医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展.pdf

doi:10.16865/ki.1000-7555.2023.0124收稿日期：2022-08-01基金项目：广东省自然科学基金资助项目（2020B1515120082）；深圳市自然科学基金资助项目（JCYJ20190807144001746，JCYJ20210324100601005，2021Szvup098，JCYJ20200109150605937）通讯联系人：王松，主要从事生物材料、生物摩擦学、医疗器械研究，E-mail:wangstsinghua-sz.org；刘伟强，主要从事植入器械、生物材料研究，E-mail:高分子材料科学与工程POLYMER MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING第39卷第6期2023年6月Vol.39,No.6Jun.2023生物材料是用于与生命系统接触并发生相互作用，能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料。可降解高分子材料因其降解特性在生物材料制备中得到了广泛应用，涉及多种医疗技术和生物医学领域，包括组织工程、心血管治疗、药物传输等。生物可降解高分子材料主要分为天然高分子材料和人工合成高分子材料。天然高分子材料具有良好的生物相容性及快速降解特性，力学性能较低，制造过程中受细菌和真菌感染风险较高，在人体内易引发过敏反应，因此，对其进行性能调控及大规模生产较为困难。相对天然聚合物，合成聚合物具有更好的力学性能，可通过控制相对分子质量、结晶度等因素控制其降解特性，因此用途更加广泛1。聚乳酸（PLA）是以乳酸为原料聚合而成的高聚物，其降解终产物为 CO2和 H2O，能够完全被人体代谢。PLA最早在18世纪由瑞典化学家舍勒发现，后在一次狗的下颌骨骨折治疗中首次应用于医学领域。PLA具有较高的力学强度和较低的热膨胀系数，可塑性强、易加工，同时具有良好的可生物降解性、生物相容性、非免疫原性，因此在生物医学领域具有极大的应用前景。目前，美国FDA已批准PLA广泛应用于骨科植入物、药物传输等多个医学领域2。本文围绕医用聚乳酸材料的性能及加工方法，重点介绍了聚乳酸体内降解规律及生物安全性研究现状，总结了PLA组织工程支架各类加工方法的技术特点，综述了PLA药物传输微球常用加工方法的研究进展，并对PLA材料性质、加工方法和在生物医学领域的应用前景进行了展望。1聚乳酸材料及其性能1.1分类及合成方法PLA 是一种以乳酸为单体聚合而成的高分子聚合物1。乳酸分子中有1个不对称的碳原子，是一种具有2种异构体的手性分子（Fig.1）。由不同乳酸单体聚合的聚乳酸有3种存在形式，分别是含有L异构体的左旋聚乳酸（PLLA）、含有 D 异构体的右旋聚乳酸（PDLA）以及 2 种异构体同时存在的外消旋聚乳酸http:/医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展邢 璐1,2，李博宁3，肖本好4，刘 天1,2，左佳盛1,2，李小丽5，王 松5，刘伟强1,2,5（1.清华大学 深圳国际研究生院，广东 深圳 518055；2.清华大学 机械工程系，北京100084；3.深圳市儿童医院，广东 深圳 518038；4.先健科技（深圳）有限公司，广东 深圳 518057；5.深圳清华大学研究院 生物医用材料及植入器械实验室，广东 深圳518057）摘要：与天然降解高分子材料相比，人工合成高分子材料具有更好的力学性能、可控的降解性能及良好的生物相容性，因此广泛用于生物材料制品。聚乳酸是研究最多的人工合成高分子材料之一。文中围绕医用聚乳酸材料的性能及加工方法，首先介绍了聚乳酸体内降解规律及生物安全性的研究现状，其次综述了组织工程支架领域多种加工方法（熔融沉积3D打印、静电纺丝、气体发泡、相分离、冷冻干燥等）的技术特点，并概述了药物传输微球常用加工方法（喷雾干燥法、溶剂挥发法、其他方法）的研究进展，最后对聚乳酸材料性质、加工方法及在生物医学领域的应用前景进行了展望。关键词：聚乳酸；生物医学领域；组织工程；支架；微球；药物传输中图分类号：R318.08文献标识码：A文章编号：1000-7555（2023）06-0167-08高分子材料科学与工程2023年邢璐等：医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展第6期（PDLLA）3。PLLA和PDLA是部分结晶的高分子聚合物，力学性能较好，常用作医用缝合线、骨科植入物材料，其中PLLA的降解产物左旋乳酸能够通过三羧酸循环被人体完全代谢，在医疗领域应用更加广泛。PDLLA呈非晶态，力学强度低、降解更快，常用作药物载体。Fig.1 Two lactic acid moleculesPLA生产原料来源于生物发酵产生的乳酸，生产过程无污染，是一种理想的绿色高分子材料。合成PLA主要有2种方法，分别是直接缩聚法和开环聚合法（Fig.2），工业上多使用开环聚合法4。Lactic acidCondensation polymerizationPolylactic acidRing-opening polymerizationLactideFig.2TwopreparationmethodsofPLA:condensationpolymerization and ring-opening polymerization直接缩聚法又称一步法，是对乳酸单体直接进行脱水缩聚反应合成 PLA。在反应过程中，缩聚和降解反应处于动态平衡，反应体系黏度逐渐增大后，副产物 H2O 的排出难度增加，使反应向聚合物降解的方向进行。因此虽然这种方法生产流程短、成本较低，但得到的PLA相对分子质量也相对较低，力学性能较差。开环聚合法又称两步法，是将乳酸单体先脱水生成低聚物，再降解生成丙交酯，然后开环聚合合成PLA。这种方法涉及丙交酯的合成与纯化，工艺过程复杂、成本较高，但合成的PLA相对分子质量较高、力学性能较好，是目前合成PLA应用最多的方法。1.2基本性能PLA 的 3 种存在形式具有不同的基本性能，如Tab.1所示。PLA材料的力学性能主要受相对分子质量和结晶度影响，相对分子质量越大，力学强度越大，降解时间越长。一般情况下，PLA材料的力学性能中拉伸强度为4060 MPa，弹性模量为34 GPa。在医疗领域应用中，相对分子质量达8万以上的PLA可作为组织工程支架材料；当相对分子质量达到100万以上时，PLA材料的拉伸强度极高，可成膜或纺丝。PLA材料的结晶度及晶区分布因材料加工方式不同而有极大的差异，可通过改变加工方式及加工参数来调控PLA材料的力学性能。1.3降解规律PLA在人体内降解为乳酸，并在酶的作用下代谢为CO2和H2O。PLA的体内降解主要分为4个阶段：吸水、酯键断裂、可溶性齐聚物的扩散和碎片分解5。PLA材料浸入水性介质或植入人体内后，首先发生的是材料吸水。水性介质深入聚合物内部，导致聚合物分子链松弛，酯键开始初步水解，聚合物相对分子质量降低，逐渐降解为低聚物。随着PLA材料相对分子质量变小、分子链断开及侧链断裂，材料逐渐分解变为小分子量的可溶性齐聚物，并进一步水解进入体液，被细胞吞噬、转化、代谢。PLA材料的降解速率与降解环境和材料性质密切相关，主要受pH值、温度及材料自身相对分子质量和分子量分布、结晶度的影响。酸性环境和碱性环境均能对PLA降解起到催化作用，其中，碱性环境能够提高非晶区的降解速度，因此PLA材料在碱性环境的降解速率大于在酸性环境中的降解速率。提升降解介质温度是加速PLA降解Tab.1 Basic properties of three stereo forms of PLAStereo formsSolubilityCrystalline structureMelting point/Glass transition temperature/Decomposition temperature/Crystallinity/%PLLAsoluble in dioxane,chloroform,dichloromethane,etc.,but insoluble in aliphatic hydrocarbonssemi-crystalline17317858672002030PDLAsemi-crystalline18055602002030PDLLAnon-crystalline180200168高分子材料科学与工程2023年邢璐等：医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展第6期的有效方式，Yoon 等5研究了温度及应力等参数对PLA降解过程的影响，发现当降解介质温度在体温到玻璃化转变温度范围内变化时，PLLA材料的体外降解机制与体内降解非常相似，并随着温度的提高逐渐加快。PLA材料相对分子质量与降解速度成反比，相对分子质量越大，聚合物分子的结构越紧密，酯键断裂得到的链段越长，内部pH值下降越慢，材料的降解速率越低。而平均分子量相同的 PLA 材料，分子量分布越宽，降解速率越快。对于半结晶状态的PLA材料，整体降解通常分为 2 个阶段：第 1 阶段的水解从非晶区开始，结晶区分子链堆积紧密、不易渗透，水先渗入非晶区并造成酯键断裂；第2阶段非晶区大量降解并开始出现质量损失，结晶区从边缘开始向中心降解。1.4安全性PLA材料具有良好的生物相容性。有一项研究评估了3种不同相对分子质量的PLA块植入大鼠椎旁肌的生物反应6，实验长达116周。实验期间，相对分子质量4.29105的高分子量PLA块形态和结构始终保持稳定，未观察到炎症和异物反应现象；相对分子质量 2.03105的 PLA 块几乎完全降解；相对分子质量1.2105的低分子量PLA块完全再吸收。发生降解的2种材料于第8周开始降解，伴有轻度到中度异物反应，完全降解吸收时伴有吸收性组织细胞炎症，整体降解速率未超过周围组织的吸收能力。PLA材料产生细胞毒性的可能性主要来源于其降解产物造成的酸性环境。然而，PLA降解造成的酸性环境在人体内通常会被局部体液迅速中和，并将其降解产物纳入三羧酸循环后排出体外。研究表明，使用PLA材料的可生物降解骨科植入物的炎症并发症相对较少，发生率只有 0.2%7。PLA 材料无遗传毒性。Palazzo等8通过实验评估了PLA材料在CHO-K1细胞中的遗传毒性作用。克隆形成存活试验表明，PLA不会破坏复制细胞内稳态，彗星试验和微核试验也没有发现DNA损伤和遗传毒性作用，这些数据证明了PLA材料在基因毒理学上的安全性。2聚乳酸材料加工方法2.1骨组织工程支架制造技术骨缺损主要由创伤、骨关节炎、骨质疏松、癌症或先天性畸形引起。与成本高昂、易引起免疫排斥的自体、异种或同种异体骨移植相比，骨组织工程是一种通过结合植入细胞、生物活性分子和多孔支架来修复或替换骨缺损的有效方法。骨组织工程支架应具有与天然骨相似的结构和性能。天然骨主要由松质骨和皮质骨两部分组成。松质骨在内部，孔隙率为30%90%，高度血管化，承担绝大部分骨代谢活动。皮质骨约占骨体积的10%，组成致密的骨表面，孔隙率小于10%，起到保护松质骨的作用9。骨组织工程支架最重要的设计参数是孔径，文献对于促进成骨过程及保持足够力学性能的最佳孔径没有共识。一般来说，较小的孔径容易堵塞，只适合形成纤维组织，矿化骨组织由大于 200 m 的孔径形成，大于300 m的孔径可保证血管形成，300500 m的孔径利于促进骨形成并防止骨软骨骨化10。孔隙连通率也是十分重要的设计指标，孔隙间最好有1550m的通道，便于营养物质的运输与废物排出。此外，骨组织工程支架应具有50%以上的孔隙率11，高孔隙率有利于细胞的附着生长，但过高孔隙率会降低支架Tab.2 Manufacturing technology and characteristics of bone tissue engineering scaffoldManufacturingtechnologyGas foamingPhase separationFreeze dryingFDMElectrospinningPore size/m408002040020200PorosityAbove 80%Above 70%Up to 90%CharacteristicsSimple operation,easy to formmicroporesControllable aperture and porosity,simple operationSimple operation,controllable porestructureSupport complex structures,Can make fiber membrane,high porosityDeficienciesLow pore connectivityLow porositySmall pore size,low pore connectivityLow porosity,unable to makemicroporesSmall pore size169高分子材料科学与工程2023年邢璐等：医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展第6期的力学性能。合适结构、性能的骨组织工程支架离不开加工方法的创新。基于PLA材料，常用的加工方法有传统的气体发泡、冷冻干燥、相分离技术等，以及使用3D打印 技 术 的 熔 融 沉 积 3D 打 印（Fused depositionmodelling,FDM）、静电纺丝方法等，如Tab.2所示。2.1.1熔融沉积 3D打印：3D打印首次应用于医学领域，是为牙科和医学专业学生制作解剖模型，并用于术前规划，现在该技术已被应用于组织再生支架、药物输送组织模型、器官印刷等多个领域。常用于医疗领域的3D打印技术有基于材料挤出的FDM、直接墨水书写、基于光聚合的立体光刻和基于粉末床的选择性激光烧结等2。PLA是一种热塑性材料，玻璃化转变温度较低，分解温度较高，适合使用 FDM 的方式进行加工。FDM打印PLA材料通常用于制作骨组织工程支架、心血管支架及药物缓释支架1214。使用FDM技术制造的支架存在孔隙率较低及无法打印微孔等缺点，需要使用其他材料（如 PVA）与PLA共混制成长丝，从而制备具有大孔（100 m）的支架，并使用气体发泡技术产生微孔（10 m）15。在制备药物缓释支架时，通常将药物成分添加到PLA长丝中。不过这种方法的载药量相对较低，药物释放曲线容易受到载体几何形状的影响，同时不能使用热敏药物。2.1.2静电纺丝：静电纺丝是一种特殊的纤维制造工艺，聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝。在电场作用下，针头处的液滴会由球形变为圆锥形（即“泰勒锥”），并从圆锥尖端延展得到纤维细丝，这种方式可以生产出纳米级直径的聚合物细丝。通过静电纺丝制备的纤维膜具有高比表面积和高度多孔结构的特点，可以帮助控制液体排放，渗透氧气，装载药物，因此在再生医学领域应用广泛，被用于制作皮肤和软骨组织工程支架16。使用静电纺丝技术制成微米和纳米级纤维需要PLA材料的相对分子质量在1105以上，使用能够快速蒸干的有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）。电纺PLA纤维膜具有一定的载药能力，但加入生物活性物质会改变纺丝溶液的黏度、表面张力和电导率等参数，导致纤维直径和形态发生显著变化，在纺丝溶液中混入聚乙二醇能够有效改善这种情况。通过静电纺丝制备PLA支架在骨和软骨组织修复、血管、神经、肝和肾基质再生修复方面具有极大的应用潜力14。然而，电纺支架力学性能较低、亲水性较差，虽然孔隙率高但孔径较小，表面可能存在残余溶剂，需要进行进一步的处理和改性。2.1.3气体发泡：气体发泡是使材料中产生气体或让惰性气体穿过材料来制造孔隙的方法。其过程如Fig.3所示，首先将PLA材料与发泡剂、黏合剂均匀混合，制成支架所需形状。随后通过加热或将材料浸入特定的溶液中，使得发泡剂发生化学反应产生气体，逸出的气体会在支架内部形成连通的孔隙。此外，使用惰性气体穿过支架也能达到类似效果17。气体发泡法得到的孔径主要通过改变混合材料中发泡剂的比例来控制，一般在40800 m。气体发泡的主要缺点是难以形成完全连通的孔隙。可以通过二次发泡、机械变形、选择性聚合物萃取制造更多孔隙和通道。此外，使用气体发泡还需注意残余发泡剂和溶剂的毒性，要谨慎地选择与评估。传统气体发泡技术需要模具成型，不适合制造形状复杂的支架。随着3D打印技术的发展，可以将2种方法相结合，支架打印成型，并气体发泡形成微孔，制Fig.3 Fabrication of scaffold by gas foaming170高分子材料科学与工程2023年邢璐等：医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展第6期造符合需求的组织工程支架。2.1.4相分离：相分离是最常用的组织工程支架制造技术，基本原理是利用聚合物-溶剂溶液或聚合物-溶剂-非溶剂溶液的相分离，得到聚合物浓度较高和聚合物浓度较低的两相，去除溶剂后聚合物浓度高的相固化为支架，聚合物浓度低的相则生成孔隙18。相分离分为非溶剂诱导相分离方法和热诱导相分离方法 2种，其中热诱导相分离技术应用更加广泛。非溶剂诱导相分离又称扩散诱导相分离，即通过溶剂与非溶剂之间的扩散完成相分离过程。这种方法需要将PLA材料溶解在溶剂中，形成需要的形状并与非溶剂接触，溶剂与非溶剂相互扩散，PLA溶液中非溶剂浓度增加，PLA开始从溶液中沉淀，最终形成支架，如覆盖于固体形成溶液薄膜并浸入非溶剂形成PLA薄膜19、通过喷嘴注入非溶剂形成管状结构、将溶液放入模具并使之表面与非溶剂接触形成块状结构等20。热诱导相分离技术是利用热动力使混合溶液相分离。混合溶液在高温时相对稳定，在冷却后，不稳定的溶液分离成PLA浓度较高和较低的两相，通过萃取、蒸发、升华等方式去除溶剂，最终得到具有互连孔隙的组织工程支架21。该技术对孔隙结构产生影响的主要工艺参数有PLA材料的浓度、溶剂类型、冷却温度、冷却时间等22,23。2.2载药微球制备方法PLA材料被广泛用于制造微粒和纳米颗粒，以递送低分子药物及生物活性物质。其中，PLA微粒可在体液中降解并持续释放药物，而纳米颗粒的作用原理是在细胞的胞饮作用和内吞作用下被细胞内化，并快速离开溶酶体进入细胞质2426。PLA微粒和纳米颗粒的优点及局限性汇总如Tab.3所示。目前，基于PLA材料的药物微球已广泛应用于药物传输系统，如长期口服的各种药物、局部麻醉剂、疫苗及可注射微球药剂等。根据原理不同，PLA微球的制备方法有物理法如喷雾干燥法、真空喷涂法等，物化法如溶剂挥发法、相分离法等，化学法如气相聚合法、界面聚合法等，其中最常用的方法是喷雾干燥法和溶剂挥发法。2.2.1喷雾干燥法：喷雾干燥法制备PLA微球的基本步骤如下。将PLA溶液雾化形成液滴，通过热气流蒸干溶剂，对得到的干燥颗粒进行分离和收集从而得到所需粒径的微球27。喷雾干燥法对药物溶解度的要求较低、过程简单、成本较低，可以快速制备，是大规模生产PLA微球的常用方法。喷雾干燥法常用二氯甲烷（DCM）作为溶解PLA及药物的有机溶剂，DCM沸点为40。有研究称，使用DCM溶剂的最佳干燥温度在2932 之间，因此喷雾干燥法同样适用于热敏性药物28。喷雾干燥法制备微球主要受到初始溶液中PLA浓度、微球干燥速率的影响，干燥气体的温度、流速、PLA溶液的流速等因素会影响喷雾干燥过程的进出口温度及微球干燥情况，从而对微球的粒径产生影响29。2.2.2溶剂挥发法：溶剂挥发法制备PLA微球的基本步骤如下。将PLA溶液与药物溶液混合，通过乳化剂及机械搅拌、超声等方法处理制成乳液，用蒸发或萃取去除有机溶剂，过滤、离心、干燥得到水相中沉淀的PLA载药微球。溶剂挥发法可分为单乳法和复乳法。单乳液溶剂挥发法操作简单，常用于疏水性药物的包封。将药物与PLA材料溶解于有机溶剂中，加入水相中乳化，形成O/W（水包油）、O/O（油包油）、W/O（油包水）类型的乳液，去除有机溶剂得到载药微球。复合乳液溶剂挥发法可以提升亲水性药物的包封率，在搅拌下将药物水溶液加入 PLA 有机溶液中，形成 W/O或 O/W乳液，再将该乳液加入含稳定剂的第二水相中，形成O/W/O或W/O/W乳液，去除有机溶剂得到载药微球。对于溶剂挥发法，影响微球大小、药物包封率的Tab.3 Advantages and limitations of PLA microspheres and nanoparticlesMicrospheresNanoparticlesInjection methodSubcutaneous injectionIntramuscular injectionIntravenous injectionAdvantagesUsed for drug release,simple processing,able tocarry protein and peptide moleculesCommonly used in vaccines,able topresent antigens to dendritic cellsLimitationsCausing a local acidic environment,drug burst releaseSusceptible to nonspecific uptake byreticuloendothelial system,difficultyin penetrating deep into tumor tissue171高分子材料科学与工程2023年邢璐等：医用聚乳酸材料性能及加工方法研究进展第6期主要因素为有机溶剂的选择、乳液中不同相的体积比、PLA和药物的浓度、乳液中加入的乳化剂和稳定剂、搅拌速率等30-32。2.2.3其他方法：当承载药物或微球形状有特殊要求时，可使用其他方法制备载药微球。例如，热致相分离法得到具有微孔或中空结构的微球33。盐析法不需加热，因此被用于封装热敏性药物34。熔融技术则是将药物分散到PLA熔体中，在药物-PLA熔体冷却固化后研磨成颗粒。这种方法可以完全避免使用溶剂造成的毒性与污染，但得到光滑的载药微球需要相对复杂的处理过程35。3结束语PLA作为常见的人工合成可降解高分子材料，因具有良好的生物相容性和快速降解性，目前已广泛应用于骨科植入物（骨钉、可吸收缝线、骨组织工程支架）、心血管器械（血管支架、涂层材料、人工血管、心脏瓣膜、可降解封堵器）及药物传输（药物缓释支架、涂层、载药微球、靶向药物传输）等生物医学领域。然而，PLA材料制品的性能受加工方式影响较大，需要根据应用场景和参数要求灵活选用加工方式，如支架的传统制作方法难以定制化生产制作复杂形状，3D打印方法则可灵活设计，但空隙结构较差，未来的支架制造技术可能更倾向于几种技术的结合，以制造更贴近天然骨要求的支架。综合上述支架和微球的多种制造工艺特点可知，单一PLA制造方式越来越难以满足生物医学细分领域的性能要求，根据支架或微球的结构和参数要求，灵活选择一种或多种制造工艺将成为未来的研究方向。可以预见，随着制造技术的不断改进，PLA将越来越广泛地应用于组织工程、植入器械、药物传输乃至其他生物医学领域。参考文献：1Kalirajan C,Dukle A,Nathanael A J,et al.A critical review onpolymeric biomaterials for biomedical applicationsJ.Polymers,2021,13:3015-3042.2Karabay U,Husemoglu R,Egrilmez M,et al.A review of currentdevelopmentsinthree-dimensionalscaffoldsformedicalapplicationsJ.Turkish Journal of Plastic 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