重症颅脑损伤致神经源性心肌顿抑的发病机制及治疗进展_王若琪.pdf

DOI:103969/j issn1672-7770 2023 02020综述重症颅脑损伤致神经源性心肌顿抑的发病机制及治疗进展王若琪，毕立清，阙军【摘要】颅脑损伤是因暴力直接或间接作用于头部引起的颅脑组织的损伤，其中格拉斯哥昏迷评分 3 8 分、昏迷时间 6 h 的患者被诊断为重症颅脑损伤(sTBI)，其发病率逐年升高且病情进展快、病死率高。神经源性心肌顿抑(NSM)是指无基础心脏疾病的患者因严重的颅脑损伤等神经系统疾病引发的一过性、可逆性心肌病变。目前 NSM 的发病机制尚不完全明确，且易于与心脏原发疾病相混淆，sTBI 所致心肌顿抑是患者致死的主要原因之一，故对其进行早期识别并及时诊治十分重要。本文系统介绍了 sTBI 致 NSM 的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准及治疗方案等内容，期望其能对临床诊治有所裨益，改善患者预后。【关键词】重症颅脑损伤;神经源性心肌顿抑;发病机制;治疗进展【中图分类号】R651【文献标志码】A【文章编号】1672-7770(2023)02-0219-05Pathogenesis and treatment progress of neurogenic stunning myocardium caused by severe traumatic braininjury WANG Ruo-qi，BI Li-qing，QUE Jun Nanjing Medical University，Nanjing 210029，ChinaCorresponding author:QUE JunAbstract:Brain injury is the injury of brain tissue caused by violence directly or indirectly acting on the headThe patients with Glasgow coma scale of 3 8 and coma time 6 hours are diagnosed as severe brain injury(sTBI)，whose incidence rate is increasing year by year The disease progresses rapidly，and the mortality rate is highNeurogenic stunned myocardium(NSM)refers to transient and reversible myocardial disease caused by nervoussystem diseases such as severe brain injury in patients without basic heart disease At present，the pathogenesis ofNSM is not completely clear，and it is easy to be confused with the primary heart disease Myocardial stunning causedby sTBI is one of the main causes of death，so it is very important to identify it early and diagnose it in time Thisreview systematically introduces the epidemiology，pathogenesis，clinical manifestations，diagnostic criteria，andtreatment of NSM with an aim of improving the overall prognosis of patientsKey words:severe traumatic brain injury;neurogenic stunned myocardium;pathogenesis;treatment progress基金项目:中华国际医学交流基金会 2021 心血管多学科整合思维研究基金项目(z201623210130)作者单位:210029 南京，南京医科大学(王若琪)，南京医科大学第一附属医院神经外科(毕立清)，胸外科(阙军)通信作者:阙军神经源性心肌顿抑(neurogenic stunned myocardium，NSM)可表现为心力衰竭、心肌缺血、心律失常甚至心源性休克。常见可引起 NSM 的神经系统疾病包括创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)、蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)、脑内出血、急性缺血性脑卒中(acuteischemic stroke，AIS)、颅内肿瘤、中枢神经系统感染和癫痫发作等1 2，其中重症颅脑损伤(severe traumatic brain injury，sTBI)引起 NSM 的发生率居于首位。心脏功能的异常会进一步影响脑组织血液灌注，加重颅脑损伤，形成恶性循环，严重威胁患者生命。临床工作中掌握 sTBI 致 NSM 的发病机制、诊断及治疗十分重要，下文对以上因素进行阐述。1sTBI 致 NSM 的病理生理机制目前多项研究认为 sTBI 并发心肌损害的病理生理机制错综复杂，其中包括中枢神经系统对心脏的调控异常、神经体液调节紊乱、炎症反应及氧化应激反应失调、机体代谢失衡等复杂过程3。1 1中枢神经系统对心脏的调控异常心脏活动受交感及副交感神经双重支配，颅脑损伤后自主神经调节功能紊乱，交感神经活性显著增强。严重的颅脑损害可导致中枢神经系统及自主神经对心脏的调节功能发生异常。有研究4 表明，颅脑损伤的部位与 NSM 的严重程度密切相关，尤其是累及到位于脑干的心血管中枢时，中枢神经和自主神经对心脏的直接调节和控制能力紊乱，严重时可直接出现循环衰竭甚至心脏停搏等危及性命的情况。1 2神经体液调节作用紊乱sTBI 患者机体在应激状态下交感神经兴奋性增高，释放大量儿茶酚胺类物质入血而清除减少，使血中儿茶酚胺类物质大量蓄积，引起交感风暴5 6，即阵发型交感神经过度兴奋综合征(paroxysmalsympathetic hyperactivity，PSH)，可表现为可逆性的心律失常、心功能障碍及心肌缺血的表现，即心肌顿抑。1 2 1直接毒性高浓度循环儿茶酚胺可直接作用于心肌造成损伤7，其与相关受体结合后可提高心脏收缩力和心率，增加心肌耗氧，诱发冠脉痉挛引起心肌缺血，以及引发微912临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期血管收缩，从而导致血管内皮损害。此外，儿茶酚胺的释放可直接对心肌细胞产生毒性作用，且相较于循环到达心脏所引起的毒性作用要更为明显，交感神经高度兴奋使得去甲肾上腺素从心脏交感神经末梢外溢，再通过 cAMP 介导钙超载，导致心肌细胞损伤。1 2 2氧化应激反应交感风暴时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)被激活，引起冠脉收缩，心肌细胞缺血缺氧，线粒体呼吸链反应受阻，产生大量活性氧自由基(oxygen free radicals，OFRs)。OFRs 在心肌缺血时过氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)消耗增加、合成减少、活性降低的情况下不断蓄积，致使 脂 质 过 氧 化 物 大 量 产 生，其 分 解 产 物 丙 二 醛(malonaldehyde，MDA)可与蛋白质形成分子内或分子间交联，对心肌细胞有直接毒性作用。研究表明 MDA 和 SOD 水平的变化与心肌标志物水平一致，提示颅脑外伤后心肌损伤与氧化应激的关系十分密切。1 2 3钙超载高浓度儿茶酚胺兴奋 受体和 受体，通过相应的磷酸肌醇或 cAMP 途径使钙通道开放，Ca2+内流增加，肌浆网对 Ca2+摄取受损，出现心肌细胞内钙超载。线粒体是心肌收缩所需的 ATP 的主要能量来源，而 Ca2+对于线粒体功能调控至关重要，当心肌细胞内 Ca2+增多时可破坏细胞(器)膜、损害线粒体功能，影响线粒体能量代谢8，呼吸链受抑制，心肌细胞功能受损，进而出现心肌顿抑。1 3全身炎症反应颅脑损伤后，由于原发创伤、缺血缺氧、手术等多重因素作用于机体使得炎症细胞被过度激活，产生大量炎性介质、细胞因子释放入血，相关研究显示脑损伤后血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)、干扰素-(interferon-，IFN-)、降钙素原(procalcitonin，PCT)等炎性细胞因子明显升高，导致体内促炎和抗炎系统作用紊乱，引起全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，最终发展为多 器 官 功 能 障 碍 综 合 征(multiple organ dysfunctionsyndrome，MODS)的结局9 10。对重症患者，MODS 相对更早出现，而在受损的内脏器官中，心肌损害多出现在早期。1 4颅内压升高颅脑创伤本身或继发性因素会导致脑水肿、颅内压升高，为满足充分的脑组织灌注，可出现反射性的血压升高，继而心脏后负荷增加;若不加以控制，心脏在高负荷状态以及儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素等物质的综合作用下，将会出现急性心功能衰竭。15水电解质平衡紊乱钙、钾、钠等多种离子及其相应离子通道参与到心肌细胞电生理活动的全过程，从而实现心脏的收缩、舒张功能，sTBI 患者由于应激状态或脱水剂等药物的使用使得机体血容量及电解质含量降低，从而出现低钾、低钠、低氧、低血容量等症状，如血液长期处于浓缩状态，便可引发心律失常11。2sTBI 致 NSM 的诊断NSM 目前尚无明确的诊断标准，临床表现缺乏特异性，心 肌 损 害 等 相 关 症 状 极 易 被 忽 略。心 电 图(electrocardiogram，ECG)中，心脏传导的异常、心脏成像中心肌功能的异常以及与心肌损伤相一致的心肌标志物的升高，均是 NSM 的主要诊断指标。然而，以上指标并非 NSM 独有，患者是否具有原发性心脏疾病仍然是最重要的鉴别诊断12。与急性冠脉综合征所造成的心肌损伤不同，NSM 患者发病前常无心脏基础疾病，发病时无阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂表现13。2 1心肌标志物目前临床中常用的心肌标志物包括肌红蛋白(Myo)、肌钙蛋白 T(cTnT)、肌钙蛋白 I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等。Myo 广泛分布于心肌和骨骼肌，其升高对心肌损伤的诊断特异性较差，尽管其出现最早且敏感性高，但没有确诊的价值。肌钙蛋白是诊断心肌损伤的确定标志物，对心肌损伤的敏感性和特异性均较高，有研究14 发现，无心脏病史的急性 sTBI 患者 76 4%患者 cTnI 升高，格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)越低、cTnI 越高，且 cTnI 水平与预后成正相关。CK-MB 灵敏度较肌钙蛋白高，在急性心肌梗死患者中阳性检出率可达 100%，但由于其持续时间较短，使诊断心肌损伤受到很大限制。2 2心型-脂肪酸结合蛋白(h-FABP)h-FABP 是一种新型急性心肌损伤标记物，特异地富含于心肌细胞内，可在心肌损伤后 1 h 内很快释放入血。有研究发现，sTBI 患者血清h-FABP 阳性率高于血清 cTnI、CK-MB 阳性率及心电图异常率，且对于患者预后有较高阴性预测价值。2 3血浆脑钠肽(BNP)及 N 端脑钠肽前体(NT-pro BNP)心肌受到病理性刺激时，BNP 会出现短暂性升高，刺激解除后逐渐恢复，颅脑损伤导致心肌顿抑同样具有暂时性、可逆性，两者动态演变过程相似，故 BNP 可作为评估心肌顿抑的有效工具。NT-pro BNP 作用类似于 BNP，但其对诊断 NSM的敏感性和特异性均较 BNP 更高。2 4心电图、动态心电图袁永杰等15 对比急性颅脑损伤患者治疗前后的心电图变化，研究结果表明 118 例入院患者中，心电图异常的有 97 例(82 20%)，治疗后有 82 例(84 54%)，患者心电图明显改善，主要表现为 ST 段下移、ST 段抬高、巨大倒置 T 波、T 波低平或倒置、窦性心动过缓等。这提示急性颅脑损伤并发心肌损害发生率较高，早期表现显著，且大多具有一过性、可逆性，经积极治疗常预后良好。2 5超声心动图超声心动图异常是诊断 NSM 的主要标准，表现为新出现的心功能障碍，例如室壁运动障碍、收缩功能减退、射血分数降低、心室活动不规律等。但其表现不具有特异性，诊断需排除原发性心脏病及其他原因所致心肌顿抑。2 6超声斑点追踪成像(speckle tracking imaging，STI)二维超声成像中，当声束通过小于入射超声波波长的微小结构时，会产生反射、散射、干扰等现象而形成一种斑点样回声，这些斑点与心肌组织保持同步化运动，并以此描绘出各节段心肌的运动轨迹，从而获得心肌应变及应变率等参数16。与常规超声心动图相比，STI 能够早期准确地发现左心室整体纵向应变异常，对于诊断 NSM 的意义十分重要。2 7冠状动脉造影在诊断不明确或担心急性冠状动脉综022J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2合征的情况下，应考虑冠状动脉成像。冠脉造影是识别冠脉狭窄及斑块的金标准，但 sTBI 患者早期生命体征不稳，因此冠状动脉 CTA 作为一项无创检查已逐渐成为评估冠状动脉的另一种选择17，但不应取代侵入性冠状动脉造影作为诊断标准。3sTBI 致 NSM 的治疗sTBI 引起的心肌损害已逐渐引起大家的重视，心肌损害密切影响着颅脑损伤患者的预后，控制心肌进一步损害和维持心功能正常对脑组织的供血供氧及后期康复十分重要，且其具有可逆性的特点使其经积极治疗后通常可以完全恢复。sTBI 继发心肌顿抑的治疗主要在于控制原发病、抑制交感风暴的同时改善心肌功能。3 1原发病的治疗对于 sTBI 继发的心肌损害，积极治疗原发病是后续治疗的基础，包括手术清除血肿减轻压迫、去骨瓣及脑室引流降低颅内压，以最大限度地保护脑组织，解除脑受压，避免神经元的不可逆损伤，研究18 表明标准大骨瓣开颅减压术能够有效地解除炎症浸润、调节脑氧代谢，改善患者预后，减少并发症;此外，术后补液、抗感染、营养神经、镇静镇痛、营养支持等对症治疗用于避免并发症对于患者的二次打击、促进中枢神经系统功能尽早恢复。3 1 1限制性液体复苏sTBI 患者常伴随不同程度的休克，液体复苏作为恢复循环血量的有效手段，对于保证脑组织及心肌的血流灌注至关重要。目前临床上多采取大量快速补液的方式，以保证器官灌注及维持血压，但此种方式可能导致患者出血量增加，且易发生急性肾衰竭、MODS 等并发症，影响预后19。限制性液体复苏即找到液体复苏的平衡点，适当限制补液量和补液速度，在保证灌注的同时减少并发症。31 2镇静镇痛，减少应激颅脑损伤、手术及诊疗操作可引起患者疼痛、躁动和兴奋，导致血压升高、心率增快，心肌耗氧增加，有效的镇痛镇静治疗可以减轻患者的疼痛及身体不适感，减少应激，降低脑代谢，防止因外界刺激引起的损伤加重及颅内压升高，降低并发心肌顿抑的可能。右美托咪定可使患者迅速进入深层麻醉状态，从而减轻机体的应激反应20。此外，临床中常使用联合镇静镇痛治疗，如咪达唑仑联合舒芬太尼21，在增加镇静镇痛效果的同时，减少药物剂量，避免药物蓄积，减少不良反应的发生。3 1 3减轻脑水肿，降低颅内压sTBI 后脑组织水肿引发颅内压升高是发生继发性脑疝的基础，脑疝严重时可出现呼吸心跳骤停，是引起 sTBI 患者死亡的主要原因。随着各项研究的进展，越来越多学者认为创伤后尽快减轻脑水肿相较于脑水肿后的治疗更为重要22，临床常用于脱水降颅压的药物包括 20%甘露醇、呋塞米、人血清白蛋白等;此外，必要时行脑脊液引流可有效降低颅内压、抢救脑疝。3 1 4亚低温治疗亚低温是指通过物理和药物降温的方式，把患者机体调整为低体温、低代谢的全身降温疗法。亚低温治疗适用于 sTBI 患者，减少脑组织耗氧，改善其高代谢状态;抑制钙离子内流，减轻脑细胞钙超载;减少金属蛋白酶于脑组织中表达水平，减轻血脑屏障损伤;降低脑脊液及血液中内源性阿片肽，阻碍其继发性损伤脑组织23 24。3 1 5营养神经神经节苷脂是含唾液酸的糖神经鞘脂，作为神经细胞膜的组成成分，其在神经细胞的发生、生长、分化过程中起到至关重要的作用，包括促进神经的再生、诱导神经轴突生长和突触形成、恢复神经的支配功能等，同时也能改善神经传导、促进脑电活动及其他神经电生理指标的恢复。此外，目前认为 sTBI 最严重的后果是继发炎性应激反应以及脑损伤，而神经节苷脂恰好在抑制炎性应激反应中也发挥着重要的作用。3 1 6乌司他丁有研究24 指出，sTBI 患者术后予以乌司他丁治疗可显著改善脑功能。乌司他丁是一种新型糖蛋白，属于广谱蛋白酶抑制剂，可阻碍心肌抑制因子分泌、炎性介质与溶酶体酶释放及清除 OFRs，还可降低血浆内皮素和 C反应蛋白水平，以减轻脑组织供血供氧不足的症状，从而保护脑血管内皮功能，维持患者生命体征。3 1 7营养支持由于 sTBI 患者能量代谢高度亢进，营养支持十分关键，治疗过程中须保证充足的热量供给。sTBI患者处于应激状态，为保证心脑灌注，胃肠道灌注最先受到影响，肠外营养的应用则进一步延缓胃肠道功能的恢复，增加肠源性感染的风险，目前多项研究均指出早期肠内营养治疗对于维持内环境稳定及改善预后更有优势25 26。3 2抑制交感风暴严重后天性脑损伤后，交感神经系统活动过度，约 80%的病例发生在 TBI 后。抑制交感风暴三个主要目标是避免触发因素，抑制交感神经的传出，减轻交感风暴对靶器官的影响。大多数患者需要使用多种药物进行治疗，这些药物具有潜在的互补作用，既可以针对综合征的不同成分，也可以联合使用旨在预防和治疗阵发性发作的药物。3 2 1抑制交感神经的传出2受体激动剂如可乐定、右美托咪定可通过激动中枢和外周交感神经的 2受体，减少交感神经的传出，从而抑制交感神经的作用，降低循环中儿茶酚胺含量，以维持交感和副交感神经平衡;阿片类受体激动剂如吗啡、芬太尼等可以从中枢抑制交感神经的兴奋及冲动传出;苯二氮卓类如咪达唑仑也可以抑制儿茶酚胺的释放5 6。3 2 2减轻交感风暴对靶器官的影响非选择性 受体阻滞剂在控制 PSH 发作次数和严重程度方面是有效的5 6，其中普萘洛尔作为最常用的药物能控制 PSH 的原因可能是其可以消除循环血液中儿茶酚胺对心肌细胞大部分的影响。3 2 3清除自由基依达拉奉(edaravone，EDA)是一种自由基清除剂，具有较强的抗氧化应激能力。张曼等27 研究结果示，给药组(EDA+TBI)小鼠较 TBI 组小鼠脑组织中核因子相关因子 2(nuclear factor related factor 2，Nrf2)的表达明显升高、MDA 含量明显下降;另有研究表明28，提高 Nrf2的表达量可以减轻氧化应激反应;综上均表明 EDA 可能是通过调节 Nrf2 蛋白的表达从而抑制氧化应激反应，以实现脑保护作用。3 3心肌保护及改善心肌功能3 3 1钙增敏剂如左西孟旦，有研究29 显示应用左西孟122临床神经外科杂志 2023 年第 20 卷第 2 期旦的 NSM 患者心功能明显改善，其机制可能是通过增加Ca2+与 TnC 的结合、改变 Ca2+结合信息传递及作用于肌动蛋白-肌球蛋白之间来发挥强心作用，具有使心肌收缩力加强而不伴有能量消耗增加的优点;且区别于传统强心药物，其发挥正性肌力作用时不增加细胞内 Ca2+浓度;以上均可以避免 sTBI 患者应激状态下，心肌细胞钙超载的加重及氧耗的增加。3 3 2冻干重组人脑利钠肽冻干重组人脑利钠肽是体外合成的人脑利钠肽类似物，对交感神经有明确的拮抗作用，能够降低肾素和醛固酮含量，针对交感风暴所致心肌损害;且其利尿作用有利于减轻心脏前负荷，改善心功能。高春明30 的研究提示冻干重组人脑利钠肽用于治疗应激性心肌病效果良好且安全性高，治疗后临床症状及相关指标均有所改善。3 3 3 受体阻滞剂由于 sTBI 患者血浆儿茶酚胺水平升高，受体阻滞剂的应用似乎是合理的，但目前尚无确切临床证据表明常规使用拮抗儿茶酚胺的治疗可预防 NSM。一项回顾性研究发现，受体阻滞剂治疗与改善严重 TBI 和心肌肌钙蛋白升高患者的生存率相关31。通过对抗心肌 肾上腺素能受体-cAMP 信号转导系统(AR-cAMP 系统)的过度兴奋，从而减少心肌细胞内 ATP 的消耗，减少 cAMP 的生成，降低蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)的活性，减少钙内流，减轻细胞内钙超载。3 3 4钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂通过阻滞 Ca2+内流，减轻由于氧化应激作用导致的心肌细胞钙超载，阻止缺血以及缺血后心肌顿抑，在心肌缺血前给予钙通道阻滞药治疗能有效减轻心肌顿抑及再灌注心律失常。33 5血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin convertingenzyme inhibitors，ACEI)/血 管 紧 张 素-II 受 体 抑 制 剂(angiotensin receptor blocker，ARB)资料提示颅脑损伤后心肌病变的发生可能与颅脑损伤导致循环和心脏局部的 Ang-共同作用有关，应用 ACEI/ARB 的实验组大鼠血清检验心肌标志物较对照组显著下降、心肌损伤明显减轻。此外，经研究发现，长期应用 ACEI/ARB 或许能提高 1 年随访的生存率32。33 6糖皮质激素糖皮质激素具有抗炎、抗休克的作用。相关研究33 发现，地塞米松预处理可以减轻离体心肌缺血再灌注损伤，可能与糖皮质激素通过调节抗凋亡因子 Bcl-2及 MAPK 信号通路减少心肌细胞凋亡及抑制趋化因子 CCL5表达有关;同时还通过表达 HSP70 减轻缺血损伤，以维持心肌细胞能量代谢的稳定，减少 OFRs 与钙超载的发生，实现对顿抑心肌的保护作用。4总结与展望sTBI 引起的 NSM 病死率较高，临床应予以高度关注。该类患者常因为损伤本身及镇静药物的作用而伴有意识障碍或失语，心肌损害等相关症状极易被忽略，因此在诊疗过程中应着重监测患者脑心功能，主动预防、规避风险较后期治疗更为重要，而一旦发生心肌顿抑，应做到早期识别并积极干预，避免演变为不可逆的心肌损害甚至是多器官功能衰竭。目前 NSM 的诊断及治疗仍依赖于对 Takotsubo 综合征国际专家共识32，34的参考，尚缺乏全面的流行病学调查及疾病诊疗指南，后续期待更多的多中心研究数据的支持。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 1Stoddard A，Lynch-Smith D Neurogenic stunned myocardium:areview J AACN Adv Crit Care，2021，32(3):275 282 2李若雯，吴蓓，董佳，等 神经源性心肌顿抑及围手术期管理进展 J 国际麻醉学与复苏杂志，2021，42(7):734 737 3Kenigsberg BB，Barnett CF，Mai JC，et al Neurogenic 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