血清视黄醇结合蛋白4、胱抑...后尿路感染中表达及临床意义_王小波.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）血清视黄醇结合蛋白4、胱抑素C在肾结石术后尿路感染中表达及临床意义王小波，骆华，刘琛作者单位：德阳市第二人民医院泌尿外科，四川 德阳618000摘要：目的 探究血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）、胱抑素C（CysC）在肾结石术后尿路感染中表达及临床意义。方法 选取2019年7月至2021年6月德阳市第二人民医院泌尿外科因肾结石行手术的157例病人为研究对象，根据术后是否发生尿路感染分为感染组（81例）与非感染组（76例）；检测感染组病人尿液中病原菌种类；比较两组血清中RBP4、CysC水平，并分析影响术后尿路感染发生的相关因素。结果 81例肾结石术后尿路感染病人的尿液标本中检测出79株病原菌，其中67.09%为革兰阴性菌，29.11%为革兰阳性菌，真菌仅占3.80%；感染组血清RBP4（17.294.73）mg/L、CysC（1.580.33）mg/L水平高于未感染组RBP4（11.742.01）mg/L、CysC（1.190.14）mg/L水平（P0.05）；感染组血清RBP4与CysC水平呈正相关（r=0.80，P0.001）；术前留置输尿管支架管、手术时间60 min、术前无抗生素使用、术后输尿管导管留置时长7 d以及RBP4、CysC是影响尿路感染发生的独立危险因素（P0.05）。结论 血清RBP4、CysC在肾结石术后发生尿路感染病人血清中高表达，血清RBP4与CysC水平呈正相关，RBP4、CysC水平变化均与术后发生尿路感染有关。关键词：肾结石；尿路感染；视黄醇结合蛋白4；胱抑素C；肾造口术，经皮Expression and clinical significance of serum RBP4 and CysC in urinary tract infection after kidney stones surgeryWANG Xiaobo,LUO Hua,LIU ChenAuthor Affiliation:Urinary Surgery,The Second Peoples Hospital of Deyang City,Deyang,Sichuan 618000,ChinaAbstract：Objective To explore the expression and clinical significance of serum retinol binding protein 4(RBP4)and Cystatin C(CysC)in urinary tract infection after kidney stones surgery.Methods One hundred and fifty-seven patients who underwent surgery for kidney stones in the Dedpartment of Urology,the Second Peoples Hospital of Deyang City from July 2019 to June 2021 were selected as the research objects.According to whether the patients were complicated with urinary tract infection,they were assigned into infection group(81 cases)and non-infection group(76 cases).The types of pathogenic bacteria in the urine of the infection group were detected;the serum levels of RBP4 and CysC between the two groups were compared,and the related factors affecting the occurrence of postoperative urinary tract infection were analyzed.Results A total of 79 pathogenic bacteria were isolated in the urine of 81 patients with urinary tract infection after renal calculus surgery,of which 67.09%were Gram-negative bacteria,29.11%were Gram-positive bacteria,and fungi accounted for only 3.80%;the levels of serum RBP4(17.294.73)mg/L and CysC(1.580.33)mg/L in the infection group were higher than those in the non-infection group RBP4(11.742.01)mg/L and CysC(1.190.14)mg/L(P0.05);there was a positive correlation between the expression of serum RBP4 and CysC in infection group(r=0.80,P0.001);preoperative indwelling of ureteral stents,operation duration 60 min,preoperative no antibiotics,postoperative indwelling ureteral catheter duration 7 d,RBP4 and CysC were the independent risk factors for postoperative urinary tract infection(P0.05).Conclusion The serum levels of RBP4 and CysC are significantly increased in patients with urinary tract infection after renal calculus surgery,and RBP4 are positively correlated with the level of CysC.The changes of RBP4 and CysC levels are related to postoperative urinary tract infection.Key words：Kidney stones;Urinary tract infection;Retinol binding protein 4;Cystatin C;Nephrostomy,percutaneous肾结石是泌尿系结石中最常见的一种，在中国成年群体中发病率为6.40%1。目前经皮肾镜碎石取石术（percutaneous nephrolithotomy，PCNL）是临床上常用的手术方式，但是该手术在清除人体结石的同时，也伴有一些弊端，即术中易出血、术后不易恢复且易感染等2。据报道，20%30%的病人在PCNL术后发生感染，若治疗不及时会引起尿源性脓毒血症或者全身性感染3。视黄醇结合蛋白 4（retinol binding protein，RBP4）是一种21 kDa的蛋白质，可促进视黄醇通过循环转运至外周组织，并且临床医学引用本文：王小波，骆华，刘琛.血清视黄醇结合蛋白4、胱抑素C在肾结石术后尿路感染中表达及临床意义 J.安徽医药，2023，27（8）：1651-1654.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.08.035.1651网络首发时间：2023-07-06 12:34:17网络首发地址：https:/ 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）是肥胖、2型糖尿病等慢性炎症性疾病的代谢标志物，与稳定性冠状动脉疾病严重程度密切相关4。胱抑素C（cystatin C，CysC）属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族，是一种有13 kDa的小的碱性蛋白质，可以用于预测各种急慢性疾病的不良预后5。研究表明，CysC参与炎症、中性粒细胞趋化性以及细菌和病毒感染过程6。然而，国内外有关RBP4、CysC对肾结石术后尿路感染的研究鲜有报道。本研究通过检测肾结石术后尿路感染病人血清 RBP4、CysC水平，分析RBP4、CysC与术后发生尿路感染的临床意义，以期为尿路感染诊断提供新的研究方向。1资料与方法1.1一般资料选择本院泌尿外科于2019年7月至2021年6月因肾结石行PCNL术的157例病人为研究对象，根据术后是否发生尿路感染分为感染组（81例）、未感染组（76例）。157例研究对象均经CT或超声等方式检查确诊为肾结石，并且均行PCNL术。排除以下情况的病人：（1）合并膀胱结石；（2）伴有心脏、肝、肾、肺功能不全；（3）合并其他部位结石；（4）术前有发热或抗生素治疗史；（5）合并术前尿路感染。本研究经德阳市第二人民医院伦理委员会批准（批号 DEYL-2019-49），研究对象均自愿参加。术后尿路感染为无植入物术后 30 d内或有植入物术后 1年内出现感染。根据尿路感染诊断指南7具备以下条件：（1）术后肾区叩击痛、腰部疼痛或有尿痛、尿急、尿频等尿路刺激症状；（2）术后尿常规检查时高倍镜下白细胞女性10个、男性5个；（3）术后尿培养时革兰阴性菌105 CFU/mL，革兰阳性菌104 CFU/mL。1.2方法1.2.1一般资料收集准确记录病人年龄、性别、术前是否用抗生素、结石长径、术前是否留置输尿管支架、手术时长、术后输尿管导管留置时长。1.2.2尿液病原菌培养感染组病人术后出现感染症状时收集中段尿液10 mL，接种后在35 培养2 d，然后采用微生物分析仪（法国梅里埃，型号VITEK-2 Compact）检测菌落，并鉴定细菌种类8。1.2.3指标检测方法所有病人均在入院时空腹抽取10 mL外周血，使用酶联免疫吸附法检测血清中RBP4（购自RD公司）水平，使用胶乳免疫比浊法检测CysC（北京赛诺浦生物技术有限公司）水平，按照试剂盒配套说明书操作。1.3统计学方法采用 SPSS 20.0软件分析数据。计数资料以例（%）表示，行2检验；计量资料以x s表示，采用t检验；单因素和多因素Cox回归分析影响尿路感染的危险因素；血清RBP4与CysC水平的相关性分析采用Pearson法。P0.05）；感染组术前留置输尿管支架管、术前无抗生素使用、手术时间60 min、术后输尿管导管留置时长7 d明显高于无感染组（P0.05）。见表1。2.2感染组病人病原菌分布81例病人的尿液中共检测出79株病原菌，其中67.09%为革兰阴性菌，29.11%为革兰阳性菌，真菌占3.80%。见表2。表1肾结石行经皮肾镜碎石取石术157例一般资料比较/例项目性别 男 女年龄 60岁 60岁结石长径 2 cm 2 cm术前留置输尿管 支架管 是 否术前抗生素使用 是 否手术时间 60 min 60 min术后输尿管导管 留置时长 7 d 7 d例数827595627285521056394708756101感染组（n=81）4536542743383348196243383546未感染组（n=76）37394135294719574432274921552值0.742.663.524.3919.364.894.15P值0.3890.1030.0610.0360.0010.0270.042表2肾结石行经皮肾镜碎石取石术感染组尿液中79株病原菌分布情况病原菌革兰阴性菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 阴沟肠杆菌 鲍氏不动杆菌分布/例（%）53（67.09）22（27.85）9（11.39）10（12.66）7（8.86）5（6.33）病原菌革兰阳性菌 金黄色葡萄球菌 粪肠球菌 屎肠球菌真菌 白假丝酵母 热带假丝酵母分布/例（%）23（29.11）15（18.99）5（6.33）3（3.80）3（3.80）2（2.53）1（1.27）1652安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）2.3两组血清RBP4、CysC水平变化与未感染组（11.742.01、1.190.14）相比，感染组血清 RBP4、CysC水平（17.294.73、1.580.33）显著升高，均差异有统计学意义（t=9.46、9.53，均P0.001）。2.4血清RBP4与CysC水平的相关性分析Pearson 相关分析结果显示，感染组病人血清 RBP4 与CysC水平呈正相关（r=0.80，P0.001）。见图1。2.5影响肾结石病人术后发生尿路感染的单因素和多因素 Cox回归分析以是否发生尿路感染为因变量，以年龄、性别、结石长径、术前是否留置输尿管支架管、术前是否使用抗生素、手术时间、术后输尿管导管留置时长以及RBP4与CysC为自变量进行单因素Cox回归分析，并将有差异的因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示术前留置输尿管支架管、手术时间60 min、术前无抗生素使用、术后输尿管导管留置时长7 d以及 RBP4、CysC是影响肾结石病人发生尿路感染的独立危险因素（P0.05）。见表3，4。3讨论PCNL术是目前临床上肾结石清除广泛使用的手术，由于结石内部含有毒素、细菌等会在术中释放到尿液中，因而术后易于引发尿路感染9。本研究感染组病人尿液中革兰阴性菌占病原菌的67.09%，革兰阳性菌为29.11%，真菌仅占3.80%，与既往研究结果相似3，10。多因素Cox回归分析发现术前留置输尿管支架管、手术时间60 min、术前无抗生素使用、术后输尿管导管留置时长7 d是影响术后尿路感染的独立危险因素，与程传宇等11的研究一致。由于手术时病人机体抵抗和免疫能力弱，导管表面易于吸附细菌，置入体内为细菌生长提供了条件，同时留置时间较长易造成黏膜损伤，破坏尿路上皮系统，增加感染风险11-12。以上内容是对既往研究的验证。临床上应结合病原菌分布特点，科学使用抗生素，控制输尿管导管留置时间，尽量缩短手术时长，以达到降低尿路感染的目的。2 型糖尿病病人血清 RBP4 与 CysC 呈正相关13。RBP4 主要由肝细胞合成并以恒定速率产生，随着肾小球滤过功能和肾血流量的下降，血清RBP4水平升高，因而RBP4能早期发现肾小球功能损害14。本研究感染组RBP4水平明显上升，提示RBP4与肾结石术后尿路感染密切相关，尿路感染病人可能伴有肾小球发生功能损害。CysC由有核细胞产生，分布于体液和组织中，能被肾小球自由滤过，近端肾小球重吸收和完全分解代谢，然后排泄到血液中，是肾小球滤过率的敏感血清标志物15-16。血清中 CysC 水平的变化与一系列疾病相关，如泌尿系统感染、心血管疾病、慢性肾病、高血压等17。本研究结果显示，感染组CysC水平显著升高，提示尿路感染病人血清CysC水平较高，肾小球滤过率降低。Moraes-Vieira等18的研究显示，RBP4通过调控Toll样受体2（TLR2）和TLR4/髓样分化蛋白2（MD2）激活巨噬细胞，并通过下游髓样分化因子 88（MyD88）和接头蛋白分子（TRIF）启动 NLRP3炎性体释放IL-1。血清CysC可作为慢性肾病和慢0.500.001.502.002.5010.00RBP4/（mg/L）CysC/（mg/L）20.005.0015.0025.001.00图1肾结石行经皮肾镜碎石取石术157例血清中视黄醇结合蛋白4（RBP4）、胱抑素C（CysC）水平的相关性分析表3肾结石行经皮肾镜碎石取石术157例影响尿路感染的单因素Cox回归分析项目年龄性别结石长径2 cmRBP4CysC术前留置输尿管 支架管术前无抗生素 使用手术时间60 min术后输尿管导管 留置时长7 d值0.120.450.330.550.710.400.630.780.43SE值0.090.290.190.250.240.180.220.260.18Wald2值1.732.293.074.969.105.008.539.215.60P值0.1890.1300.0800.0260.0030.0250.0030.0020.018HR值1.131.561.391.732.041.491.872.181.5495%CI（0.94，1.35）（0.88，2.78）（0.96，1.99）（1.07，2.79）（1.28，3.24）（1.05，2.12）（1.23，2.86）（1.32，3.59）（1.08，2.21）注：RBP4为视黄醇结合蛋白4，CysC为胱抑素C。表4肾结石行经皮肾镜碎石取石术157例影响尿路感染的多因素Cox回归分析项目RBP4CysC术前留置输尿管 支架管术前无抗生素 使用手术时间60 min术后输尿管导管 留置时长7 d值0.620.330.460.490.360.42SE值0.240.130.180.150.140.17Wald2值6.886.356.3010.707.275.92P值0.0090.0120.0120.0010.0070.015HR值1.861.381.581.631.441.5395%CI（1.17，2.96）（1.08，1.78）（1.11，2.26）（1.22，2.18）（1.10，1.88）（1.09，2.15）注：RBP4为视黄醇结合蛋白4，CysC为胱抑素C。1653安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Aug，27（8）性阻塞性肺疾病的炎症标志物，且较高水平的CysC与超敏C反应蛋白水平和WBC计数相关19。以上内容表明RBP4、CysC可能与尿路感染过程中的炎症反应有关。本研究还发现RBP4、CysC是影响尿路感染的独立危险因素，提示RBP4、CysC有作为预测尿路感染的血清标志物潜能。本研究相关性分析结果显示，感染组病人血清RBP4与CysC水平呈正相关性。原因可能是：其一，肾小球滤过率降低，CysC水平升高，引起肾小管功能细胞损坏，进而使能反映肾小管功能损害的RBP4表达水平升高；其二，尿路感染与炎症反应密切相关，RBP4、CysC均参与炎症反应有关，RBP4和CysC的相关性可能与某种炎症调控通路有关。以上研究说明，肾结石病人入院时血清中RBP4、CysC的检测可为临床诊断术后尿路感染提供辅助作用，也能够反映出肾小管功能情况，为临床治疗方案制定提供参考，以有效改善术后效果。综上所述，肾结石术后发生尿路感染病人血清RBP4、CysC 高表达，RBP4 与 CysC 呈正相关性，RBP4、CysC均是影响尿路感染的独立危险因素，该研究结果可为临床早期诊断提供新关注点。本研究不足之处在于，样本量略小，影响尿路感染的因素纳入有限，RBP4、CysC参与尿路感染的具体调控机制尚不清楚，仍需继续研究，以期为尿路感染的防治提供新的方向。参考文献1 ZENG G，MAI Z，XIA S，et al.Prevalence of kidney stones in China：an ultrasonography based cross-sectional studyJ.BJU Int，2017，120（1）：109-116.2 郭凡，苏醒，马帅军，等.微创经皮肾镜碎石取石术治疗肾结石影响一期清石的多因素分析J.中国微创外科杂志，2021，21（6）：486-490.3 马仲顺，张保亭，张慧锋，等.肾结石患者术后尿路感染特点及高危因素分析 J.右江医学，2019，47（11）：838-841.4 YANG ML，WENG HB，PEI QF，et al.The relationship between retinol-binding protein 4 and markers of inflammation and thrombogenesis in children with kawasaki diseaseJ.Mediators Inflamm，2021，2021：7029514.DOI：10.1155/2021/7029514.5 YANG L，XU D，TAN Y，et al.Association between the concentration and rangeability of cystatin C and mortality of COVID-19 patients with or without type 2 diabetes mellitus：a retrospective analysisJ.Front Endocrinol（Lausanne），2021，12：642452.DOI：10.3389/fendo.2021.642452.6 HAYN M，BLTZ A，RODRGUEZ A，et al.Natural cystatin C fragments inhibit GPR15-mediated HIV and SIV infection without interfering with GPR15L signaling J.Proc Natl Acad Sci U S A，2021，118（3）：1-11.7 那彦群，叶章群，孙光.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南M.北京：人民卫生出版社，2011：209-210.8 叶应妩，王毓三，申子瑜.全国临床检验操作规程 M.南京：东南大学出版社，2006：11.9 WU C，HUA LX，ZHANG JZ，et al.Comparison of renal pelvic pressure and postoperative fever incidence between standard-and mini-tract percutaneous nephrolithotomyJ.Kaohsiung J Med Sci，2017，33（1）：36-43.10罗建云，刘睿，文小苗，等.肾结石术后尿路感染 Wnt/-catenin 通路基因和 MMP-7 表达 J.中华医院感染学杂志，2021，31（5）：672-676.11程传宇，郝建伟，武玉东，等.HIV感染肾结石患者行输尿管软镜钬激光碎石术后发生尿路感染的危险因素分析 J.中华泌尿外科杂志，2019，40（9）：690-694.12刘昕，丁峰.糖尿病肾结石患者术后尿路感染危险因素分析J.中华医院感染学杂志，2020，30（14）：2188-2191.13陈晓雷，程海燕，任烨，等.血清视黄醇结合蛋白4与2型糖尿病并腔隙性脑梗死的相关性 J.实用医学杂志，2020，36（9）：1214-1216.14YE ZF，LIU H，ZHAO BX，et al.Correlation and diagnostic value of serum cys-C，RBP4，and NGAL with the condition of patients with traumatic acute kidney injury J.Evid Based Complement Alternat Med，2021，2021：4990941.DOI：10.1155/2021/4990941.15XU B，ZHANG YM，YANG YW，et al.Diagnostic performance of serum cystatin C and complement component 1q in lupus nephritis J.Arthritis Res Ther，2019，21（1）：267.16王 鹭，吴晓娟，蔡 蓓，等.胱抑素C估算肾小球滤过率对人工肝治疗HBV相关性慢加急性肝衰竭短期预后的预测价值 J.四川大学学报（医学版），2021，52（5）：862-867.17SHEN Y，ZHANG XY，LI CU，et al.Pressure overload promotes cystatin C secretion of cardiomyocytes to regulate the MAPK signaling pathway and mediate cardiac hypertrophy J.Ann Transl Med，2020，8（22）：1514.18MORAES-VIEIRA PM，YORE MM，SONTHEIMER-PHELPS A，et al.Retinol binding protein 4 primes the NLRP3 inflammasome by signaling through Toll-like receptors 2 and 4J.Proc Natl Acad Sci USA，2020，117（49）：31309-31318.19LIU Y，XIA P，CAO W，et al.Divergence between serum creatine and cystatin C in estimating glomerular filtration rate of critically ill COVID-19 patients J.Ren Fail，2021，43（1）：1104-1114.（收稿日期：2022-02-25，修回日期：2022-03-18）1654