药理抗帕金森病药.doc

第十五章 抗帕金森氏病药与抗阿尔茨海默病药
一、帕金森氏病的表现与发病机制是什么？
帕金森氏病的表现与病变部位
帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹。临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤和共济失调。
目前认为，病变部位主要在黑质-纹状体，与多巴胺能神经元功能减弱有关。

二、左旋多巴的体内过程特点是什么？
左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程特点
1、口服吸收，T1/2 1~3小时。
2、肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。
3、多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴约1%进入中枢。
三、左旋多巴的药理作用与临床应用有哪些？
左旋多巴（levodopa,L-dopa）药理作用及应用
1、抗帕金森病作用特点：
•（1）轻症及年轻患者疗效好。
•（2）对肌肉僵直，及运动困难疗效好。
•（3）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效。对抗精神病药引起的无效。
2、治疗肝昏迷（肝性脑病）：
能改善肝性脑病的症状，但不能根治。
四、左旋多巴的不良反应与用药注意有哪些？
左旋多巴（levodopa,L-dopa）不良反应
1. 胃肠道反应：偶见溃疡出血或穿孔
2. 心血管反应：体位低压、心动过速、心率失常
3. 不自主运动，长期用药引起，适当减量。
4. 精神障碍，停药
左旋多巴（levodopa,L-dopa）用药要点
1、药物的相互作用
1、维生素B6：多巴脱羧酶辅基能增加其外周付作用
2、抗精神病药阻断DA受体，可使左旋多巴失效；利血平耗竭中枢DA，不宜合用。
3、非选择性MAOI如苯乙肼，可阻碍DA的灭活，加重DA的外周副作用。
4、拟肾上腺素药 可加重DA的心血管系统不良反应。
2、安全性简评
1、左旋多巴时，必须排除抗精神病药所致。长期用药可能出现异常的不自主运动，开关现象等症状。
2、左旋多巴禁用于急性精神病、严重神经病、心血管疾病、溶血性贫血、孕妇、严重器质性病症或内分泌疾病等。
3、伴有消化性溃疡史、青光眼史、癫痫史和精神病史者慎用。
五、卡比多巴的作用、应用特点？
卡比多巴Carbidopa
§Carbidopa:不易通过血脑屏障。
§芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。
§提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。
§单独基本无作用。

六、胆碱受体阻断药及金刚烷胺和溴隐亭的作用和应用特点？
胆碱受体阻断药
疗效不如左旋多巴。用于：① 轻症患者；② 不能耐受左旋多巴或禁用的患者；③与左旋多巴合用，50%进一步改善症状；④ 抗精神病药引起帕金森病
常用中枢性胆碱受体阻断药：苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。丙环定（procyclidine）
金刚烷胺（amantadine）的特点
原是一个抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用有协同作用。
可能机制 ： ①（+）多巴胺释放；② （-）多巴胺再摄取；③（+）多巴胺受体；④（-）胆碱作用。
溴隐亭（bromocriptine）特点：
为半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药，不良反应较多，仅仅适用于不能耐受左旋多巴的PD患者。

七、阿尔茨海默病的临床表现与病理表现、发病机制是什么？
阿尔茨海默病（老年性痴呆）
临床表现
1、一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失。
2、可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。
发病机制不清楚
§临床症状：认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。
§解剖基础：海马组织结构的萎缩。
§功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少。

八、抗阿尔茨海默病的药物分类与他克林的作用、应用及不良反应？
药物分类
1.胆碱酯酶抑制药：他克林等。
2.脑代谢激活药：吡咯烷酮类。
3.改善微循环药物：麦角类衍生物。
4.钙拮抗药：尼莫地平等。
5.其他：神经营养因子等。胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）；
药理作用及机制
1. 可逆性抑制胆碱酯酶。
2. 促进乙酰胆碱的释放。
3. 增加大脑皮质和海马的N受体密度。
4. 加强神经肌肉传递。
5. 抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。
知识背景
1、脑发育不全、智力愚钝的患者，其血中5-HT含量较低。
2、NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。
（+）NMDA 受体可使长时程增长（LTP）延长，从而使认知能力和记忆能力增加。
临床应用
他克林与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。
不良反应
肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量易引起胆碱综合征。

第十六章 解热镇痛抗炎药
一、解热镇痛抗炎药的概念、发展及其药物的分类？
解热镇痛抗炎药概念
是一类具有解热镇痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物又称为非甾体抗炎药（non - steroidal anti – inflammatory drugs, NSAIDs ）
发展简史
•1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）
•1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河。
•20世纪50年代合成了吡唑酮类。
•20世纪60年代合成了吲哚乙酸类。
•20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等。
NSAIDs的作用分类
依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：
(1) 特异性COX1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d
(2) 非特异性COX抑制剂：指对COX1和COX2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。
(3) 选择性COX2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。
(4) 特异性COX2抑制剂：只对COX2起抑制作用的制剂。如Celecoxib，Rofecoxib
基本药理作用
二、NSAIDs的基本作用机制？
基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成
前列腺素— prostaglandin， PG
三、NSAIDs的主要药理作用及其相应机制？
一、解热作用
可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温则没有影响。注意：热型是诊断疾病的重要依据，故对一般发热患者不必急于使用退烧药；但热度过高，可引起头痛、失眠，甚至惊厥，适当选用退烧药降体温是必要的，退烧是对症，还应采用对因治疗。
二、镇痛作用 ：中等强度的镇痛作用，无成瘾性 。主要作用部位是在外周。
镇痛作用特点
适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛。对创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无效。无欣快现象，无呼吸抑制作用。长期使用一般不产生耐受性和依赖性。
三、抗炎作用
抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。
解热镇痛抗炎药临床药理学特点
l起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等。
l不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等。
l是一种对症治疗措施，而非病因性治疗药。
lNSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3
四、阿司匹林的化学结构及体内过程特点有哪些？
阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）
体内过程特点
1.口服吸收迅速。弱有机酸。
2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。
3.肝脏代谢：小剂量—按一级动力学消除 ；大剂量—按零级动力学消除
4.以代谢产物的形式从肾脏排出，碱化尿液可促使阿司匹林排泄。
五、阿司匹林的药理作用和临床应用？
阿司匹林的药理作用和临床应用
1、解热、镇痛、抗炎、抗风湿
2、抑制血小板聚集
临床用于预防冠心病血栓形成，但必须小剂量。为什么？
3、其它作用：最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。
阿司匹林的解热镇痛抗炎作用
1、常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC即阿司匹林加咖啡因）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。
2、大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。
阿司匹林的药理作用和临床应用
3、其它作用：最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。
抗血小板凝集作用机制和作用特点
1、TXA2和PGI2是生理性对抗物，TXA2/ PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。
2、前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。
3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶， 使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。

解热镇痛药
氯丙嗪
作用
机制
抑制前列腺素合成，使散热增加而解热
抑制下丘脑体温调节中枢，使其调节功能减弱，不能随外界温度变化而调节体温
作用
只能使升高的体温降到正常
氯丙嗪配合物理降温，不仅可使升高的体温降到正常，也可使正常体温降到正常以下
用途
用于各种发热
用于低温麻醉、人工冬眠
不良
反应
胃肠道反应等
锥体外系统反应等
六、阿司匹林的不良反应及其用药要点？
不良反应
一、胃肠道反应
1、直接刺激—恶心，呕吐，上腹不适
2、长期使用，PH —胃黏膜损伤 （糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血）
3、PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用
二、水杨酸反应
剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退。
中毒反应
停药，洗胃，碱化尿液，加速排出，必要时血透。
三、凝血障碍
出血倾向多见 ，可用维生素K治疗。
有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜使用。
四、过敏反应
皮疹
“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。
禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。
五、瑞氏综合征(Reye’s syndrome)
少见，表现为严重肝功能不良合并脑病，可致死，后果严重 。
Reye’s syndrome(瑞夷综合征):
In children, severe hepatic damage (严重的肝损害) and encephalopathy (脑病)
用药要点
1、药物相互作用
1、乙酰唑胺和氯化铵可增强水杨酸盐的中毒反应。
2、通过血浆蛋白结合的置换作用，增强甲苯磺丁脲、苯妥英钠及甲氨蝶呤等药物作用 。
3、可降低利尿药螺内酯的药理活性。
2、安全性简评
溃疡、哮喘病人禁用；肝功能不全、凝血酶原合成功能低下者慎用；维生素缺乏和血友病患者禁用。急性中毒的处理，详见不良反应。
七、对乙酰氨基酚、保泰松、消炎痛、布洛芬、炎痛喜康、尼美舒利的作用和应用的特点是什么？
苯胺类，对乙酰氨基酚（acetaminophen）
1、对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。
2、本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。
3、解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。
吡唑酮类—保泰松(phenylbutazone)
作用和应用
消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大 。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、活动性风湿脊椎炎等。
较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。
乙酸类—吲哚美辛特点（indomethacin，消炎痛）
本品1963年用于临床，是最强的COX抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症性疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。
丙酸类—布洛芬（brufen，异丁苯丙酸 ）
具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受，较常用。如布洛芬缓解胶囊——芬必得，常用于镇痛。
烯醇类—吡罗昔康 (piroxicam，炎痛喜康 )
抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小 。选择性环氧酶-2抑制药—尼美舒利（nimesulide）
新型NSAIDs，较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、不良反应小，尤其是胃肠反应轻。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。

第十四章 抗帕金森病药

一、选择题
1．左旋多巴属于（ ）
A．抗胆碱药 B．多巴胺受体激动药 C．促多巴胺释放药
D．多巴胺前体药物 E．胆碱酯酶抑制药
2．下列左旋多巴的叙述错误的是（ ）
A．不良反应少 B．大部分在外周转变成多巴胺
C．对痴呆症状效果差 D．对氯丙嗪引起的帕金森综合征无效
E．可导致直立性低血压
3．左旋多巴治疗帕金森病的机制是（ ）
A．激动中枢胆碱受体 B．补充纹状体中DA的不足 C．减少NE的再摄取
D．抑制脑内DA的降解 E．阻断DA受体
4．下列哪项不是左旋多巴治疗帕金森病的特点（ ）
A．长期用药疗效下降 B．可用于各种类型PD病人 C．卡比多巴可增强其疗效
D．对肌肉僵直疗效差 E．对震颤疗效差
5．左旋多巴治疗帕金森病初期最常见的不良反应是（ ）
A．过敏反应 B．胃肠道反应 C．直立性低血压 D．运动障碍 E．精神障碍
6．用左旋多巴治疗帕金森病时，应与下列何药合用（ ）
A．维生素B6 B．多巴 C．氯丙嗪 D．卡比多巴 E．多巴胺
7．左旋多巴易产生不良反应的主要原因是（ ）
A．大部分进入中枢神经系统 B．对M受体有激动作用 C．促进NE释放
D．大量多巴胺通过血脑屏障 E．在外周转变为多巴胺
8．卡比多巴与左旋多巴合用的理由是（ ）
A．使进入中枢神经系统的左旋多巴增加 B．减慢左旋多巴由肾脏排泄
C．直接激动多巴胺受体 D．抑制多巴胺的再摄取
E．加速左旋多巴吸收
9．左旋多巴不具有的不良反应是（ ）
A．胃肠道反应 B．体位性低血压 C．锥体外系反应 D．症状波动 E．精神障碍
10．卡比多巴的作用机制是（ ）
A．激动中枢DA受体 B．抑制外周多巴脱羧酶活性
C．阻断中枢M受体 D．抑制多巴胺的代谢
E．使多巴胺受体增敏
11．下列药物单用治疗帕金森病无效的是（ ）
A．左旋多巴 B．金刚烷胺 C．卡比多巴 D．苯海索 E．澳隐亭
12．司来吉兰的特点错误的是（ ）
A．易透过血脑屏障 B．低剂量抑制中枢MAO－B C．抑制脑内DA降解
D．与左旋多巴合用增加疗效 E．低剂量抑制肠道MAO-A
13．溴隐亭抗帕金森病的机制是（ ）
A．选择性抑制中枢MAO－B B．抑制COMT C．直接激动D2受体
D．抑制胆碱酯酶 E．中枢性抗胆碱作用
14．金刚烷胺属于（ ）
A．促DA释放药 B．胆碱酯酶抑制药 C．COMT抑制药
D．DA前体药 E．抗胆碱药
15．苯海索治疗帕金森病的特点是（ ）
A．尤适用于重症患者 B．不与左旋多巴合用 C．抗震颤疗效好
D．伴青光眼患者可使用 E．无阿托品样不良反应
16．苯海索治疗帕金森病的作用机制是（ ）
A．促多巴胺释放 B．激动D2受体 C．抑制胆碱酯酶
D．阻断中枢M胆碱受体 E．抑制氨基酸脱羧酶
17．下列关于苯海索的叙述不正确的是（ ）
A．阻断中枢胆碱受体 B．青光眼患者禁用 C．抗震颤疗效好
D．外周抗胆碱作用较弱 E．阻断黑质-纹状体通路中ACh的释放
18．下列哪种药能缓解氯丙唤引起的急性肌张力障碍（ ）
A．苯海索 B．金刚烷胶 C．左旋多巴 D．澳隐亭 E．卡比多巴
19．关于卡比多巴，下列叙述错误的是（　　）
A．卡比多巴是α-甲基多巴肼的左旋体
B．仅能抑制外周多巴脱羧酶，减少DA在外周之生成
C．单用亦有较强的抗帕金森病作用
D．与左旋多巴（1：10）合用，可使后者有效剂量减少75%
E．与左旋多巴合用，减少不良反应
20．有关金刚烷胺，不正确的叙述是（　　）
A．起效快，维持时间短，用药数日即可获最大疗效
B．与左旋多巴合用有协同作用 C．促进DA释放，抑制DA再摄取
D．提高DA受体的敏感性 E．抗胆碱作用较弱
21．关于苯海索，不正确的叙述是（　　）
A．阻断中枢胆碱受体，减弱Ach作用 B．阻断黑质-纹状体通路中Ach的释放
C．抗震颤效好，改善僵直效差 D．对心脏的影响较阿托品弱
E．能致尿潴留，前列腺肥大者慎用
二、填空题
1．左旋多巴的不良反应有_______、_______、_______和_______。
2．左旋多巴通过补充_______内_______的含量而产生抗帕金森病作用。
3．卡比多巴选择性地抑制外周_______，临床上常与_______合用治疗帕金森病和帕金森综合征。
4．溴隐亭对_______受体有较强兴奋作用，故可用于治疗_______。
三、问答题
1．为什么不可用左旋多巴治疗由氯丙嗪引起的帕金森综合征？
2．简述左旋多巴治疗帕金森病的原理、外周主要不良反应及其减少方法。
3．简述左旋多巴和卡比多巴合用的机理。
参考答案
一、选择题
1．D 2．A 3．B 4．D 5．B 6．D 7．E 8．A 9．C 10．B 11．C 12．E 13．C
14．A 15．C 16．D 17．E 18．A 19．C 20．D 21．B
二、填空题
1．胃肠反应 心血管反应 神经系统反应 精神障碍
2．纹状体 DA
3．多巴脱羧酶 左旋多巴
4．黑质-纹状体的DA 帕金森病
三、问答题
1．为什么不可用左旋多巴治疗由氯丙嗪引起的帕金森综合征？
答：左旋多巴不能治疗由氯丙嗪引起的帕金森综合征是因为在正常情况下，黑质-纹状体内含有适量ACh和DA等神经递质。ACh产生兴奋性效应，DA产生抑制性效应，两者相互制约，保持相对平衡，维持锥体外系的正常功能。长期应用氯丙咦后，由于阻断了黑质-纹状体内的DA受体，使ACh的作用相对增强，而出现锥体外系症状。此时可用具有中枢性抗胆碱作用的苯海索等对抗，而不能选用左旋多巴。原因是：左旋多巴虽可透过血脑屏障进入中枢，但由于DA受体被氯丙嗪阻断而失去治疗效应。
2．简述左旋多巴治疗帕金森病的原理、外周主要不良反应及其减少方法。
答：左旋多巴透过血脑屏障，在纹状体内脱羧转变为DA，补充了纹状体内DA的含量，恢复DA能神经元抑制功能而起效。外周主要不良反应：胃肠道反应、心血管反应、不自主运动和“开-关”现象，以及精神障碍。为减少不良反应，除适当减少用量外，可合用卡比多巴等外周多巴脱羧酶抑制药，减少左旋多巴在外周的脱羧作用。
3．简述左旋多巴和卡比多巴合用的机理。
答：(1)99％的左旋多巴在外周脱羧酶的作用下转变成多巴胺，而多巴胺不能通过血脑屏障，不能在中枢发挥治疗作用。(2)卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺的生成，从而使左旋多巴通过血脑屏障进入中枢，在中枢脱羧酶的作用下转变为多巴胺，增加脑内多巴胺的含量。故左旋多巴和卡比多巴合用可增强疗效，减少不良反应。