钠离子通道亚单位与神经性疼痛.pdf

1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/上海 交 通 大 学 学 报(医 学 版)Journal of Shanghai Jiaotong University(Medical Science)Vol.26No.3Mar.2006【基金项目】国家自然科学基金(30300330)资助项目【作者简介】程志军(1970-),男,安徽绩溪人,主治医师,硕士生【通讯作者】王英伟,E2mail:【文章编号】0258-5898(2006)03-0318-03 综 述 钠离子通道亚单位与神经性疼痛程志军1 综述 王英伟2 审校(上海交通大学医学院1第三人民医院麻醉科,上海 201900;2新华医院麻醉科)【摘 要】脊髓背根神经节的钠通道与神经性疼痛的形成有密切的关系。钠通道有和两种亚单位,它们的基因表达与电生理的改变可引起神经元兴奋性增高,产生异常高频放电,在神经性疼痛的形成中起着重要作用。【关键词】神经性疼痛;钠离子通道;亚单位;背根神经节【中图分类号】R745.4【文献标识码】ASubun its of Sodium Channel and Neuropathic Pa inCHENG Zhi2jun reviewerWANG Y ing2wei reviser(1Depart m ent of Anesthesiology,The Third Peoples Hospital,School of M edicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai201900,China;2Departm ent of Anesthesiology,X inhua Hospital,School ofM edicine,Shanghai JiaotongUniversity)Abstract:Sodium channel of dorsal root ganglion(DRG)plays an important role in the mechanisms of neuropa2thic pain.The sodium channel is composed ofsubunits and/orsubunits.Changes in gene expression and electro2physiologic properties of these subunits may lead to hyperexcitability and generation of abnormal high2frequencyactivity in DRG neurons.Key words:neuropathic pain;sodium channel;subunit;dorsal root ganglion 神经性疼痛是由各种因素导致的外周或中枢神经系统受损而引起的,其中外周神经受损可在临床上表现为痛觉过敏、自发性疼痛、烧灼痛和痛觉异常等。脊髓背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)是躯体初级感觉传入神经元的细胞体聚集处,在神经性疼痛的产生机制中起着极为重要的作用。当兴奋到达时,细胞膜上的电压门控性钠离子通道的内向电流是神经元动作电位产生和传导的基础。因此,近年来对外周神经受损引起的DRG钠通道的改变做了大量的研究,发现外周神经受损后,DRG上的钠离子通道被激活,钠通道的种类、数量、分布及电生理特性都发生改变,以致DRG神经元的兴奋性增加、放电频率增加和产生异位放电,这些变化都与神经性疼痛的形成密切相关。本文就近年来有关神经性疼痛DRG机制中的几种钠离子通道的研究进展做一综述。钠通道的分类与结构钠通道主要分布在骨骼肌、心肌和脑组织等。依据DRG中钠电流和动作电位的持续时间,钠通道可分为快、慢两种。根据对河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)的敏感性又可分为河豚毒素敏感性(tetrodotoxin2sensitive,TTX2S)和河豚毒素不敏感性(tetrodotoxin2resistant,TTX2R)钠通道。在大鼠发育早期,DRG小直径神经元主要表达TTX2R钠通道,随着发育成熟,该通道的表达有所减少,成年大鼠DRG小直径神经元中两种钠通道均有表达;而DRG大直径神经元主要表达TTX2S钠通道,并且随着大鼠的发育,呈现先减少后恢复的过程1-2。钠通道是由一个亚单位和(或)亚单位组成的跨膜糖蛋白。亚单位形成了有孔的功能性离子通道,而亚单位通过与 亚单位各种方式的结合对离子通道起着重要的调控作用。目前,已确定有813 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/No.3程志军:钠离子通道亚单位与神经性疼痛9种基因编码的电压门控钠通道 亚单位,分别是NaV1.1、NaV1.93-4和4种 亚单位,1、2、3和45-8。另有研究9显示,在大鼠发现 1亚单位的异构体1A,在人类发现1亚单位的异构体1B10。1、1A和3亚单位与亚单位以非共价键结合,2和4亚单位与亚单位以二硫键结合8-11。9种 亚单位中至少有6种存在于大鼠成熟期的DRG神经元。目前,对神经性疼痛DRG机制的研究主要集中在二种亚单位:NaV1.3和NaV1.8。亚单位与神经性疼痛NaV1.3为TTX2S钠通道,在鼠胚DRG中表达较高,发育过程中表达逐步下降,而在成年大鼠DRG中没有表达。在大鼠的神经性疼痛模型中,如慢性压缩性损伤(chronic constriction injury,CCI)和脊神经结扎(spinal nerve ligation,SNL)后,可见成年大鼠DRG神经元上NaV1.3表达明显上调12。由于该通道可从失活状态快速恢复,不应期缩短,使神经元在高于正常频率的水平上去极化,故其介导的TTX2S电流受到明显调控。NaV1.3表达上调后,通道数目增加和电导增强,导致动作电位产生速度加快。加之DRG神经元中存在多种类型的钠通道,而钠通道本身又具有备用、失活和复活等多种状态,这些因素共同作用产生阈下电压振荡,引起DRG神经元的自发放电甚至高频放电,是神经损伤后发生神经性疼痛的基础。NaV1.8为慢失活的TTX2R钠通道。相对于其他钠通道,NaV1.8具有较高的激活电压阈值与稳态失活电压阈值,这与伤害性感觉传入神经元需要较高阈值的刺激才能激活的特征相符,而较高的稳态失活电压阈值又可使神经元持续去极化。此外,NaV1.8主要表达于C型小直径DRG细胞,该神经元目前被认为与伤害性刺激的传入密切相关。因此,NaV1.8在神经性疼痛的产生机制中有着重要作用。当切断大鼠坐骨神经,DRG神经元中NaV1.8基因表达出现持续210d的下调,而电生理研究13也显示,TTX2R钠电流明显减弱,可持续60d。免疫组化发现,该钠通道发生了重新分布,在DRG胞体内可有60%的下降,在损伤神经末端异常堆积。由于NaV1.8能够延长去极化的时间并增加动作电位的产生频率,故提示NaV1.8的这种表达改变与神经性疼痛形成机制中的异位放电直接相关。对人类疼痛状态的研究13-14也证实了同样的结论,并认为这些结果与临床上损伤区的感觉异常、痛觉过敏和慢痛的产生有关。亚单位与神经性疼痛钠通道的电压门控性及离子通透性主要由 亚单位决定,亚单位对钠通道的功能起着重要的调控作用,如调节通道的门控、电压依赖性、激活和失活等,因而也极有可能参与并影响到神经性疼痛的形成。对亚单位在神经性疼痛中的意义研究相对较少。RT2PCR已经证实,生理情况下1亚单位主要表达于大鼠DRG大、中直径神经元,2亚单位在DRG所有神经元中表达缺失,而 3亚单位则主要表达于小直径C型神经元,偶尔见于大、中直径神经元。在坐骨神经横断模型中可以观察到神经损伤的同侧与对侧DRG神经元中1亚单位mRNA表达没有区别,而3亚单位在损伤同侧较对侧有明显上升15,尤为明显的是,外周神经损伤后3亚单位上调与NaV1.3的上调有一致性,约83%表达 3亚单位mRNA的神经元为NaV1.3,而约70%的NaV1.3神经元表达 3亚单位mRNA16,提示,3亚单位参与了神经性疼痛的形成,与亚单位,特别是NaV1.3共同调控DRG神经元的电活动。电生理研究17显示,1和 3亚单位对NaV1.3的调控很相似。单独的NaV1.3亚单位为一快失活的钠通道,1和 3亚单位并不改变其时间电流曲线的形状、电流的稳态和电压门控性,而是使其半数失活电压减小约10mV,且减慢了NaV1.3复极化的速度。半数失活电压变负,使静息时的可用通道数减少,而复极化减慢则使通道绝对不应期延长,降低了产生动作电位的频率17,两者都会使神经元的兴奋性降低。这与神经损伤后NaV1.3上调引起的神经元兴奋性增加正相反,神经性疼痛形成中NaV1.3的异常放电频率可能是由与亚单位共同决定的。NaV1.8为一种慢失活的TTX2R钠通道,与1亚单位共同表达于爪蟾卵母细胞时,其电生理特性仍显示慢失活的特点。研究11显示,1亚单位可以使NaV1.8的半数稳态激活电压和半数稳态失活电压超极化,改变了NaV1.8的电生理特性,使其激活与失活加速,且大多数通道在激活后迅速进入失活状态,导致钠电流幅度下降。另有研究18显示,NaV1.8与1亚单位共同表达时,增加了电流幅度,加速去极化电流的失活,使稳态失活曲线移向负值。两者相反的结果可能是实验选择的材料与方法不同造成913 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/上海 交 通 大 学 学 报(医 学 版)Vol.26的,1亚单位究竟如何调控NaV1.8还有待进一步研究。而将NaV1.8与3亚单位共同表达于爪蟾卵母细胞时,可发现NaV1.8的激活阈值降低了5mV,电流幅度也增加了3倍,使稳态失活曲线趋于去极化。3亚单位对于NaV1.8的这种调控使该通道在神经性疼痛形成中更易激活,动作电位的产生与传导更快。一般认为2亚单位并不直接影响通道的性质,而可能与细胞黏合素相互作用有关,影响到轴突的生长和钠通道在细胞中的密度与分布。另有研究18显示,2亚单位对亚单位也有调控功能,2亚单位虽不影响NaV1.3的电生理特性,但在单独表达或与1亚单位共同表达时,NaV1.8更容易发生去极化。以上资料可以说明,亚单位参与了神经性疼痛的形成,尤其是 3亚单位,在其分布、调控功能和神经损伤后的基因表达改变上与神经性疼痛的相应特征有着广泛的一致性,显示 3亚单位在神经性疼痛的DRG机制中可能有着较为重要的地位。人类DRG神经元亚单位的研究与展望人类DRG神经元 mRNA的表达与大鼠不同,大鼠DRG中1亚单位表达于大直径神经元,3亚单位主要表达于小直径神经元,而在人类DRG中则没有这种区别,1亚单位和3亚单位在所有DRG胞体中均有表达。在脊神经根撕脱伤后,1和 2亚单位的mRNA出现与NaV1.8类似的改变,即胞体内的表达明显下降,而在损伤神经元远端异常堆积19。3亚单位则维持其在胞体中的表达,并在损伤神经元的近端轻微上调,完全不同于大鼠神经痛模型中损伤神经同侧3亚单位mRNA明显上调,这可能与实验方法及人类DRG胞体中原有 3亚单位较多有关,并且人类的神经痛与动物的神经痛模型并不完全一致。有关钠通道和亚单位在人类或动物各种不同的神经性疼痛中所发生的可塑性变化尚需要进一步研究。【参考文献】1 Ogata N,Tatebayashi H.Ontogenic development of the TTX2sensi2tive and TTX2insensitive Na+channels in neurons of the rat dorsalroot ganglionJ.DevBrain Res,1992,65(1):93-100.2 Schwartz A,Patti Y,Meiri H.Structural and development diffe2rences between three 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