手性化合物拆分过程中的监控方法.pdf

手性的判定及其化合物的分离作者：丁 敏 20520062202985高韵芳 20520062203115吴耿煌 20520062203138吴沿博 20520062203047温智威 20520062203137排名不分先后，以姓氏拼音为序简要介绍了手性的R,S构型判定的一种，以及手性化合物对映异构体的分离。分离方法主要包括:结晶拆分方法;复合拆分和包合拆分方法;液相色谱的制备拆分方法;毛细管电泳拆分方法;超(亚)临界流体色谱的制备拆分方法;生物催化等。?一手性的判定：?首先，我们介绍判断RS构型的另一种方法1，2，5规则：?1根据次序规则，标出投影式中手性碳上所联基团的先后次序。?2将投影式中左右两端次序数相加，得一总数。?3如果投影式左端次序小于右端，则用总数减去投影式上端次序；如果投影式左端次序大于右端，则用总数减去投影式下端次序；?4如果得数为1，2，5，则为R构型。如果得数为其它数，则为S构型。含手性轴旋光异构体的构型把手性轴一端标为X，另一端标为Y，沿XY轴观察，靠近观察者一端的原子或基团近基，远离察者一端的原子或基团是远基，根据近基优先于远基，并按次序规则标a，b，c，d，次序abcd，由x轴观察时，如下：再采用1，2，5规则。例如：除此之外还有很多方法，例如：直接旋线法，公式法，调位判断法，关于环状化合物RS构型的“Y形法”等。?手性化合物的分离?1手性化合物的结晶拆分方法手性化合物的结晶拆分方法?11自发结晶拆分法(spontaneous resolution)?自发结晶拆分是指当外消旋体在结晶的过程中,自发的形成聚集体。?可将非聚集体的化合物通过衍生化的方法转变成具有聚集体性质的化合物。?如将-2苯乙醇和3,5-2二硝基苯甲酸形成酯后可得到聚集体性质的固体从而进行拆分：?12 优先结晶法(preferential crystallization)?优先结晶方法也称诱导结晶法,是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种,使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境,结晶就会按非平衡的过程进行。?缺点：仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体,而且该聚集体是稳定的结晶形式。?优点：高效、简单、快捷。此外反复的重结晶可进一步提高产物的纯度。?关键：晶种的加入造成2 个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键?1.3 逆向结晶法?逆向结晶法是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体 如(R)异构体,添加的(R)异构体就会吸附到外消旋溶液中的同种构型异构体结晶的表面,从而抑制了这种异构体结晶的继续生长,而外消旋体溶液中相反构型的(S)异构体结晶速度就会加快,从而形成结晶析出。?1.4 外消旋体的不对称转化和结晶拆分?外消旋体的不对称转化有2 种情况。一级不对称转化,这种转化常发生在非对映异构体之间。二级不对称转化指在平衡混合物中,其中一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时,由于其结晶速度比平衡速度慢,则溶液中的平衡不断被打破,形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”,是将外消旋体转变为单一纯对映异构体。?15 通过形成非对映体的结晶法?利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂(拆分剂)作用以生成2种非对映异构体的盐或其他复合产物,然后利用2种非对映异构体的盐的溶解度差异,将它们分离,最后再脱去拆分剂,便可以分别得到一种对映异构体。这是一种经典的应用最广的方法。适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。?如用碱类化合物:生物碱、萜类化合物、氨基酸及其碱性的衍生物等来拆分酸和内酯;手性羧酸如酒石酸及其酰基衍生物、扁桃酸及其衍生物等来分别拆分外消旋的胺类化合物。?16 组合拆分?原理为采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族代替单一的手性拆分剂进行外消化合物的拆分。这些拆分剂家族是以常用的手性拆分剂为原料经结构修饰得到的衍生物,也可以是含有不同取代基的某一类结构类型的化合物,如-2苯乙胺类拆分剂家族PE2I,PE2II 和PE2III 及邻氨基醇PG,通常用于酸性化合物的拆分;酒石酸类衍生物的拆分剂家族T 和TA,对位取代的扁桃酸(M),N2取代的苯甘氨酸(PGA),邻位取代的苯丙二醇磷酸酯(P)等,通常用于碱性化合物的拆分,其中拆分剂家族P,PGA 和M还可以用于氨基醇类化合物的拆分。?2 复合拆分和包合拆分方法复合拆分和包合拆分方法?在结晶拆分中,对于那些结构中不存在明显的可利用官能团时,结晶拆分方法的应用会受到一些限制,而新近发展起来的复合拆分和包合拆分可以解决这些问题。复合拆分和包合拆分是利用氢键或范德华力等化学的相互作用而产生的性质差异达到拆分的目的。但其本质仍属于结晶拆分法,也是化学拆分法方法之一。?21 复合拆分方法?复合拆分适合具有电子的外消旋的烯烃、芳香族化合物以及富有孤电子对的元素有机化合物如有机硫化物、有机砷化物、有机磷化物等的拆分。在拆分过程中,烯烃或芳香族化合物由于存在大电子,能和含电子的手性试剂形成电子转移复合物,或与手性有机金属配合物形成配位物,这些电子转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于被分离。有机硫、磷和砷的化合物由于这些元素的电子空轨道或含有的孤对电子,能Lewis 酸性或Lewis 碱性的手性试剂形成复合物而被分离。?22 包合拆分方法?基本原理是利用手性的主体化合物通过弱的分子间作用力,如氢键或分子间-作用力,选择性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体形成稳定的超分子配合物,即包结复合物(inclusion complex)析出,从而达到使对映异构体分离的目的。包结配合物形成的原因是要求主体化合物(如联萘二酚或称为2,2二羟基-1,1-联萘、2,2-二羟基-9,9-联二蒽)对客体化合物分子间形成有效的且较强的分子识别能力。由于包结拆分中使用的主体化合物是手性分子,被识别的客体化合物是一对手性对映异构体,其识别过程是手性的识别过程。?2,2二羟基-1,1-联萘?2,2-二羟基-9,9-联二蒽?3 液相色谱的制备拆分方法液相色谱的制备拆分方法?制备规模的拆分方法通常是用于共价非对映异构体混合物的分离,在许多情况下,甚至通过快捷和简便的快速色谱技术(flash chromatography),用硅胶成功地拆分非对映异构体;而在这种情况下也只需将薄层层析(TLC)的展开系统稍做改动,就可以扩大到较大规模的柱层析拆分之中去。另外一种色谱拆分方法是基于以光学活性的高分子化合物为固定相的拆分方法。制备拆分所用的试剂有天然吸附剂(如纤维素衍生物)、手性聚合物、基于蛋白质的固定相(如-酸和-碱固定相)和用于配位体交换的手性相等。?4.毛细管电泳拆分方法毛细管电泳拆分方法?毛细管电泳用于手性药物的拆分,是近年来发展较快的技术,它具有高效、快速、简便的特点,可广泛适用于手性药物的研究领域。按毛细管电泳的操作模式可将其分为:毛细管区带电泳、胶束电动毛细管色谱、毛细管凝胶色谱和毛细管电色谱体系等。?5超超(亚亚)临界流体色谱的制备拆分方法临界流体色谱的制备拆分方法?该方法采用超临界状态的二氧化碳做流动相，在个别特殊领域里得到了一些应用,但由于对条件要求高,应用不是很广泛。?生物催化生物催化(biocatalysis)?生物催化,即利用某种生物材料(主要是酶或微生物)来催化进行某种化学反应。?酶是手性催化剂，它们是经过进化而具有专一性催化结构的特殊蛋白质。酶通常与底物特异性地结合在一起,从而表现出高度的区域、立体和对映选择性。这些重要的特征免除了传统有机合成中通常为了阻断不必要的副反应而需要的基团保护和去保护措施。另外,生物催化一般在温和的反应条件下进行,无需强酸或强碱、极端温度和压力、重金属以及其他一些化学催化所必要的条件。酶反应通常在2070有效进行,能量输入很少。多步串联的生物催化反应也可以在一种微生物体内高效地进行。谢谢大家