5项目五-液体制剂教学课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,药学类专业“十三五”规划教材,生物药物制剂技术,主 编,孔庆新、李思阳。,副主编,王敬伟、原 嫄、刘 洋、刘黎红。,编 者,（以姓氏笔画为序）,王建祥、王敬伟、孔庆新、东 方、刘 洋、,刘黎红、刘秀娟、孙 颖、李思阳、沈妍彦、,张二飞、原 嫄、钱 俊、徐汉元。,编 委,项目五,液体制剂,教学,目标,掌握液体制剂的特点、类型及其处方组成。,掌握溶液剂的制备工艺和质量检查，掌握糖浆剂的制备工艺和质量检查，掌握混悬剂的制备工艺和质量检查，掌握乳剂的制备工艺和质量检查。,学会典型液体制剂的处方及工艺分析。,具有综合应用知识分析解决液体制剂的制剂技能。,液体制剂,：,药物分散在适宜分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。,相对分散度大、吸收快、作用迅速；,外用,给药途径广泛,；,使用方便，易于分剂量，特别适用于婴幼儿和老年患者；,可减少某些药物的刺激性,。,固体药物制成液体制剂后，一般都能达到提高生物利用度的目的。,优点：,一、液体制剂的,定义、,特点与质量要求,易受分散介质的影响，制剂中的药物发生化学降解，使药效降低甚至失效；,液体制剂的体积较大，水性溶液在,0,以下可能结冰，不便于携带、运输和储存；,水性液体制剂易霉变；,非均相液体制剂的药物分散度大，易产生一系列的物理稳定性问题。,缺点：,质量要求：,液体制剂应剂量准确、性质稳定、无毒性、无刺激性，具有一定的防腐能力；,溶液型液体制剂是澄明溶液，乳剂和混悬剂应保证其分散相粒子小而均匀，粒子大小要求符合其质量控制要求，混悬剂在振摇时易均匀分散；,口服型液体制剂的分散介质最好选用水，其次可以选用较低浓度的乙醇，特殊用途可选择液状石蜡和植物油等；,液体制剂应外观良好，口感适宜，根据需要可以添加着色剂和防腐剂；,液体药剂包装容器的大小和形状适宜，应便于储运、携带和使用。,二、,液体制剂分类,常用液体制剂,三、液体制剂的常用溶剂,极性溶剂,水,最为常用，本身无药理作用，但易长霉，用新鲜的蒸馏水。,甘油,粘稠性、液体味甜，毒性小，多用于外用制剂对皮肤具有保湿，滋润，延长局部药效的作用，含水,10,的对皮肤和粘膜无刺激性，含,30,的防腐。,二甲基亚砜（,DMSO,）,溶解范围广（万能溶剂），能促进药物的透皮，对皮肤有轻度刺激。,三、液体制剂的常用溶剂,半极性溶剂,乙醇,乙醇可与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混溶，含乙醇,20%,以上具有防腐作用。,丙二醇,药用丙二醇一般为,1,2-,丙二醇，性质与甘油相似，黏度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药的溶剂。毒性小，无刺激性,。,聚乙二醇,液体药剂中常用的聚乙二醇分子量为,300600,，为无色透明液体，理化性质稳定，能与水、乙醇、丙二醇、甘油等溶剂混溶。,三、液体制剂的常用溶剂,非,极性溶剂,脂肪油,常用麻油、豆油、花生油、橄榄油等植物油，能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱和许多芳香族药物。脂肪油易酸败，也易受碱性药物的影响而发生皂化反应。,液状石蜡,本品为饱和烃类化合物，是无色、透明的液体，化学性质稳定，能与非极性溶剂混合，能溶解生物碱、挥发油及一些非极性药物等。,醋酸乙酯,本品为无色或淡黄色微臭流动性油状液体，在空气中易氧化，需加入抗氧剂，可溶解甾体药物、挥发油等油溶性药物，作外用液体药剂的溶剂。,肉豆蔻酸异丙酯,本品为无色澄明、几乎无臭的流动性油状液体，不易酸败，能溶解甾体药物和挥发油。常用作外用药剂的溶剂。,增加药物溶解度的方法,溶解度的定义,溶解度：,系指在一定温度（气体在一定压力）下一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量，一般以,1,份溶质（,1g,或,1ml,）溶于若干毫升溶剂中表示，也可用物质的量浓度来表示。,中国药典,2015,版用极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶等表示药品的近似溶解度。,有些药物在溶剂中的溶解度较临床治疗作用所需要浓度低，因此采用一定的方法来增加药物的溶解度，从而满足临床治疗需要有着重要的意义。,增加药物溶解度的方法主要有以下几种：,一,、,制成盐类,一些难溶性弱酸或弱碱类药物，由于它们的极性较小，所以在水中溶解度很小或不溶，但如果加入适量的酸（弱碱性药物）或碱（弱酸性药物）制成盐使之成为离子型极性化合物后，则可増加其在水,(,极性溶剂,),中的溶解度。,选用的盐类除考虑到溶解度应满足临床需要外，还需考虑到溶液的,pH,、稳定性、吸湿性、毒性及刺激性等因素。因为同一种酸性或碱性药物往往可与多种不同的碱或酸生成不同的盐类，而它们的溶解度、稳定性、刺激性、毒性基至疗效等常常也不一样。,二,、更换溶剂或选用混合溶剂,某些难溶于水但又不能制成盐类的药物，或虽能制成盐类，但制成的盐类在水中极不稳定，这类药物常采用混合溶剂促其溶解。常用作混合溶剂的有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜等。,药物在单一溶剂中溶解能力差，但在混合溶剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。这种现象可认为是由于两种溶剂对药物分子不同部位作用的结果。,三、加入助溶剂,某些难溶于水但又不能制成盐类的药物，或虽能制成盐类，但制成的盐类在水中极不稳定，这类药物常采用混合溶剂促其溶解。常用作混合溶剂的有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基亚砜等。,药物在单一溶剂中溶解能力差，但在混合溶剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。这种现象可认为是由于两种溶剂对药物分子不同部位作用的结果。,四,、加入,增,溶剂,加入增溶剂是将某些难溶性药物分散于表面活性剂形成的胶朿内，来增加药物溶解度的方法，常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氯乙烯脂肪酸酯类。,五,、,分子结构修饰,难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素,B2,，在水中溶解度为,1,3000,以上，而引人,-PO5HNa,，形成维生素,B2,磷酸酯钠，溶解度増加,300,倍。又如维生素,K3,不溶于水，分子中引人,-SO3HNa,则成为维生素,K3,亚硫酸氢钠，可制成注射剂。但应注意，在有些药物中引人某种亲水基团后，不仅在水中的溶解度有所增加，其药理作用也可能有或多或少的改变。,表面活性剂及其在药剂学中的应用,一,、,概念,表面活性剂,：,是指具有很强的表面活性、能够显薯降低液体表面张力的物质。此外，表面活性剂还应具有增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等应用性质，这是与一般表面活性物质的重要区别。,物质有固、液、气三相，相与相之间的交界面称为界面，通常将有气相参与的界面如固,-,气、液,-,气界面称为表面。,表面现象,（界面现象）是指在物质界面上产生的所有物理化学现象。表面现象是自然界中普遍存在的基本现象，如雨滴、彩虹、泡沫等。,表面张力,是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。由于气体的密度小于液体的密度，液体内部分子对表面分子的引力大于表面气体对液体表面分子的引力，因此在液体表面产生一个指向液体内部的合力，这种引起液体表面内向收缩的力称为表面张力。表面张力的方向与表面相切。,二,、,表面活性剂的结构特点和分类,表面活性剂分子,非极性烃链,极性,基团,非极性烃链：,8,个碳原子以上烃链,极性基团：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐，也可是羟基、酰胺基、醚键等,。,亲水的头部，亲油的尾部,根据分子组成特点和极性基团的解离性质：,离子表面活性剂,非离子表面活性剂,阳离子表面活性剂,阴离子表面活性剂,两性离子表面活性剂,1,阳离子型表面活性剂,季铵化合物,：其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。,常用品种有,苯扎氯铵,(,洁尔灭,),和,苯扎溴铵,(,新洁尔灭,),等。,2.,阴离子表面活性剂：,（,1,）,肥皂类,：,系高级脂肪酸的盐，通式为,(,RCOO,-,),nM,n+,。高级脂肪酸与金属的氢氧化物或三乙醇胺,碱金属,皂,：,O/W,碱土金属皂,：,W/O,有机胺皂,：三乙醇胺皂,良好,的乳化性能和油分散能力，但易被酸破坏，一般供,外用。,（,2,）,硫酸,化,物,硫酸,化油和高级脂肪醇硫酸酯类,ROSO,3,-,M,+,硫酸化蓖麻油（土耳其红油）,、,SDS,乳化性,很强，且较稳定。主要用作软膏的乳化剂，也用于片剂等固体制剂的润湿或增,溶。,（,3,）,磺酸化物,：,属于这类的有脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物通式为,R-SO3-M+,。,常用的有,二辛基琥珀酸磺酸钠,(,阿格索,0T),、,二己基琥珀酸磺酸钠,、,十二烷基苯磺酸钠,等，后者为广泛应用的洗涤剂。,甘胆酸钠,、,牛磺胆酸钠,等也属此类。,酸中不易水解，常用作胃肠道脂肪的乳化剂和单硬脂酸甘油酯的增溶剂。,3.,两性离子表面活性剂,这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负离子基团，在不同,pH,介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的,性质。,根据来源不同有天然的，也有人工合成制品。,（,1,）天然的两性离子型表面活性剂,卵磷脂,：是制备,注射用,乳剂及脂质微粒制剂的主要,辅料,（,2,）合成的两性离子型表面活性剂,本类表面活性剂的阴离子部分主要是羧酸盐，阳离子部分主要是胺盐或季铵盐。,氨基酸型,：,R-NH+2-CH2CH2COO,甜菜碱型,：,R-N+(CH3)2-COO,。,在碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。,4,非离子型表面活性剂,本类表面活性剂在水中不解离，不受电解质和溶液,pH,的影响，毒性和溶血性小，能与大多数药物配伍，在药剂中应用广泛，常用作增溶剂、乳化剂、润湿剂等。可供外用或内服，个别品种可作注射剂的附加剂。,亲水基团,(,甘油、聚乙二醇、山梨醇,),；,亲油基团,(,长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基,),；,酯键、醚键,（,1,）,脂肪酸山梨坦,：,司盘,类,Spans,即脱水山梨醇脂肪酸酯,脱水山梨醇,+,各种脂肪酸,Spans,根据脂肪酸品种数量不同分为：,Span,-20,-40,-60,-,65,-80,-85,脂肪酸,单月桂,单棕榈,单硬脂,三硬脂,单油,三油,应用：,HLB1.83.8,，因其亲油性较强，一般用作水,/,油乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为乳剂的辅助乳化剂。,吐温,Tweens,即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,脂肪酸山梨坦,+,聚氧乙烯基,Tweens(,亲水性化合物,),脂肪酸品种和数量不同分为：,Tween,-20,-40,-60,-,65,-80,-85,脂肪酸,单月桂,单棕榈,单硬脂,三硬脂,单油,三油,应用：亲水性大大增加，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。,（,2,）,聚山梨酯,(polysorbate),：,卖泽,类,Myrj,系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。,通式：,RCOOCH,2,(CH,2,O CH,2,),n,CH,2,OH,因,n,不同，产品常用的有：,Myri-45 -49 -51 -52 -53,应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和油,/,水型乳化剂。常用的有,polyoxyl 40 stearate(,聚氧乙烯,40,硬脂酸酯,),。,（,3,）,聚氧乙烯脂肪酸酯,：,系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚,。,通式,:,RO(CH,2,O CH,2,)nH,1,）,苄泽,类,(Brij),，如,Brij-30,和,-35,分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，,n,为,10-20,时作油,/,水乳化剂。,2,）,西土马哥,(Cetomacrogol),为聚乙二醇与十六醇的缩合物。,3,）,平平加,O,(Perogol O),为,15,单位氧乙烯与油醇的缩合物。,4,）,埃莫尔弗,(Emlphor),为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由,20,个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。,Emlphor,易溶于水和醇及多种有机溶剂，,HLB12,18,，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油,/,水型乳化剂。如,Cremophore EL,为聚氧乙烯蓖麻油甘油醚，氧乙烯单位为,35,40,，,HLB12,14,。,（,4,）,聚氧乙烯脂肪醇醚,即,泊洛沙姆,(poloxamer),，商品名普流罗尼克类,(Pluronic),。,通式：,HO(C,2,H,4,O),a,-(C,3,H,6,O),b,-(C,2,H,4,O),a,H,性质：为淡黄色液体或固体；分子量,1000,14000,；,HBL0.5,30,；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；为新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于,静脉注射乳剂,的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。,(7),聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚物,通常相对分子质量在,1000,以上，分子中具有亲水和疏水两亲性结构的物质称为高分子表面活性剂，也称为两亲共聚物。,（,1,）,PEG,族段共聚物,（,2,）氨基糖类表面活性剂,（,3,）羧甲基纤维素衍生物,4.,高分子表面活性剂,三,、,表面活性剂的,特征,1,表面活性剂的表面吸附与胶束的形成,当表面活性剂溶于水浓度很低时，表面活性剂分子在水,-,空气界面产生定向排列，亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气,。,当表面活性剂的正吸附达到饱和后，继续加入表面活性剂，溶液表面不能再吸附，其分子则转入溶液中，导致表面活性剂分子自身相互聚集，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的胶束（,micelles,）。,表面活性剂分子在溶液中缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度（,CMC,），单位体积内胶束数量几乎与表面活性剂的总浓度成正比。,随着表面活性剂浓度的增大，胶朿结构历经从球状到棒状，再到六角束状，及至板状或层状的变化，亲油基团也由分布紊乱转变为排列规整。,2.,亲水亲油平衡值（,HLB,）,定义,：,HLB(hydrophile-lipophile balance),系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。,数值范围,：,HLB040,，其中非离子表面活性剂,HLB020,，即石蜡为,0,，聚氧乙烯为,20,。,特性与应用,：,亲油性表面活性剂的,HLB,低，亲水性表面活性剂的,HLB,高；,亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油或易溶于水；,HLB,值在,36,的表面活性剂适合作,W/O,型乳化剂；,HLB,值在,818,的表面活性剂适合作,O/W,型乳化剂；,HLB,值在,1318,的表面活性剂适合作增溶剂；,HLB,值在,79,的表面活性剂适合作润湿剂。,HLB,值计算：,(1,),加和性,对,非离子型表面活性，可能过经验式求得,:,HLBab,=(HLBa,Wa+HLBb,Wb)/(Wa+Wb),(,2),理论计算法：,如果,HLB,值是由表面活性剂分子中各种,结 构,基团贡献的总和，则每个基团对,HLB,值的贡献可用数值,表 示,，此数值称为,HLB,基团数,(group number),。,HLB,=(,亲水基团,HLB)-(,亲油基团,HLB)+7,表面活性剂的,应用,：,1.,增溶：,CCMC,（,HLB13,18,）,2.,乳化：,HLB,：,3,8,W/O,型乳化剂：,Span,；二价皂,HLB,：,8,16,O/W,型乳化剂：,Tween,；一价皂,3.,润湿：（,HLB,：,7,9,）,4.,助,悬,5.,起泡和消泡,6.,消毒、杀菌,7.,去污剂,四,、,表面活性剂在制剂中的应用,1.,增溶剂,表面活性剂在水溶液中达到,CMC,后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为,增溶,(solubilization),。,一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物常借此增溶，形成澄明溶液及提高浓度,。,胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。,在,CMC,以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。,当表面活性剂用量为,1g,时增溶药物达到饱和的浓度即为,最大增溶浓度,(maximum additive concentration,MAC),。,Krafft,点与昙点,对于离子型表面活性剂（如,SDS,）在水中的溶解度随温度升高，其溶解度在某一温度,K,点急剧升高，转折点,K,对应的温度称,克拉费特点,(Krafft point),。而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的,CMC,。,对聚氧乙烯类非离子型表面活性剂当温度升高到一定程度，在水溶液中得溶解度急剧下降，使溶液变浊，称此变浊温度为,昙点,（,Cloud point,），亦称浊点。昙点是非离子型表面活性剂的特征值。,此类表面活性剂的昙点在,70100,，例如吐温,20,为,90,；吐温,60,为,76,；吐温,80,为,93,。吐温类产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水合能力下降，溶解度反而减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。,2.,乳化剂,（,Emulsifiers,）,在油、水混合液中，加入界面活性剂后，界面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，使油,-,水界面张力降低，并在分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结分并，这一过程称为乳化，加入的表面活性叫作乳化剂。,表面活性剂的,HLB,值，可决定乳浊液的类型，通常选用,HLB,值为,38,的表面活性剂作为水,/,油型乳化剂；选用,HLB,值,816,的表面活性剂作为油,/,水型乳化剂,.,。,每种被乳化的油，均有最适宜的,HLB,值，欲制成最稳定的乳浊液，应选择该油相所需的,HLB,值所对应的表面活性剂作用乳化剂。,3.,润湿剂,(Wetters),润湿：表面活性剂可降低疏水性固体药物和润湿液体之间的界面张力，使液体能粘附在固体表面，改善其润湿作用。,HLB,值,79,，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用。,4.,起泡剂与消泡剂,起泡剂,(foaming agent),：表面活性物质降低了液体的表面张力，增加了液体的粘度，并使泡沫稳定之故。这些表面活性剂通常具有较强的亲水性和较高的,HLB,值。,消泡剂,(antifoaming agent),：用来消除泡沫的物质，因其表面活性大，可吸附在泡沫的表面上，取代原来的起泡剂，由于本身碳链短不能形成坚固的液膜，使泡沫破坏。,如：,C5-6,醇或醚，硅酮以及其它,HLB,值在,1.5-3,的表面活性剂。,5.,去垢剂,(detergent),去垢剂：用于去除洗垢的表面活性剂。,去垢作用：开始润湿反絮凝、分散、混悬、乳化、增溶、起泡洗垢洗去。,HLB 1316,的表面活性，可用作去垢剂或洗涤剂。,6,、,消毒剂和杀菌剂,大多数阳离子表面活性剂,如苯扎氯胺、苯扎溴胺,和两性离子表面活性剂,如,Tego MHG(,十二烷基双,(,氨乙基,)-,甘氨酸盐酸盐,),，又称,Dodecin HCl,，以及少数阴离子表面活性剂,如甲酚皂、甲酚磺酸钠,可用作消毒剂。原理：与细菌生物膜蛋白质作用使之变性。应用：皮肤、伤口、粘膜、器械和环境消毒。,溶液型液体制剂,溶液型液体药剂,系指药物以分子或离子（直径在,1nm,以下）状态分散在液体分散介质中所制成的单相溶液型药剂，供内服或外用。可以口服，也可外用,。包括：,一,、溶液剂,二,、芳香水剂,三、甘油剂,四、醑剂,五、糖浆剂,一、溶液剂,溶液剂,(solutions),系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。,根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂,。,溶液剂的制备方法有三种，即溶解法、稀释法和化学反应法。,1.,溶解法,其制备工艺过程概述为：附加剂、药物的称量溶解滤过质量检查包装。,具体方法：取处方总量,1/23/4,的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施。,易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化,。,对易挥发性药物应在最后加入，以免,在制备,过程中损失；难溶性药物可加入,适当,的助溶剂、增溶剂等使其溶解。,制备的溶液应滤过，并通过滤器加,溶剂至全量。,滤过可用普通滤器、,垂熔玻璃滤器,、砂滤棒等。滤过后的药液应,进行质量,检查。如处方中含有糖浆、甘油,等粘稠,液体时，应用少量水稀释后再,加入溶液,剂中。,2.,稀释法,稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。,挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失,。,3,化学反应法,本法适用于原料药物缺乏或不符合医疗要求的情况，此时可将两种或两种以上的药物配伍在一起，经过化学反应而生成所需药物的溶液。如复方硼砂溶液（多贝尔溶液）的制备。,二、,芳香水剂,芳香水剂,(aromatic waters),系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液,。用水,与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂,。,芳香水剂主要用作制剂的溶剂和矫味剂。,芳香水剂也可单独用于治疗，近年研究发现，具有祛痰、止咳、平喘、清热、镇痛、抗菌等作用的挥发油较多，随着芳香水剂的品种增多，其应用范围也在扩大。,由于,挥发油中含有萜烯等物质，易受日光、高热、氧等因素影响而氧化变质，生成有臭味的化合物。芳香水剂的防腐作用一般较弱，易生霉变质，在生产和贮存过程中，为了避免细菌污染，应密封，在凉暗处保存。,芳香水剂宜新鲜配制，不宜久贮,。,制备方法,(1).,溶解法,(2).,稀释法,(3).,蒸馏法,挥发油、化学药物作原料,药材作原料,1.,溶解法,取挥发油或挥发性药物细粉，加微温蒸馏水适量，用力振摇（约,15,分钟），冷至室温后，滤过，自滤器上添加蒸馏水至全量，摇匀即得。,制备时亦可加滑石粉适量与挥发油一起研匀以利于分散，再加适量蒸馏水，振摇，反复过滤至药液澄明，再自滤器上添加蒸馏水至全量，摇匀即得。,也可用适量的非离子型表面活性剂，如聚山梨酯,80,，或水溶性有机溶剂如乙醇与挥发油混溶后，加蒸馏水至全量,。,2.,稀释法,由浓芳香水剂加蒸馏水稀释制得。,3.,蒸馏法,称取一定重量的生药，装入蒸馏器中，加蒸馏水适量，加热蒸馏，或采用水蒸汽蒸馏，使馏液达一定量后，停止蒸馏，除去馏液中过多的油分，滤过得澄明溶液。,甘油剂,(Glycerins),系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。,甘油剂应用于口腔、耳鼻喉科疾病。,甘油吸湿性大，应密闭保存。,制备方法,三、,甘油剂,溶解法,化学反应法,四、醑剂,醑剂,(spirits),系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。,凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂。,醑剂中的药物浓度一般为,5%10%,，乙醇浓度一般为,60%,90%,。,醑剂中的挥发油容易氧化、挥发，长期储存会变色等。,醑剂应贮存于密闭容器中，但不宜长期储存。,醑剂可用溶解法和蒸馏法制备。,五,、,糖浆剂,糖浆剂,(syrups,）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。,糖浆剂中的药物可以是化学药物，也可以是药材的提取物。单纯蔗糖的饱和水溶液称单糖浆，简称糖浆。单糖浆含糖量为,85,（,g/ml,）或,67%(g/g,）。,单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。,糖浆剂制备方法,：,主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。,质量,要求,：,1.,糖浆剂含蔗糖应不低于,65,（,g/ml,）。,2.,糖浆剂应澄清。在贮存中不得有酸败、异嗅、产生气体或其它变质现象。含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。,3.,糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。,4.,糖浆剂中可加入适宜的附加剂。必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇作稳定剂。如需加入防腐剂，羟苯甲酯类的用量不得超过,0.05%,，苯甲酸或苯甲酸钠的用量不得超过,0.3%,，如需加入色素，其品种及用量应符合国家食品药品监督管理局的有关规定，并注意避免对检验产生干扰。,5.,糖浆剂宜密封，在不超过,30,处保存。,（）热溶法,该法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热，根据药物的耐热性，在适当的温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，再通过滤器加蒸馏水至全量。分装于灭菌的洁净干燥容器中，密封，在,30,以下贮存,。,（,2,）冷溶法,系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。,可用密闭容器或渗漉器来完成。此法生产周期长，制备过程中容易污染微生物。,适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。,1.,溶解法,2.,混合法,混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。该法适用于制备含药糖浆剂。,该法的优点是方法简便，灵活，可大量配制也可小量配制,，但,所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。,（,1,）一般水溶性药物或药材提取物，可先用少量蒸馏水制成浓溶液；水中溶解度较小的药物可酌加少量其它适宜的溶剂使之溶解，然后与单糖浆混匀。,（,2,）液体制剂可直接加入单糖浆中，混匀，必要时过滤。,（,3,）药物如为含醇制剂，与单糖浆混合时常发生混浊，可先与适量甘油助溶，再与单糖浆混匀。,（,4,）药物如为水性浸出制剂，因含蛋白质等多种杂质，易变质，应先纯化，加入单糖浆中，混匀。,注意事项,：,1.,药物的加入方法,2.,制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合,中华人民共和国药典,2000,年版标准，不纯的糖含蛋白质、粘液质等杂质性成分，易吸潮使微生物容易繁殖，或易被空气中酵母菌污染，使之发酵生成醇和醋酸，使颜色变深暗，不得用以配制糖浆剂。,3.,应在避菌环境中制备，各种用具、容器应进行洁净或灭菌处理，并及时灌装；生产中宜用蒸气夹层锅加热，温度和时间应严格控制。糖浆剂应在,30,以下密闭储存。,例,1,碘化钾溶液,处方：碘化钾,100g,硫代硫酸钠,0.5g,蒸馏水,加至,1000mL,制法：取碘化钾与硫代硫酸钠，加适量新鲜蒸馏水溶解至,1 000mL,，搅匀，即得。,本品久贮，遇光或露置空气中易分解，加硫代硫酸钠作稳定剂。本品口服用于视神经萎缩，可促进玻璃体浑浊的吸收，防治地方性甲状腺肿及祛痰。,六,、,举例,例,2,枸橼酸哌嗪糖浆,处方：枸橼酸哌嗪,160g,蔗糖,650g,羟苯酯乙酯,0.5g,矫味剂,适量,纯化水,加至,1000ml,制法：取纯化水,500ml,煮沸，加入蔗糖与羟苯乙酯，搅拌溶解，过滤，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量水，使全量为,1000ml,，搅匀，即得。,糖浆剂生产,高分子溶液剂,高分子溶液剂,系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。,高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶桨剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。,高分子溶液剂属于热力学稳定体系,。,亲水性高分子溶液具有一定的黏稠性和保护作用，在药剂中应用较多，如混悬剂中的助悬剂、乳剂中的乳化剂、片剂的包衣材料、血液代用品、微囊、缓释制剂等都涉及高分子溶液。,一、高分子溶液剂的性质及其在药剂学中的应用,高分子溶液的性质,1.,高分子的荷电性,高分子溶液中高分子化合物结构的某些基团因解离而带电。,某些高分子化合物所带电荷受溶液,pH,值的影响。,2.,高分子溶液的聚结特性,聚结因素,：,盐析 向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀。,向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等。,絮凝，如盐类、,pH,值、絮凝剂、射线等的影响使高分子化合物凝结沉淀。,带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。,3.,胶凝性,有些亲水胶体溶液，如明胶水溶液，阿胶、鹿角胶等水溶液，在温热条件下为粘稠性流动的液体。,但当温度降低时，呈链状分散的高分子形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构之中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶，形成凝胶的过程称为胶凝,(Gelatination),。,高分子化合物,的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在,两个阶段,：,第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；,第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程,。,大多数水溶性的药用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠）更容易溶于热水，则应先用冷水润湿及分散，然后加热使溶解。,先在不良溶剂中进行分散，再在良溶剂中进行溶解。,二、高分子溶液剂的制备,高分子溶液的制备方法有以下,3,种：,1,溶解法,溶解法即取所需水量的,1/2,4/5,，将高分子物质或其粉末分次撒在液面上或浸泡于水中，使其充分吸水膨胀胶溶，必要时略加搅拌。如羧甲基纤维素钠（,CMC-Na,）、胃蛋白酶等。,2,醇分散法,醇分散法即取粉末状高分子原料置于干燥容器内，先加少量乙醇或甘油使其均匀润湿，然后加大量水振摇或搅拌使溶。如西黄蓍胶、白及胶等。,3,热溶法,热溶法指片状、块状的高分子原料先加少量冷水放置浸泡一定时间，使其充分吸水彭胀，然后加足量的热水并加热使其胶溶。如明胶、琼脂等。,例 胃蛋白酶合剂,处方：胃蛋白酶,20g,稀盐酸,20mL,橙皮酊,20ml,单糖浆,100mL,尼泊金乙酯醇溶液,(5%)10mL,纯化水加至,1000mL,制法：取约,750mL,纯化水加稀盐酸、单糖浆搅匀，缓缓加入橙皮酊、尼泊金乙酯溶液，边加边搅拌，然后将胃蛋白酶撒在液面上，待其自然膨胀溶解后，再加蒸馏水配成,1000mL,，轻轻搅匀即得。,三、举例,项目六 溶胶剂,一、概述,溶胶剂,系指由多分子聚集体作为分散相的质点，分散在液体分散介质中形成的胶体分散体系，溶胶剂其外观与溶液一样为透明液体，但具有丁达尔（,Tyndall,）效应，是一种高度分散的热力学不稳定体系。,溶胶剂在制剂中目前直接应用较少，通常是使用经亲水胶体保护的溶胶制剂，如氧化银溶胶就是被蛋白质保护而制成的制剂，用作眼、鼻收敛杀菌药。,二、溶胶剂的制备,溶胶剂可用分散法和凝聚法来制备。,1,分散法,分散法是将药物的粗粒子分散达到溶胶粒子分散范围的方法。,（,1,）研磨法：用机械力粉碎脆性强而易碎的药物，对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能粉碎，常用的设备是胶体磨。,（,2,）超声分散法：利用超声波所产生的能量进行分散的方法。当超声波进入粗分散系统后，可产生相同频率的振动波，而使粗分散相粒子分散成胶体粒子。,胶体磨,（,3,）胶溶法：使新生的粗分散粒子重新分散的方法。如新生的氯化银根分散粒子加稳定剂，经再分散可制得氯化银溶胶剂。,2,凝聚法,药物在真溶液中可因物理条件的改变或化学反应而形成沉淀，若条件控制适度，使溶液有一个适当的过饱和度，就可以使形成的质点大小恰好符合溶胶分散相质点的要求。凝聚法包括：,（,1,）化学凝聚法：借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。如硫代硫酸钠溶液与稀盐酸作用，产生新生态的硫分散于水中，形成溶胶。这种新生态的硫具有很强的杀菌作用。,（,2,）物理凝聚法：常用更换溶剂法，即将药物先制成真溶液，再向真溶液中加入其他溶剂，使溶质的溶解度骤然降低聚结成胶粒。,混悬剂,一、概述,混悬剂,系指药物以固体微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体药剂。混悬剂属于粗分散体系，分散相质点一般为,0.510m,，但凝聚体的粒子可小到,0.1m,，大到,50m,。多用水作分散介质，也可用植物油作分散介质。,混悬剂适用于,难溶性药物制成液体制剂供临床使用时,难溶性药物,药物剂量超过溶解度,两种药物混合时药物溶解度降低，析出固体药物,味道不适、难以吞服的药物,使起到长效，缓释作用,毒性药物和剂量小药效强的药物不宜,分散不均,1.,混悬微粒的沉降速度,2.,混悬微粒的电荷与水化,3.,混悬微粒的润湿,4.,絮凝与反絮凝,5.,微粒的生长与晶型的转变,二、混悬剂的稳定性,1.,混悬粒子的沉降速度,Stoke,s,公式,V,沉降速度,(cm/s),；,r,微粒半径,(cm),；,1,微粒的密度,(g/ml),；,2,介质的密度,(g/ml),；,分散介质黏度,(Pa,s),。,V,越大，动力稳定性越小。,Stoke,s,公式,V,r,;(,1,2,),:,1,2,;,具体方法：,减小微粒半径,粉碎,减小药物颗粒密度,与悬浮剂混合制成混合颗粒,增大分散介质密度,加入助悬剂,增大分散介质粘度,加入助悬剂,助悬剂：低分子助悬剂：甘油，糖浆,高分子助悬剂：阿拉伯胶，,CMCNa,，硅藻土，,触变胶,2.,混悬微粒的电荷与水化,混悬微粒与胶体微粒相似，可因其本身电离或吸附分散介质中的离子而带电，微粒表面的电荷与介质中相反离子之间构成双电层，产生,Z,电位。由于微粒带电，水分子可在微粒周围定向排列，形成水化膜，称为,水化作用,。这种水化作用随双电层的厚薄而改变。,微粒荷电使微粒间产生,排斥,作用，加之水化作用存在，阻止微粒间的相互凝结，使混悬剂稳定。,混悬微粒,Z,3.,混悬微粒的润湿,混悬微粒本身亲水性的大小，关系到药物能否被水润湿，因此与混悬剂的稳定性有关。,亲水性药物易被水润湿，易于分散和制成较稳定的混悬剂。,疏水性药物，难以被水润湿，不能均匀地分散，制成的混悬剂稳定性较差,加入,润湿剂,，如加入甘油研磨制得药物微粒。,4.,絮凝与反絮凝,微粒分散度大，总表面积大，具有较高的表面自由能，根据微粒有降低表面自由能趋势的原理，微粒有聚集趋势，然而微粒荷电，阻碍聚集。,加入适当的电解质，使,Z,电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力，,Z,电位降低到一定程度，混悬剂的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，这一过程叫做,絮凝,。一般控制,Z,电位在,2025mV,范围内，恰好产生絮凝作用。,向絮凝状态的混悬剂加入电解质，使絮凝状态变为反絮凝状态的这一过程叫,反絮凝,。,靠得近，不聚集沉降,絮凝,反絮凝,性质,絮凝混悬剂,反絮凝混悬剂,沉降速度,快,慢,上清液,清,浊,沉降物容积,大,小,沉降物性质,微粒保留完整的结构，多孔，容易再分散,沉降物结块，微粒间无空隙，不易再分散,絮凝与反絮凝混悬剂的沉降物性质,5.,微粒的生长与晶型的转变,小的微粒溶解度大，逐渐溶解，数目不断减少；,大的微粒不断长大，数目不断增大。,沉降速度加大，混悬剂稳定性降低,解决方法：使混悬颗粒大小均匀，加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长。,溶解度大的亚稳定型转变为溶解度小的稳定型，结块，降低混悬剂稳定性，降低生物利用度，降低疗效。,思考：,稳定型晶型多，混悬剂的稳定性高还是低？,溶解度大，药物的溶出和吸收快,三、混悬剂的稳定剂,1.,助悬剂：,Stock,s,公式的,，,(,1,-,2,),，,微粒的,亲水性,-,防止结晶转型,低分子助悬剂,：,甘油、糖浆,高分子助悬剂：,阿拉伯胶、,MC,、,CMCNa,、触变胶,2.,润湿剂：,HLB,值,7-9,3.,絮凝剂、反絮凝剂：,电解质的种类、离子价数、用量,V,U,/V,O,=H,U,/H,O,磺胺嘧啶混悬液,处方：磺胺嘧啶,100g,氢氧化钠,16g,枸橼酸钠,50g,枸橼酸,29g,单糖浆,400mL,14%,羟苯乙酯乙醇溶液,10ml,纯化水加至,1000mL,制法：将磺胺嘧啶混悬于,200mL,纯化水中，将氢氧化钠加适量纯化水溶解后缓缓加入到磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶与氢氧化钠反应生成磺胺嘧啶钠溶解；将枸橼酸与枸橼酸