影响,结果表明 1,25D 显著降低促炎性 M1 细胞因子,但不调节抗炎性 M2 表型。后期 Zhu,X 等人研究发现 1,25(OH)2D3 可通过下调 miR-125b 的表达促进巨噬细胞向 M2 亚群极化。M1 巨噬细胞产生的 IL-12,其可通过上调 T-bet(也称为 TBX21)发挥作用,从而引导 T 细胞向 TH1 谱系分化,产生 IFN-。因此,IL-12 在先天免疫和适应性免疫之间提供了重要的调节联系10。轻度至中度UC 患者补充维生素 D 可降低炎症细胞因子 IL-12p70、IFN-和 TNF-a 的产生。M1 巨噬细胞产生的IL-23 是 IBD 发病机制中的一种重要细胞因子,它在Th17 细胞分化和成熟中起着重要作用。IL-23 可通过产生 GM-CSF 和 IFN-在内的细胞因子混合物来驱动更具致病性的 Th17 细胞,从而诱导肠道炎症。Th17 细胞是一种介导炎症发展和维持的细胞,活化的Th17 细胞可产生多种促炎细胞因子,包括 IL-17A、IL-17F、IL-6、TNF-和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。通过查阅 Pubmed、知网、万方等文献检索网站后,发现对于维生素 D 通过抑制 IL-23 来影响肠道炎症的具体研究较少,这提示我们今后可从此方向着手去探讨维生素 D 治疗 IBD 的机制。M2 巨噬细胞所产生的 IL-10 对肠道内环境稳定是尤为重要的,因为巨噬细胞中 IL-10R 信号的靶向缺失会导致结肠炎的自发发展,维生素 D 可促进抗炎细胞因子 IL-10 的合成,并调节在 IBD 致病性中起关键作用的 TNF-。1,25D 可在未成熟状态下诱导 DC的持久性,产生减少促炎细胞因子表达的效果,并有利于 Treg 的产生和 IL-10 的产生。所以,使用维生素 D可增加抗炎因子 IL-10 的表达来增强肠黏膜屏障功能。然而也有一项研究发现,血清维生素 D 与血清 IL-4、IL-10(r=0.2611,P=0.03)相关,由于此研究只招收临床病情缓解的 UC 患者,所以并未发现维生素 D与任何促炎细胞因子(IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-)的相关性。3 不同维生素 D 剂量治疗 IBD已知 IBD 患者中 VD 缺乏的比例很高,可通过控制口服 VD 的剂量来调节病情发展。Karimi,S 等人的研究发现服用低剂量维生素 D 的 UC 患者 NF-kB 活性增加,而高剂量组的 NF-kB 活性没有显著增加。高剂量维生素 D 似乎阻止了系统性炎症生物标志物的升高,同时降低了疾病活动指数,并发现维生素 D 似乎可以通过调节免疫细胞活化来减少促炎细胞因子的表达。Kojecky,V 等人研究在 IBD 患者中通过体重来确定补充维生素的确切剂量,结果发现基于体重和固定剂量的维生素 D 补充在维持稳定 25OHD 血浆水平方面没有差异11。目前针对每位患者的个体化用药越来越受到重视,对于不同患者需要补充不同的维生素剂量有待进一步研究,以达到对每位患者的精准治疗。007 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 表 1 VD 对不同细胞因子的作用作者及年份细胞因子对细胞因子的影响E.M.Colin.etal.2010TNF-、IL-22 和 IL-17F抑制 TNF-、IL-22 和 IL-17FDannyBruce.etal.2011Th17、IL-17抑制 Th17、IL-17KhooAL.etal.2013IL-6、TNF-和 IFN-抑制 IL-6、TNF-和 IFN-Cantorna,M.T.etal.2014IL-17、IFN-、IL-10抑制产生 IL-17 和 IFN-,增强 IL-10JChen.etal.2014IL-22、IL-17增强 IL-22,抑制 IL-17Cantorna,M.T.etal.2015IL-2、IFN-、IL-17、TNF-抑制 IL-2、IFN-、IL-17 和 TNF-Dimitrov,V.etal.2017IL-10增强 IL-10DongLu1.etal.2017IL-4抑制 IL-4KhadijahZai.etal.2018IL-6、TNF-、IL-1抑制 IL-6、TNF-和 IL-1ViktoriaKonya.etal.2018IL-22、IL-17F、GM-CSF抑制 IL-22、IL-17F 和 GM-CSF荆扬.etal.2019IL-1、IL-6、TNF-抑制 IL-1、IL-6、CRP、TNF-ZhuJ.etal.2019IL-6、IL-1抑制 IL-6 和 IL-1Sharifi,A.,etal.2019IL-12p70、IFN-、TNF-、IL-4、IL-10抑制 IL-12p70、IFN-和 TNF-DankersW.etal.2019IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IFN抑制 IL-17A、IL-17F、IL-22 和 IFNSharifi,A.,etal.2019IL-12p70、IFN-、TNF-a抑制 IL-12p70、IFN-和 TNF-aCarolLee.Etal.2019TNF-、IL-8抑制 TNF-和 IL-8Bendix,M.etal.2020IL17A、IFN、IL10抑制 IL17A、IFN 和 IL10YanYang.etal.2020IL-17抑制 IL-17综上所述,维生素 D 在辅助治疗炎症性肠病中的作用越来越大。维生素 D 通过免疫调节来调节各种细胞因子的活性,从而控制参与炎症性肠病的发展。综合近些年维生素 D 通过调节细胞因子治疗 IBD 的研究,发现 VD 可抑制促炎因子如 IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23 和 TNF-等的表达,增强 IL-10 等抗炎因子的表达。而 VD 对 IL-22 的作用还有待研究,有研究认为 VD 可增加 IL-22 表达来增强肠黏膜屏障,也有认为 VD 会抑制 IL-22 来减少其对肠黏膜屏障的破坏。我们发现在 UC 和 CD 中仍有许多细胞因子参与,但这些因子与 VD 的关系还研究甚少,如:IL-9、IL-36、IL-13、IL-18 等细胞因子。其中 IL-36 和 IL-13 已被证明可诱导纤维化基因和导致屏障功能障碍。在将来我们可以进行大规模、前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲临床试验研究,以确定维生素 D 在 IBD 患者的预防、治疗及对肠道纤维化的作用。【参考文献】1 Roda G,Chien Ng S,Kotze P G,et al.Crohns diseaseJ.Nat Rev Dis Primers,2020,6(1):22.2 Bakke D,Sun J.Ancient nuclear receptor VDR with new functions:microbiome and inflammationJ.Inflamm Bowel Dis,2018,24(6):1149-1154.3 Kobayashi T,Siegmund B,Le Berre C,et al.Ulcerative coli-tisJ.Nat Rev Dis Primers,2020,6(1):74.4 Krug S M,Bojarski C,Fromm A,et al.Tricellulin is regulated via interleukin-13-receptor alpha2,affects macromolecule uptake,and is decreased in ulcerative colitisJ.Mucosal Immunol,2018,11(2):345-356.5 De Martinis M,Allegra A,Sirufo M M,et al.Vitamin D defi-107 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 ciency,osteoporosis and effect on autoimmune diseases and hematopoiesis:a review J.Int Mol 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101g/L;感染性标志物:血清淀粉样蛋白 A 95.1mg/L,白介素-6 32.19pg/mL,降钙素原 1.058ng/mL。肝功能:总胆红素 120.1moL/L,直接胆红素 93.7moL/L,间接胆红素 26.4moL/L,丙氨酸氨基转移酶 33U/L,门冬氨酸氨基转移酶 43U/L。EB 病毒、支原体检查、风湿二项、肿瘤标志物、肝炎系列等均为阴性。胸部 CT 示“左肺下叶团片状密度增高影,边界不清,不均匀强化,左肺下叶肿207 第 29 卷 第 4 期2023 年 4 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.4Apr.,2023 【基金项目】云南省教育厅科学研究基金项目,(编号:2022J0726);昆明市医药卫生科技计划基金资助项目,(编号:2021-03-02-003)【通讯作者】刘 幸