疫苗临床应用与不良反应监测.pdf

疫苗临床应用与不良反应监测朱凤才江苏省疾病预防控制中心，南京，2 1 0 0 0 9一、疫苗临床安全性评价的必要性1 预防用疫苗的使用人群是正常人；疫苗本身存在安全性的风险；新型和创新疫苗逐渐增多；经济发展水平和生活质量的提高。2 对疫苗的主要安全性担忧抗原分子本身对机体的直接损伤。诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性：与免疫刺激作用有关的免疫毒性(如自身免疫反应)；对机体内已有的免疫反应的刺激作用(如对于自身免疫反应的激活)；污染物或杂质引起的毒性反应；减毒活疫苗临床时，需继续进行接种后的严密监控，其持续时间根据排毒、接触传播、遗传稳定性确定。3 疫苗的安全性评价是贯穿非临床研究、临床研究和上市后评价的连续过程：包括起始物质的控制；生产工艺和过程的控制；理化性质和生物学性质的检定；动物安全性评价；临床安全性评价；上市后监测。二、国内外疫苗临床安全性评价相关指导原则国外相关指导原则。国外相关指导原则的共同点。强调：灵活性(F l e x i b l e)；具体问题具体分析(C a s e-b y c a s e)；以科学为基础(S c i e n c e b a s e d)。国内相关指导原则。三、疫苗临床试验安全性评价的一般考虑预防性疫苗的临床试验的评价，必须首先遵循药品临床试验管理规范(G C P)的原则，疫苗的适用人群通常是健康个体，其中多数疫苗用于儿童，因此，在其评价和研究过程中，更要关注安全性和伦理学方面内容。另一方面，疫苗是通过免疫接种机体而产生的保护作用，还需要考虑其免疫功能以及其长期安全性问题。1 一般要求安全性评价的目的是了解新疫苗一般的和严重的不良反应，以及发生的不良反应是否可以接受。安全性监测应从入选时开始。安全性评价的对象应包括所有至少接种过一个剂量疫苗的受试者。在I 期临床试验中，应遵循先低剂量，后中、高剂量的原则，如该疫苗的免疫接种对象为儿童或婴2 2幼儿时，须按照先成人后儿童，最后婴幼儿的顺序分步进行。根据T 期临床试验结果确定该疫苗的安全性范围，为期临床试验的免疫接种剂量和程序提供依据。对疫苗的安全性可通过I 期、期临床试验进行初步的评价，在取得可以接受的安全性信息的情况下，通过临床流行病学、生物统计、实验室检查等方法在大规模的期临床试验中获得。在此研究中还必须进一步考察常见不良反应的发生率及发现罕见的不良反应。对一些特殊的疫苗(如核酸疫苗)，还需进行更长期的观察和监测。严重的、罕见的不良反应需要靠大样本量研究才能发现，有时可能需要通过上市后进行进一步评价。2 评价时间与方式新疫苗在临床试验的整个过程中必须自始至终对受试者进行局部和全身不良事件的全面监测。对于有较多国内外可参考的信息，并对其安全性已有一定认识的疫苗，一般其安全性评价的时间通常为接种后0 5、6、2 4、4 8、7 2 小时，以及之后的第7、1 4、3 0 天。对于较少或基本没有可参考的信息，并对其安全性认识不足的新疫苗，一般其安全性评价的时间通常是较上述疫苗的观察时间点更密集，观察时间更长(如半年以上)。评价的方式一般采用对接种后7 2 小时内的现场评价，之后可采用电话、问卷等多种形式。不良事件的记录人员应进行事前培训，对多个研究中心(点)的试验，必须注意保证评价尺度的一致性。在试验过程中，通常采用记录和报告不良事件来反映疫苗安全性。不良事件是指临床试验中产生的非预期的医疗事件，它与疫苗接种不一定有因果关系。对不良事件进行动态监测和及时报告至关重要。在方案中，应对不良事件的报告人(试验者、受试者、父母监护人)、报告方式(调查表、日记卡等)、随访持续时间、报告间隔时间进行说明。3 观察指标安全性评价在于全面、客观和可靠性。评价应根据疫苗的特点，应可能选用合理全面的客观指标(如体温、皮肤的红肿和硬结、心电图、A L T 等)进行观察。观察指标一般分为局部不良反应和全身性不良反应(包括变态反应性不良反应)。局部不良反应的观察指标有红肿、硬结、疼痛、烧灼感、搔痒等，对红肿、疼痛和硬结可定量分级。I 期临床试验中的实验室检验指标：肾、肝、血液学等。对于全新的疫苗，全身性不良反应的观察指标建议按人体器官系统划分，在临床方案中事先制定不良反应分级表和强度分级评估原则，其中可能涉及神经系统、血液系统、呼吸系统、心血管系统和消化系统等，均应进行定量分级或按强度分级，具体可参考预防性疫苗临床试验的不良反应分级标准指导原则。疫苗接种可能引起变态反应性不良反应，如自身免疫反应和自身免疫病，应注意设计相关的指标，例如实验室检测的自身抗体指标；还有发生自身免疫病的相关临床症状观察指标，如皮疹、出血、紫癜、关节痛、血尿及局部炎症、坏死，还有疫苗引起的超敏反应等。在试验中也需设立出现自身免疫病的观察终点，一般来说，一旦出现自身免疫病的迹象应立即停止疫苗接种。4 疫苗临床试验不良反应报告成立疫苗预防接种不良反应处理小组。严格按照临床试验方案进行安全性观察和不良反应调查处理。试验期间发生任何严重不良事件均应立即报告。5 期临床一疫苗上市后监督疫苗注册后对其有效性、安全性和质量的监控；监测疫苗在大量目标人群中副反应发生情况；评价多种疫苗同时使用时的效果及相互干扰情况；确定疫苗在特殊人群中的使用效果：老人、免疫功能受损者、慢性疾病患者。多数情况下I V 期临床采用病例对照或者观察研究。四、疫苗大规模应用后疑似预防接种异常反应I A E F I)的监测1 应确定不良反应监测的识别、记录、报告和处理程序；明确诊断标准；调查员或报告人需经过培训；采用统一记录方法，记录完整；确定随访持续时间，报告间隔时间。2 监测目的(1)通过监测，动态了解A E F I 发生情况和原因，保障预防接种的安全性和服务质量，并为改进疫苗质量提供依据。了解不同疫苗的一般反应和异常反应发生频率，评价疫苗的安全性。分析A E F I 是否与疫苗品种或批次有关，评价疫苗的质量。分析A E F I 是否与预防接种实施差错有关，评价预防接种服务的质量。3 A E F I 定义在预防接种过程中或接种后发生的可能造成受种者机体组织器官、功能损害，且怀疑与预防接种有关的反应。4 A E F l 分类诊断标准一般反应异常反应疫苗质量事故实施差错事故偶合症心因性反应不明原因反应在预防接种后发生的，南疫苗本身所固有的特性引起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，主要有发热、局部红肿、硬结。同时口T 能伴有全身不适、倦怠，食欲不振、乏力等综合症状。合格的疫苗在实施规范接种过程中或接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品小良反应。d j 于疫苗质量不合格，接种后造成受种者机体组织器官、功能损害。由于在预防接种实施过程中违反预防接种T 作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害。受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病在预防接种实施过程中或接种后因受种者心理因素发生的个体或者群体性反应。经过调查、分析，反应发生的原因仍不能明确。5 A E F I 的分类流程6 报告内容(1)2 4 小时内发生的过敏性休克、过敏性皮疹(荨麻疹、大疱型多形红斑)、晕厥、癔症。(2)5 天内发生的发热(腋温3 8 6)、血管性水肿、全身化脓性感染(毒血症、败血症、脓毒血症)，接种部位发生2 3的红肿(直径 2 5 c m)、硬结、化脓性感染(局部脓肿、淋巴管炎和淋巴结炎、蜂窝织炎)。(3)1 5 天内发生的过敏性皮疹(麻疹、猩红热样皮疹)、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏反应(A r t h u s 反应)，热性惊厥、癫痫、多发性神经炎、脑病、脑炎和脑膜炎，接种部位发生的无菌性脓肿。(4)3 个月内发生的臂丛神经炎、疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎。(5)卡介苗接种后1 1 2 个月发生的淋巴结炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性卡介苗感染。(6)任何时间发生的怀疑与预防接种有关的死亡、严重残疾或组织器官损伤、群体性反应、公众高度关注事件。7 报告程序与时限(1)发现A E F I 后，在4 8 小时内向所在地的县级疾病预防控制机构、药品不良反应监测机构报告。(2)怀疑与预防接种有关的死亡、群体性反应、公众高度关注事件在2 小时内逐级向县、市、省级和国家疾病预防控制机构、药品不良反应监测机构报告。(3)各级疾病预防控制机构、药品不良反应监测机构及时向同级卫生行政部门、药品监督管理部门报告。(4)各级卫生行政部门和药品监督管理部门及时向上一级卫生行政部门和药品监督管理部门报告。(5)属于突发公共卫生事件的，按照突发公共卫生事件与传染病疫情监测信息报告管理办法等规定进行报告。8 报告方式(1)A E F I 报告实行属地化管理。(2)责任报告单位和报告人填写“疑似预防接种异常反应(A E F I)个案报告卡”，实行网络直报。(3)不具备网络直报条件的，以电话或传真方式报告到县级疾病预防控制机构；接报后的县级疾病2 4预防控制机构及时核实报告卡内容，并录入上报国家网络报告系统。(4)群体性反应需填写“群体性疑似预防接种异常反应(A E F I)报告表”，录入上报国家网络报告系统。(5)属于突发公共卫生事件的，同时按国家突发公共卫生事件的相关规定进行报告。A E F I 报告流程：A E F I公众岛度关汴事件死广病例、群体性反应、4 8 小时内报告至县级相关部门2 小时内逐级报告直至国家级相关部门圈一一圆圈一一匦圃lJll圈一一圈圃一一匦圃lll囫一一圈圈一一匝圃JjjJ圈一一圆圈一一匝圃9 处理原则(1)发现A E F I，应按照预防接种工作规范要求积极诊治。(2)对A E F I 诊断结果有争议时，按照有关规定进行鉴定。(3)属于预防接种异常反应的，按照疫苗流通和预防接种管理条例有关规定对受种者予以补偿。(4)发生群体性反应、公众高度关注事件，按照应急条例有关规定开展A E F I 知识宣传，做好媒体、受种者或监护人、公众等沟通工作。(5)因疫苗质量、接种实施差错给受种者造成损害的，依照中华人民共和围药品管理法、医疗事故处理条例等有关规定处理。五、江苏疫苗临床试验中不良反应应用实践六、江苏疑似预防接种异常反应(A E F I)的监测情况疫苗临床应用与不良反应监测疫苗临床应用与不良反应监测作者：朱凤才作者单位：江苏省疾病预防控制中心,南京,210009 本文读者也读过(10条)本文读者也读过(10条)1.邱乃英 中药及其不良反应监测期刊论文-世界临床药物2004,25(9)2.李海燕 我院183例药品不良反应报告分析期刊论文-健康必读（下旬刊）2010(11)3.夏雨禾 透过疫苗事件看新闻报道的风险性期刊论文-新闻记者2005(9)4.江海洪.罗长坤 国产幽门螺杆菌疫苗进入期和期临床试验期刊论文-中华医学杂志2003,83(14)5.文昭明 疫苗接种后不良反应的预测、预防和对策会议论文-20066.谢亮 药品不良反应/事件报告表的改进建议会议论文-20087.郭雁平 疫苗的安全性使用和管理期刊论文-中外健康文摘2011,08(6)8.邓晟.张伟.尹桃.虢毅.曹丹.邓吴 湖南省2003年8月至2007年7月加替沙星不良反应报告分析会议论文-20079.郝淑美 DNA疫苗的安全性分析期刊论文-中国生物制品学杂志2007,20(5)10.周祖木 当前对免疫接种的争议:疫苗安全性期刊论文-国外医学(预防、诊断、治疗用生物制品分册)2003,26(6)本文链接：http:/