线粒体外膜蛋白Miro在神经退行性疾病中的研究_邵怡心.pdf

脑与神经疾病杂志年第卷第期？線达线粒体外膜蛋白在神经退行性疾病中的研究邵怡心齐艳孙支唐中图分类号：文献标识码：文章编号：（）神经元是高度复杂的细胞，具有高代谢需求以及复杂的极性形态，线粒体及维持适当 的线粒体功能对于神经元细胞生理学十分重要。大量研究表明线粒体功能障碍和钙稳态失调在神经退行性疾病中起关键作用。近年来线粒体外膜蛋白参与调节的线粒体相关过程的缺陷与神经退行性疾病中神经元损伤的关系不断受到关注。本文就生物学功能以及神经退行性疾病中）对线粒体相关过程的调节作用及研究进展进行综述。一、的生理作用线粒体外膜蛋白，最初在哺乳动物中被鉴定为非典型的样小酶，在进化上高度保守由两个酶结构域，两个结构域及一个用于线粒体外膜（，）祀向的末端跨膜域组成，包括和两个家族成员，它们共享约的序列同源性。与线粒体运输神经元是高度极化的细胞，具有长轴突和树突，大多数神经元体积都很大，其中突触末端对能量需求最多且消耗最高，而线粒体集中部位在细胞体，因此，适当的线粒体运输对于突触、轴突和树突的维持及实现神经元功能和存活至关重要。年，等？在对果蝇的遗传学研究中发现果蝇是线粒体顺行轴突运输所必需的，以 复合物的形式沿微管（，）进行顺行长距离转运（从神经元胞体到轴突），为运动适配器蛋白，在哺乳动物中同源基因为，主要定位于轴突，与运动蛋白马达（，）和动力蛋白马达（）结合引导 线粒体进入轴突；则主要与相互作用介导树突靶向？。此外，这些活动 需要线粒体衔接蛋白的协调，它充当轴突线粒体的特定刹车，将移动着的线粒体描定在上。的结构 域对敏感，与 结合会发生构象变化诱导线粒体与网络解偶联，在一定程度上限制线粒体的运动，使其能够在需要和 缓冲的位置对基金项目：山西 省科技厅应用基础研究计划项目（）作 者 单位：太原，山西医科大 学 第二医院神经内科通信作 者：孙 支唐，：接，从而在神经元中发出正确的信号。等认为，而不是是线粒体运输和定位的主要调节因子。成熟神经元中的缺失导致远端树突中线粒体耗竭，树突复杂性进行性丧失，随后神经元丢失，引发神经变性。因此，介导的线粒体高效、受控制的运输对维持神经元功能至关重要，线粒体在神经元中的长距离运输缺陷会导致神经元的发育和维护异常，以及人类神经退行性疾病。与线粒体动力学线粒体动力学包括线粒体融合、分裂、选择性降解和运输过程，确保细胞内形成精确分布和健康的线粒体动态网络，以满足神经元复杂结构中的局部能量或钙缓冲需求。在哺乳动物中，线粒体融合器主要由位于上的线粒体融合蛋白（，）、线粒体融合蛋白（，）以及位于线粒体内膜（，）上的视神经萎缩（，）组成。它们都是动力蛋白超家族的大型水解酶，和连接对立的膜并促进其融合，则只需要在两个相对线粒体中的一个线粒体上即发生内膜融合。线粒体分裂主要受动力蛋白相关蛋白（，）的调控，将细胞内功能紊乱的线粒体与具有呼 吸活性的线粒体分开。融合和分裂之间 的平衡能够调控线粒体形态，促进内容交换，维持高质量线粒体以及确保分裂过程中子代细胞线粒体的公平分配。最近研究发现，线粒体融合和分裂过程发生在内质网线粒体接 触 位点（，）？。当线粒体发出损伤信号时，有缺陷的线粒体被称为有丝分裂（线粒体自噬）的过程选择性地消除。该过程涉及多种蛋白，其中激酶诱导的推定激酶（？）和泛素连接酶组成经典的自噬通路，它们是线粒体质量控制的组成部分。特异地定位于去极化线粒体的外部，当线粒体发生应激或损伤时，介导位泛素磷酸化，非活性的可与磷酸化泛素相互作用，从核心释放泛素样（，）结构域，以可逆的方式激活；当被释放时，优先磷酸化，导致不可逆的激活，稳定的开放、活跃构象。这导致从胞浆到线粒体的招募和激活，以泛素化各种底物触发自噬。脑与神经疾病杂志年第卷第期 等表，是介导的泛素化的关键耙标之一。除了作为底物，还直接充当上的受体，以促进募集和在上的稳定。此外，对线粒体的分裂与融合具有双重调控功能，且独立于线粒体运输。该过程主要依赖于浓度高低，当线粒体（）浓度增大时，通过抑制功能减少线粒体融合，与合作，促进有丝分裂，防止 超载的有害影响，而的长期 丢失会导致的年龄依赖性增加、线粒体网络病理性重构、分裂融合动力学改变、线粒体显著重塑以及综合应激反应（，）的病理性过度激活与线粒体钙稳态是功能最广泛的信号分子之一，调节细胞的代谢、增殖与分化，线粒体钙稳态在细胞健康中起核心作用。由于线粒体的内共生起源，线粒体并不嵌人囊泡运输系统，而是与其他细胞室形成膜接触部位以确保离子和脂类的交换。生理情况下，内质网（，）是储存 的主要细胞器，也是线粒体的主要来源之一，是调节和线粒体之间 通讯的关键结构，微域可以达到较高水平。定位于的转运蛋白包括处的肌醇，三憐酸受体（，）、处的 电压依赖性阴离子 选择通道（，）和处的线粒体单向转运蛋白（，）岡。作为一种 感受器，是连接线粒体功能和信号的关键分子。在果蝇和哺乳动物神经干细胞中，激酶在 位对的磷酸 化促使定位于，与上的转运蛋白相互作用以调节细胞器间 的转移。缺失导致线粒体 摄取减少，损 害线粒体代谢和的产生，而过表达则导致线粒体钙超载、应激和凋亡级联的激活。在另一项研究中发现，双敲除细胞模型中减少，线粒体摄取表现出明显延迟且幅度 降低的现象，且储存明显损失，可能是由于受体水平增加，激活中的传感器的基质相互作用分子（，）以及作为质膜通道成孔亚基的蛋白，促进胞外内流，进一步增加 耗竭。总之，、共同调节线粒体钙稳态及功能，的失活和过表达都可能导致稳态失调引起疾病。二、参与神经退行性疾病神经退行性疾病（，）是一？组复杂的异质性疾病，其特征是神经元和神经胶质细胞进行性退化，从而影响中枢和外周神经系统的功能。从细胞器水平分析发病机制，线粒体功能 障碍是引发神经变性的重要基础。功能的改变被发现在多种的发病中起关键作用网，可能是解读中线粒体相关过程分子细节的一个关键点。以下列举在一些经典病中的作用。与阿尔茨海默症（，）是一种与年龄相关的以进行性认知功 能 障碍和行为损害为特征的神经退行性疾病，其特征性病理改变是大脑中淀粉样蛋白（，）沉积斑块和由蛋白过度磷酸化形 成的神经原纤 维缠 结（，）。目前的发病机制尚不明确，近年大量研究证实线粒体轴突运输和动力学缺陷是的重要病理机制，在早期即出现上述线粒体损伤，在此基础上会加剧斑块和的积累，造成神经元的持续损伤。或前 体蛋白（，）的过表达可诱导的酶活性增 加线粒体裂变，导致过度碎裂的线粒体的积累；在人果蝇模型中观察到，敲除使得 诱导的毒性增 加，而过表达通过促进的表达诱导线粒体融合，改善线粒体动力学，促进神经元存活。在另一项研究中，寡聚物诱导介导的有丝分裂上调，降低了水平导致线粒体运动性降低，过表达可以改善上述过程。此外，患者体内较高水平的活性氧（，）和导致对的亲和力降低，损 害线粒体轴突运输。总之，水平降低可引起线粒体融合裂变缺陷、轴突运输障碍以及线粒体质量控制失调，进而参与的发病。与帕金森病（，）是第二种最常见的神经退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能（，）神经兀选择性丢失为特征，主要表现为运动迟缓、静止性震颤、姿势不稳定，有时还会出现痴呆症。大多数患者的病因仍不清楚，疾病易感区域神经元的自主起搏活动可能对的处理能力提出了更高的要求，使这些神经元特别容易受到 代谢紊乱的影响。已知的导致家族性的突变基因大多存在于维持线粒体内稳态的蛋白质中，此外，线粒体质量控制系统的和的功能丧失与常染色体隐性遗传青少年相关，支持线粒体功能障碍与之间 的联系。在突变的神经元中，显著增强，导致线粒体扩大、脂质运输异常，神经元功能 障碍，昼夜节律和睡眠模式缺陷，而敲除、可以挽救神经元的存活。在家族性和散发性病例中经常发现富含亮氨酸的重复激酶（，）的突变，可导致线粒体分布异常、突触功能 障碍，并且丧失与形成复合物的功能，进而推迟从上的移除和随后有丝分裂的启动，通过部分降低水平可以恢复线粒体自噬过程，挽救运动缺陷及神经变性。以上结果表明的长期滞留 以及随之而来的不良后果，可能构成发病机制的核心组成部分。与肌萎 缩侧 索硬化（，）是最常见的运动 神经元疾病，其特征是皮 质、脑干和脊髓上、下运动神经元的进行性变性。的具体发机制仍不明确，约的患者有明确家族史，其中大多数与 基因的重复扩增、编码铜锌超氧化物歧化酶（，）、结合蛋白（，）或融合肉瘤脑与神经疾病杂志年第卷第期（，）基因的突变有关。目前认为，线粒体轴突运输及动力学受损、钙稳态失调、氧化应激增加等都与密切相关。等认为线粒体运动和分布的缺陷足以导致神经系统疾病，靶向敲除的小鼠表现出神经元功能障碍，出现运动神经兀疾病（，）运动缺陷症状，并且观察到类似于组织学标志物的聚集体。等在研究突变体相关的体内外模型中发现，突变体诱导了依赖的降解，导致线粒体轴突运输受损，并且在、和相关的模型中都可观察到线粒体的轴突运输受损，推测是以不同的作用方式共同汇聚在上。此外，它们都可以破坏导致 处理不当，进而影响突触功能引起神经变性。另一个与相关的编码囊泡相关膜蛋白相关蛋白（，）基因的突变通过与的结构域结合破坏平衡，导致静息，增加，损害了对线粒体运输的调节。总之，突变型的表达可导致参与调节的线粒体功能缺陷，促使神经元死亡。小结适当 的线粒体轴突运输、线粒体动力学、线粒体钙稳态是维持线粒体及神经元功能正常运行的重要过程，在线粒体稳 态及、等多种神经退行性疾病中发挥着关键作用，的失活 和过表达都会损害神经干细胞的功能与存活。虽然目前对有了很多认识，但仍需要进一步在腿体内外模型中对及其相互作用伙伴的详细机制进行研究，此外，参与的线粒体相关过程的缺陷是神经退行性疾病的原因还是继发性改变，仍是难以确认的 问题，需要大量研究来探寻。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明邵怡心：文献筛选、论文撰写；齐艳、孙支唐：论文写作指导和审阅修改参 考文献，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（），脑与神经疾病杂志年第卷第期 ，：，：，（）：，（，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）