天然药物临床研究资料综述撰写技术指导原则.docx

中药、天然药物临床研究资料综述撰写
格式和要求技术指导原则
（第二稿草稿）
二OO 五年三月
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目录
一. 概述································································································································ 1
二. 撰写格式和要求· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · 1
(一) 申请临床研究········································································································· 1
1. 主要内容··················································································································· 1
1.1 命名依据·············································································································· 1
1.2 立题目的和依据································································································ 1
1.3 临床研究计划····································································································· 2
1.3.1 人体耐受性试验方案················································································ 2
1.3.2 Ⅱ期临床试验方案························································································· 2
2. 分析与评价···························································································· 3
(二) 申请生产·················································································································· 3
1. 主要内容··················································································································· 4
1.1 Ⅰ期临床试验概要··························································································· 4
1.1.1 人体耐受性试验概要··············································································· 4
1.1.2 临床药理学试验概要··············································································· 4
1.2 Ⅱ期临床试验概要····························································································· 5
1.3 Ⅲ期临床试验概要····························································································· 5
2. 分析与评价·························································································· 7
三． 参考文献······················································································································· 8
四． 著者······················································································································· 8
附： 《中药、天然药物临床研究资料综述格式和要求》技术指导原则
起草说明···················································································································· 9
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一、概述
本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、
天然药物研发的实际情况而制订。
本指导原则旨在通过对中药、天然药物临床研究资料综述的格式和内容
等方面的要求，进一步规范申报资料，并加强药品注册申请人对新药研发过
程及结果的分析和自我评价。
本指导原则提供了不同注册类别可能涉及的内容，药物研究人员需按照
《药品注册管理办法》中对不同注册申请类别的要求，结合中药、天然药物
的不同特点及具体品种特点，合理取舍，确定各自所需要提供的资料和临床
研究内容,把握重点，在此基础上，科学、客观、规范地撰写临床研究资料综
述。要求文字简炼，逻辑合理，重点突出。
本指导原则按照申请临床研究、申请生产两个阶段分别进行阐述。具体
内容包括主要结果、分析与评价两部分。
二、撰写格式和要求
（一） 申请临床研究
本部分内容为支持进入临床研究的所有与临床有关的理论与试验研究资
料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床研究的
科学性、可行性进行简明扼要的论述。
1. 主要内容
1.1 简述命名依据
药品名称应符合《中药命名原则》及其它有关规定。
1.2 立题目的和依据
2
简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；说明有关文献综述检索
工具、查询范围（包括时间）。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。
简述处方来源，处方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中医理论组方，
可略） ，明确处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌；如有
临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及效应
特点、安全性情况。
如为改变给药途径、改变剂型的品种，则只需简要说明拟选择新的剂型、
给药途径的合理性依据，新标准与原标准的功能主治、日用生药量，并比较
二者是否一致。
1.3 临床研究计划
药物临床研究是一个有逻辑、有步骤的过程，早期研究结果应用于指导
后期临床研究设计。本资料应明确临床试验各期的研究目的，概述Ⅰ期和Ⅱ
期临床试验方案要点。
1.3.1 人体耐受性试验方案要点
扼要概述：试验目的；受试者选择；主要试验方法；明确单次给药初始
剂量、最高剂量、剂量梯度并简要说明确定依据；多次给药组组别设置、剂
量、给药方法、给药时间；说明终止指标、观测指标、观测时点；简述预计
可能出现的不良反应。
1.3.2 Ⅱ期临床试验方案要点
根据试验目的和试验内容撰写，如为多个试验应分别撰写；如存在多个
适应病症，也应分别撰写。
扼要概述：试验目的；病例选择；诊断标准来源；中医辨证依据；临床
试验设计类型和方法（例如，假设检验类别；对照药物及选择依据；进行剂
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量研究应说明不同剂量设置依据） ；简述试验用药物（包括对照药物）的给
药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；明确是否进行随访；
明确主要疗效指标和次要疗效指标；安全性指标，可能出现的不良反应；简
述疗效评价方法及依据。
2．分析与评价
以处方和适应病症为关注重点，从立题目的，立题依据，临床试验方案
等方面对申请注册药物进行客观的综合评价。应特别关注与已上市用于相同
适应病症的品种比较，本品的优点、特点及开发意义和价值。注意处方组成
与拟选择适应病症病因、病机、治法是否相符合。所述结论应来源于文献资
料和/或已有的研究结果，应具体、客观、具有逻辑性。关注临床试验方案的
科学性，是否参考了药学、药效学、毒理学试验结果及先期临床研究结果，
是否符合法规要求。
（二）申请生产
本部分内容为支持新药生产上市的所有临床资料的概要式总结。临床试
验研究总结应作为重点内容。围绕有效性、安全性进行要点式阐述。
临床试验一览表
（见下页）
试验编号试验目的试验方法（设盲水平，
对照情况）
观察周期完成例数
（试验组/对照组）
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试验一
试验二
试验三
……
1.主要内容
1.1 Ⅰ期临床试验概要
1.1.1 人体耐受性试验概要
简述受试者选择标准。
简述试验设计方法、试验例数。
单次给药组：起始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据；终止指标、
观测指标、观测时点；给药后观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及
原因分析。
多次给药组：剂量设置、给药方法、疗程及确定依据；终止指标、观测
指标、观测时点；给药后观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及原因
分析。
人体耐受性试验结论：①安全剂量；②未发生不良反应（包括异常检测
结果）的剂量；③发生轻度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；④发生
中度、重度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；⑤不良反应（包括异常
检测结果）的性质，危害程度，发生时间，持续时间，有无前期征兆等；⑥
推荐2期临床研究的剂量和理由。
1.1.2 临床药理学试验概要
（1）人体生物材料研究：重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通
过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。
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（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究：总结不同受试
人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）
对PK和PD的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不
全患者）用药剂量及剂量调整、用药间隔选择提供依据。
最后，根据对人体生物材料研究、人体药代动力学、药效学研究的总结
与分析，提供出药代动力学研究的观点，为后续的临床研究提供支持。在分
析过程中应考虑所有相关的数据，说明对结论的支持程度。
1.2 Ⅱ期临床试验概要
Ⅱ期临床试验为探索性研究，不同目的的试验应分别叙述，试验设计内
容可根据需要确定，撰写格式参考Ⅲ期临床试验。
以Ⅱ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明
扼要的说明。对本品特点进行初步总结和分析，其内容既不应该是结果的简
单重复，也不应该引入新的结果，重点应对Ⅲ期临床试验设计提供依据。
1．3 Ⅲ期临床试验概要
根据试验目的和试验内容撰写，如为多个试验应分开撰写，如存在多个
适应病症，应分别撰写。
1.3.1 试验目的
具体说明本项试验的受试因素、受试对象、研究效应，明确试验要回答
的主要问题，明确药品在相关适应病症治疗中的定位。
1.3.2 病例选择
诊断标准及来源；和/或中医辨证依据；疾病分型（或分期、分度、分级）
标准及来源
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纳入病例标准
排除病例标准
1.3.3 试验方法
简述临床试验总体设计类型和方法（例如,采用对照方法，应说明对照组
选择依据；如进行剂量研究，应说明不同剂量设置依据；随机化分组方法；
设盲水平及选择依据；等等）。
简述临床试验用药物（包括对照药）的给药途径、方法、剂量。
说明临床试验用药物（包括对照药）来源、生产企业及批号
扼要说明疗程及确定依据
简述合并用药规定
阐述疗效指标,明确主要疗效指标
阐述疗效评价方法及依据
明确是否进行随访，简述随访规定（包括随访目的、随访对象、随访指
标、随访周期等）
简述统计分析计划、获得最终结果的统计方法及确定依据。
简述针对易发生偏倚、误差的环节与因素所采取的质控措施。
3期临床试验过程中，如有对方案的修订，说明并简述理由。
1.3.4 试验结果
说明试验的入组、剔除、脱落病例情况，以及有效性、安全性评价相关
病例集，依从性分析结果
基线特征数据的组间均衡性分析结果
临床试验中合并用药情况
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主要疗效指标评定结果
次要疗效指标评定结果
试验组与对照组的组间比较,以及治疗终点与基线的组内比较。
简述安全性评价结果,注意判断与试验药物因果关系；分析影响不良反应
/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）
中心效应分析结果
可能对疗效结果产生影响的相关因素分析（病情，病程，合并症，合并
用药，年龄等）
1.3.5 结论
以Ⅲ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明
扼要的说明。应对本品疗效、不良事件特点进行概括、总结和分析，注意其
内容既不应该是结果的简单重复，也不应该引入新的结果。
2、分析与评价
简述制剂名称，注册类别，批准临床研究的机构和批准时间。临床试验
组长单位，试验参加单位数目，试验起止时间。
临床试验方法合理性的评价，包括：试验主要目的，随机、对照、盲法
的设计与实施，诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容，观察指标，疗效
标准和评价方法；给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；
数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
以临床试验结果为依据，对试验药物有效性进行分析及评价，应综合考
虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的
重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和拟用人群的区别；病例入
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选情况，疾病演变与研究观察周期，研究终点的选择是否合理；对于采用非
劣效性检验证明有效性的试验，应分析是否有支持试验测定方法敏感性判定
的证据和证明非劣效检验界值设置合理的证据；研究结果的临床价值/意义。
以临床试验结果为依据，对试验药物安全性进行分析及评价，特别注意
不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。分析受试药物的可能
的高风险人群。阐述安全性问题对受试药物临床广泛应用的可能影响。
综合以上所有资料,对试验药物进行受益/风险分析和权衡，应阐明个体
受试者和风险患者群可能的受益，讨论可能发生的危险和潜在的问题，并尽
可能明确可能有益的预防措施。
简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
根据以上综合分析与评价结果，对说明书中功能主治（适应症）、用法用
量、不良反应、禁忌、注意事项等内容的建议。
三、参考文献
1、药品注册管理办法（试行）
2、药物临床试验管理规范
3、The Common Technical Document For The Registration Of
Pharmaceuticals For Human Use Efficacy — M4e ： Clinical
Overview And Clinical Summary Of module 2
四、著者
中药、天然药物临床研究资料综述撰写格式和要求指导原则课题研究组
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附：
中药、天然药物临床研究资料综述格式和要求技术指导原则
起草说明
1、《药品注册管理办法》规定，中药、天然药物注册申请分类1—10需
要提供临床研究资料综述(申报资料29号)。但目前，尚没有临床研究资料综
述撰写格式和要求的指导性文件，为进一步提高注册申报资料的规范性，国
家食品药品监督管理局组织起草《中药、天然药物临床研究资料综述撰写格
式和要求》。该文件也将有利于构筑药物研究人员与技术审评人员进行高效率
信息交流的平台，促进研究人员从综合评价的理念提升对所研究药物认识的
高度和深度，从而逐步推动药物研发水平。
2、指导思想：先进性和前瞻性；鼓励科学探索；突出中医药特色。
3、目前，国内无可参照的文件，ICH有关文件有CTD，该CTD文件由5个模
块组成，与临床研究相关的为模块2（CTD文件概述，为对药物质量，非临床
和临床试验方面内容的高度总结概括）和模块5（临床研究报告）。但该文件
针对化学药品。而中药、天然药物具有自身的研发特点，另外，在2003年起
草的《中药、天然药物申请临床研究中医药学理论及文献性资料撰写原则》、
《中药、天然药物临床试验报告的撰写原则》中，已经对完整的临床部分申
报资料规范性进行了要求。临床研究资料综述(申报资料29号)是在上述3号资
料（立题目的与依据）及30号资料（临床研究计划与研究方案）、33号资料（临
床研究报告）的基础上，再进行高度提炼而形成，从某种程度上讲，它独立
于完整的临床部分申报资料之外，旨在为审评人员提供有关该品种临床研究
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最重要和最关键的信息，这也是与化学药品不同之处，后者有关临床研究资
料综述与临床研究报告共同构成完整的临床部分申报资料。
4、人体药代动力学试验概要是否列入本指导原则，课题研究组部分成
员持肯定意见，理由为：有效成分的研究已成为中药、天然药物研究的趋势
之一，也体现了中药现代化的发展方向，在今后较短的时间内，越来越多的
创新药将迅速出现，因此，在本指导原则中应包含该部分内容，以体现对于
中药、天然药物研发的指导性和前瞻性。课题研究组另一部分成员认为，目
前，中药、天然药物的创新药尚属于凤毛麟角，人体药代动力学试验开展尚
不普遍，在2003 年起草的《中药、天然药物临床试验报告的撰写原则》中也
未纳入有关人体药代动力学试验的内容，因此，本指导原则应与前述指导原
则保持一致，建议人体药代动力学试验有关内容暂不列入本指导原则。2005
年1 月，在部内进一步征求意见，大家认为，人体药代动力学试验相关内容
可以列入本指导原则，但综述部分内容要求不宜过细，可基本采用《化学药
品申报资料撰写格式和要求技术指导原则——临床研究资料综述撰写格式与
内容》（第二稿）中相关内容。
5、申请生产部分，Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验的要求合并撰写还是
分列。课题研究组部分成员认为，Ⅱ期和Ⅲ期临床试验大致相同，建议合并，
以免行文上存在不必要的重复。课题研究组另一部分成员认为，尽管目前Ⅱ
期和Ⅲ期临床试验未能显示出各自的特点和差异，但我们一直鼓励在Ⅱ期临
床试验进行探索性研究，以真正发挥Ⅱ期临床试验应有的作用，因此，建议
Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的有关要求分别阐述，以强调Ⅱ期和Ⅲ期临床试验不同
目的和作用。2005 年1 月，在小范围内进一步征求意见，经过讨论，吸取了
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原两方面意见各自的合理之处，提出了妥善的修改意见。
6、鉴于本部分内容的独立性，因此，对于临床研究方法及结果分析中
涉及到方法学内容在此不再赘述。具体可参考2003年起草的《中药、天然药
物申请临床研究中医药学理论及文献性资料撰写原则》、《中药、天然药物临
床试验报告的撰写原则》。本部分内容仅对有关格式和内容要求进行了阐述。
7、根据2002年颁布的《药品注册管理办法》（试行）“附件一”规定，
“申请新药注册，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～31（资料
项目5、6除外） ；临床研究完成后报送5、6、15～17、31～33项目资料以及
其他变更和补充的资料……”，也就是说，申请生产的品种不需重新报送29
号资料。但在目前《药品注册管理办法》征求意见稿中，上述规定有所修改，
临床研究完成后需重新报送29号资料“临床研究资料综述”，因此，本文中暂
按照《药品注册管理办法》征求意见稿进行要求。