自噬与软骨及其损伤相关性.pdf

9 6 国际骨科学杂志2 0 1 2年 3月 第 3 3卷第 2期I n t J Or t h o p，Ma r c h 2 5，2 0 1 2，Vo 1 3 3，No 2 自噬与软骨及其损伤相关性 章平治徐宏光宋俊兴 摘要 自噬是存在 于真核细胞，与细胞生长、增殖、凋亡发 生过程相 关的普遍而特有的生命现 象。自 噬可能是 正常软 骨细胞 的一种保护或平衡机 制，自噬妥 协、细胞 凋亡活跃、骨关节炎形成和发展 三者之间 密切 相关。全 面认识 自噬在软骨细胞 中的分子基 础和调控机制，对各 种原 因引起的软 骨损伤、退 变的治 疗具有重要 意义。该文就 细胞 自噬与软骨及其损 伤相 关性研 究作一综述。关键词 自噬；软 骨；软 骨损伤；骨关节炎 D()l：1 0 3 9 6 9 j i s s n 】6 7 3-7 0 8 3 2 0 1 2 0 2 0 0 5 自噬(a u t o p h a g y)是一种广泛存在 于真核 细胞 中的特 有生命现象，为生命进化过程中具有高度保守性的细胞 行为之一，与细胞 生长、增殖、凋亡 的发生 过程 及稳态 维 持密切相关。自噬主要参与受损细胞器的清除、细胞内 大分子物质的循环和再利用，在维持细胞内环境 自我稳 态及促进细胞生存方面发挥重要作用，并且是大分子蛋 白和完整细胞器的主要降解途径|l1 。在细胞凋亡启动过 程中，细胞器损伤如线粒体和内质网损伤L 2。等发挥极其 重要的作用，而及时有效地清除受损细胞器将延缓或阻 止细胞凋亡的启动，使细胞进一步损伤、退变等得到扭 转，甚至免于死亡。自噬的主 要作 用在 于清 除降解 细胞 内衰老 的细胞器、不再需 要 的生物大 分子及 受损 的细胞 结构等，是细胞内的“清道夫”4 。当细胞器受损时，细胞 内自噬水平明显升高，以清除受损的细胞器，阻止细胞凋 亡启 动l_ 5 。近年相 关研究 9 证 实，自噬对 多种 组织 细 胞具有保护作用。研究 表明，细胞凋亡在软骨退行性 变过程 中扮演 十分重 要 的角色，软 骨退 变是骨关 节炎 和 椎间盘退变等诸多疾病的始动因素，因此阻断软骨细胞 凋亡的发生，有可能促进退变软骨 细胞 的修 复，减缓 甚至 逆转上述疾病 的发生。自噬在 阻止 细胞凋亡启动 中 的重 要作用，使得其与软骨细胞及其损伤的相关性研究成为 热点，本文就 此作一综述。1 细胞 自噬 最早发现 自噬现象 的是比利时科学家 C h r i s t i a n，他 于 2 0世纪 5 0 年代通过 电镜观察到 自噬体结构，于 1 9 6 3 年提出细胞 自噬一说，并于 1 9 7 4年获得诺贝尔奖。根据 自噬体膜形成来源及细胞内底物运至溶酶体 内途径的不 同，细胞 自噬分为：分子伴侣介导的 自噬(C MA)：待降 解物经与分子伴侣结合，在其引导下被转运至溶酶体，并 经溶酶体酶的作用而降解。此类 自噬仅存在于哺乳动物 细胞内。微 自噬：待降解物直接通过溶酶体膜的内陷、包裹而进入溶酶体，然后在溶酶体 内被降解。巨 自噬，即通常所指的白噬 1。多数学者认为，内质网和高尔基 基金项 目：国家自然科学基金(3 0 9 7 3 0 2 5)、安徽省教育厅 自然科学研 究基金重点项 目(K J 2 0 1 0 A 3 2 0)作者单位：2 4 1 0 0 1 安徽芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院脊柱外科 通信作者：徐宏光E ma i l：x u h g me d ma i l c o r n m 复合体是 自噬体膜的主要来源，其单层膜逐步凹陷，进而 形成犹如杯状的双层膜样结构，待降解物被其完全包裹 而形成自噬体，随后 自噬体与溶酶体相互融合形成 自噬 溶酶体，待降解物在 自噬溶酶体内被溶酶体酶消化降 解 1。需要指出的是，C MA底物是可溶性 蛋 白分 子，因此 细胞自噬的 C MA途径在降解蛋白时具有明显的选择性，而微 自噬途径和巨 自噬途径没有明显的选择性。以下以巨 自噬为例，分别探讨细胞 自噬的分子基础及调控机制。1 1 分子基础 目前对酵母细胞自噬的分子基础研究较为深入。迄 今 已发现 3 0多个 特 异性 基 因与 细 胞 自噬 相 关，并 在 小 鼠、线虫和果蝇等物种中成功鉴定出这些基因的同源物。这些基因 目前统一命名为 自噬相关基 因(At g)。其中 A t g l、At g 6、A t g 8(U L 动物 中的 同源物分别 称作 UL K1、B e c l i n l、L C 3)是自噬途径的3个主要管理者，分别充当诱 导者、调节者、执行者的角色 引。研究 州 发现，白噬体 形成的各个阶段 由上述基因编码的蛋 白协同参与完成：诱导自噬体形成。A t g 1的作用是启动 白噬信号通路，属丝氨酸 苏氨酸蛋 白激酶，同属丝氨酸 苏氨酸蛋白激 酶的雷 帕霉 素 靶 蛋 白(T O R)对 其 进 行 调 控。T 0 R 使 A t g l 3 磷酸化，致使 A t g l 3与 A t g 1 的亲和力下降；细胞处 于饥饿等应急状态时，T O R活性受抑制，A t g l 3 磷酸化水 平下降。A t g l 与 A t g l 3 结合形成复合体，可诱导 自噬体 形成。形成前自噬体结构(P A S)。在此 阶段，A t 与 磷酯酰肌醇一 3激酶(P 卜 3 K)结合形成的复合体启动膜泡 的成核反应，从而介 导形成 P A S。P AS结构 中含有 的蛋 白质一 脂质复合体和磷酯酰肌醇一 3(P I-3)募集其他 A t g蛋 白如 A t g 1 6、A t g 1 7，并对膜泡扩展起作用。自噬体形 成。P A S形成后膜泡不断扩张，并包裹降解的大分子物 质及受损细胞器，最终膜泡封闭而形成 自噬体。白噬体 形成过程其实是一蛋 白加工过程，泛素激活酶(E 1)和泛 素结合酶()参与其中。自噬体膜扩展的关键是 A t g 8 与膜 上的磷脂酰 乙醇胺(P E)共 价键结合，而 E 1 和 E 2的 作用分别由 At 和 A t 介导。A t g 8与 P E结合后，形 成 At g 8-P E复合体，此复合体与 自噬体膜结合，E 1 和 E 2 的作用分别由 A t 和A t g l 0 介导。At g l 2先由E 2活化，随后与 At g 5形成复合体，再与 At g 1 6(含卷 曲螺旋结构 国际骨科学杂志2 0 1 2年 3月 第 3 3卷第 2期I n t J O r t h o p，Ma r c h 2 5，2 0 1 2，Vo 1 3 3，No 2 域)结合形成多亚基蛋白复合体。该复合体具有膜外被 的功能，参与自噬体形成。自噬体形成后 的输送及膜 泡融合。细胞质中自噬体输送是在微管骨架 中进行的，膜融合蛋白参与自噬体与溶酶体膜融合过程，而 At g蛋 白未参与。自噬体外膜与溶酶体膜融合后，水解酶将 自 噬体内膜及其包含物降解。1 2 调控机制 研究 副 表 明，蛋 白激酶 T O R是 细胞 自噬的重 要 调 节者，细胞内葡萄糖和氨基酸水平则调节 T O R激酶活 性。细胞内营养缺乏时，T O R激活受抑制，导致 A t g家 族成员激活，从而促 进 自噬泡 形成；细 胞 内富含 营养 时，T O R激活，激活后的 T O R可使 A t g 1和 At g l 3受抑制，从而抑制细胞 自噬发生。自噬体形成 中，P I-3 K也具有重要的调控作用口 。P I 一 3 经 P I-3 K磷酸化后生成 P I-3 磷酸(P I-3 P)。大量存在 于 P A S中的 P I-3 P募集 细胞质 中的蛋 白质(含 P X或 F Y V E基序)，这些蛋白质均参与自噬体膜的形成和膜泡融 合。此外，自噬体形成可由 P I-3 K抑制剂 3-甲基腺嘌呤干 扰或阻断。酵母细胞中控制 自噬作用的复合体I 和控制 自 噬体与溶酶体结合过程的复合体，均由P I-3 K组成。研究。发现，死亡相关蛋 白激酶(D A P K)也是细胞 自噬的重要调节因子。它可使微管相关蛋 白(MA P)1 B 磷酸化，进而使 MA P 1 轻链 3(L，(、3)一 (A t 同源物)与 自 噬体膜结合。自噬蛋 白B e c l i n l(A t g 6同源物)的 B H3结 构域与 D AP K相互作用，可使 B H3结构域磷酸化，从而 阻断 B e d i m 与 凋亡 基 因 B c l-2和 凋亡 抑 制基 因 B c 卜 X L 相互作用，促进 自噬 发生。此 外，腺 苷 酸激 活 蛋 白激 酶(A MP K)的激活依赖 D A P K，而 T O R信号通路受 v 口 P K 抑制。2 软骨损伤 与修 复 软骨是一种特殊的结缔组织，可分为透明软骨、纤维 软骨及弹性软骨，呈 半透 明状，具 有 弹性，且具 备一 定 的 支撑作用，由少 量软 骨细胞 和大量 细胞外 基质(E C M)构 成I 2 。软骨细胞存在于E C M软骨陷窝中，可维持软骨正 常代谢，对 E C M 具有生成和维持作用。E C M 呈胶冻状，具有一定 的弹性 和硬 度，由大量水、蛋 白聚糖、胶原、基质 金属蛋 白酶及 其他 一些 小分子 构成，在 软骨 细胞维 持 自 身活性及 软骨 细胞与机体进行信号传 递方面具有 重要作 用L 2 。软骨组织无血液及淋巴液提供营养，亦无神经支 配，它的营养来源于软骨周 围组织液 及软骨 下血管，所提 供的营养液通过在 E C M 内的扩散而获得。外伤、组织退变、炎症等是引起软骨损伤的常见原 因。R u i z-R o me r o 等 引、T a n i g u c h i 等 研究证实，软骨关 节面破坏、E C M 退 变及 软骨细胞减 少是骨 关节炎重要 的 组织学 特征，是 最普 遍 的关 节退 变病 理 学 改变。A i g n e r 等 2 研究认为，许多因素与骨关节炎发展密切相关，其中 最重要的危险因素即为软骨退变。Ve l l a i l 2 阳 报道提出，在 骨关节炎发展周期，软骨退 变是 以软 骨细胞 内细胞器 受 损和大分子物质降解逐步累积为特征，可导致细胞正常 功能和生存能力下降。然而，软骨修复主要依赖于软骨 9 7 细胞的增殖、分化和 E C M 的合成_ 2 。软骨损伤后，其再 生能力非常弱，大多数软骨损伤需要人为干预治疗，但迄 今为止临床上尚缺乏对软骨损伤修复治疗的有效手段，外源性干预治疗效果不令人满意l 2 。如前所述，骨关节 炎发展过程 中软骨退变 的特征为软 骨细胞 内降解 的大分 子物质和受损细胞器不断累积，而自噬的启动则可清除 细胞内受损的细胞器和降解 的大分子物质，以维持细胞 自我稳态，促进细胞生存。因此，如果能在损伤或退变软 骨细胞中加强 自噬作用，及时清除软骨细胞内受损的细 胞器及降解的大分子物质，减少累积，促进软骨细胞生 存，则可有效延缓，甚至阻断关节软骨退变或骨关节炎发 展进程。C a r a m e s 等_ 2 报道应用雷帕霉素作用于鼠膝关 节软骨退变模 型，结果显 示哺乳 动物 T O R(mT O R)信号 通路受到抑制，自噬标志性基因 L C 3激活，软骨退变严重 程度明显下降。此外，C a r a me s 等D 阳 报道在体外培养的 机械性损伤软骨细胞 中应用雷帕霉素，亦可使 At g表达 明显上调，并使软骨细胞死 亡得到阻 止。这 些结果表 明，雷帕霉素可在某种程度上激活 自噬作用，降低软骨损伤 及骨关节炎严重程度；通过药物作用使 自噬作用激活，或 许是骨关节炎治疗的有效手段。3 自噬与软骨及其损伤相关眭 目前 自噬与软骨相关性研究已成为热点，但研究还 处于初级阶段，对软骨 中自噬作用的了解尚少。S r i n i v a s 等 3 、B o h e n s k y 等。报道对骨骺板发育中自噬作用的 研究显示，在压力及低氧条件下，自噬调节能促进已分化 软骨细胞成熟，提高软骨细胞生存能力；软骨细胞中低氧 诱导因子一 1(HI F-I)转 录沉默使 B e c l i n l表达减少，提示 HI F-1 作为积极的自噬调节者，可充当阻止细胞死亡的保 护性 角色。B o h e n s k y 等 在另一项 研究 中发现，骨关节 炎软骨和退变软骨中 HI F-2抑制引起 H I F-1表达上调，与自噬的诱导密切相关。S e t t e mb r e 等L 3 朝 的研究显示，软 骨细胞 At g 减少或丧失可导致骨骼发育畸形，且均与 A t g 减少或丢失引起细胞液中降解蛋 白蓄积有关；提示 白噬 作用在软骨骨化过程 中充当保护性角色。如前所述，退 变是 骨关 节 炎发 展 的一 个 重 要 因素。在细胞水平，存有大量与退变相关的改变，如软骨细胞数 整体减少、抗氧化防御能力下降、生长因子和细胞因子免 疫应答改变及基 因和蛋 白表达模式改变等。Ma r t i n 等_ 3 研究发现，软骨细胞及 E C M 退变与创伤、慢性劳损、长时间缺氧所致代谢物累积相关。B r u n k等口 研究发 现，退变组织 中自噬水平下降(其机制与溶酶体水解失败 密切相关)，导致退变组织中毒性蛋 白增加和自噬体清除 减缓。C u e r v o 等 研究提出，胰岛素受体信号通路中氧 化应激作用似乎在退变机体 自噬水平下降中充当关键性 角色。沉默信息调节因子 S I R T1 信号通路、ro T O R信号 通路、转录因子 F o x 0 3信号通路、核因子(N F)一 Ic B信号通 路 和 p 5 3信号通路涉及 自噬调节，或在软骨退变进程中 充当相应角色。L e v i n e 等。在器官模型上 的研究证实，自噬可阻止各种疾病的发生发展，其中包括软骨退变。以上研究表明，退变组织中自噬水平明显下降，这提示 自 9 8 国际骨科学杂志2 0 1 2年 3月 第 3 3卷第 2期I n t J Or t h o p，Ma r c h 2 5，2 0 1 2，Vo 1 3 3，No 2 噬可能是 阻止或延 缓软 骨组 织退 变 的机制 之一。此 外，C a r a me s 等。研究 还发 现，在人 和 鼠科动 物正 常关 节软 骨中，自噬的标志性基因 U L K1、B e c l i n l和 L C 3 有明显表 达。这提示 自噬的激活 和 L C 3 一 的出现可证实 自噬体 的 形成。在骨关节 炎软骨细 胞和软 骨 中，这些 自噬标 志 物表达明显减少，其中L C 3 1 I 减少意味着 自噬减慢或存有 缺陷，进而提示这将促进细胞死亡。这些研究结论与退 变时基本 自噬活动 减少理 论相 一致，而基 本 自噬活动 减 少有利于受损大分子物质 的蓄积及提 高退 变性疾病形 成 的敏感性。总之，自噬与软骨及其损伤相关性研究表明，自噬可 能是正常软骨细胞的保护机制或平衡机制。相 比较而 言，退变、创 伤、炎症所致 骨关节炎与 自噬标志性基因 UL K1、B e c l i n l、L C 3表达丧 失(减 少)及与 之 相联 系 的细 胞凋亡活跃密切相关。这也可 能预示 着 自噬 的妥协 为骨 关节炎发展 的新机制。4 结语 目前对 自噬与软骨及其损伤相关性的研究 尚处于初 级 阶段，一些 At g的发现 可在分 子水平 加深 对 自噬的认 识，但对自噬途径在软骨中如何被诱导，如何进行信号转 导，如何对软骨细胞生存产生影响等方面的认识还不够 全面，有待进一步研究。综上所述，白噬这一现象贯穿软 骨细胞生长发育及生理病理过程，并在其中扮演重要角 色，因此软骨细胞 自噬作用及 自噬性细胞死亡研究具有 重要理论意义和实际应用价值。期待通过软骨 细胞 自噬 机制 的深入研究，应用分 子生 物学手 段调控 软骨 细胞 白 噬水平，从而控制软骨损伤或退变进程，延缓或阻止骨关 节炎 发展，为骨关节炎治疗提供更有效 的手段。参 考文 献 1梁巧青，冯震博自噬基因 B e c l i n l 的研究现状当代医学，2 0 1 0，1 6(9)：2 1 2 2 2 Yu S W，Wang Y，F r y d e n l u n d DS，e t a 1 Ou t e r mi to c h o n d r i o1 r c mb r a n e lo c a l i z a t i o n o f a p o p t o s i s-in d u d n g f a c t o r：t mc h a n is t i c imp l i c a ti o n s f o r r de a s e AS N N enr o，2 O 0 9，1(5)：pi i：e 0 g 2 1 3 I V br i K T r i p a r t i t e m a n a g e men t o f u n f o l d e d p r o t e i n s i n t h e md。D l a s c r e t ic u l u r C d1，2 0 0 O，1 0 1(5)：4 5 1 4 5 4 4 Y，Ya n I Z h o u Z，e t a 1 S E P A-1 me a t e s t h e s p e c i f i c r e c o g n i t i o n a n d d e g r a d a ti o n o f P g r a n u l e c o mln e n t s b y a u t o p b a g y i n C de g a n C e l l，20O 9，1 3 6(2)13(18-3 2 1 5 S h in t a n i T，Kl i o n s k y DJ Au t o p h a g y i n h e a l t h a n d d i s e a s e：a d o u b l e-e d g e d s wo r d S c i e n c e，2 O 0 4，3 0 6(5 6 9 )：9 9 0 09 5 6 Ir s c hW，Ka r w a n A，Ma y e r M，e t a 1 C e l l d e a t h a n d a u t o p h a,y：c y t o k i n e s，d n s，an d n u t rit io n a l f a c t o r s T o x ic o l o g y，2 0 0 8，2 5 4(3)：1 4 7-1 5 7 7 I s h i d a Y，Ya r n a mo t oA，Ki t a mu r aA，e tO1Au t o p h a g i cdimi n a t i o n o fmi s o l d e d p r o c o l l a g e n a g g r e g a t e sint h e e n d o p la s mic r e t i c u l u m a s aH 1e a I l s o f c e l l p r o t e c ti o n Mo l B io l Ce ll，2 0 O 9，2 0(1 1)：2 7 4&刀5 4 8 P a l l e t N，B o u v i e r N，I e g e n d r e C，e t O1Au t o p h agy p r o t e c t s r e n a l t u b u la r c e l l s a g a i n s t e y do s p o r i n e t o x i d t y Au t o p h a g y，2 0 0 8，4(6)：7 8 3-7 9 1 9 Z han gY B，L i S X，C h e nX P，e t a 1 A u t o p hag yi s a c t i v a t ed a n d r n h t p r o t e c t n e u r o n s f r o m d ege n e r a ti o n a f t e r t r a u ma ti c b r a i n in j m y N e u r osd B u ll，200 8，2 4 (3)：1 4 3 _ 1 4 9 1 O彭红心，徐宏光 细胞凋亡与软骨终板钙化的关系国际骨科学杂志，2 0 1 0，3 1(5)：2 9 9-3 0 1 1 1张发仁，许丽艳，沈忠英，等自噬的概述 汕头大学医学院学报，2 O O 5，1 8(4)：2 5 ff2 5 3 1 2 Kli o n s k y DJ m1e mo l e c u l a r ma c h i n e r y o f a u t o p h a g y：u r k3 n s we r q u e s t io n s J Ge l l S ei，2 O O 5，1 1 8(P t1)：71 8 1 3 C a H B，T a n i g u c h i N，Ot s u l d S，e t a 1 Au t o p h a g yi s a p r o t ect iv eme c h a n i s m i n n l c a r t i l a g e，an d i t s a g i n g r da t ed 1o s s i s 1 in k ed w i t h cel 1 d e a t h an d o s t e o a r t h r i t i s A r t h r it is Rh e u m，2 0 1 0，6 2(3)：7 9 1 8 D1 1 4 Me i j e r A J，C o d o g l lO P R e g u l a ti o n a n d r o l e o f a u t o p h a g yi n ma mm a l i an c e l l s I m J I S o c h e m Ce l 1 B|o l，2 0 0 4，3 6(1 2)：2 4 4 5-2 4 6 2 1 5 T o d d e V，Ve e n h u i s M，v a i l d e r Kl e i UAu t o p h a g y：p r i n c i p le s a n d s i g n i f ic a n ce i n h e a l t hand d i s e a s B io c h i m B io p h y sAc t a，2 0 O 9，1 7 9 2(1)：3 _ 1 3 1 6 L e v i n e B，Kl io n s k y D J De v d o p me n t b y s e l d i g e s t i un：mo l ecu l a r me c h a n i s ms an d b i o l o g i c a l f u n ct i o ns n f a u t o p h a g y De v Ce l l，2 O O 4，6(4)：4 6 3-4 7 7 1 7马克学，席兴字 细胞 自噬的作用机制及功能生物学教学，2 1 1，3 6(5)：2 _ 5 1 8 J u n g C H，Ro S H，C a o J，ct a 1 mTO R r e g u l a t io n o f a u t o p h a g y FE B S L e t t，1 0，5 8 4(7)：1 2 7 _ 1 2 9 5 1 9 Ba r ma n C，Kti s t a k i s NTReg u l a t i o n o f a u t o p ha g y b y p h ns p h a t id y l i n o s i t o l 2 p h o s p ha t e F EB S L e t t，2 0 1 0，5 8 4(7)：1 3 0 2-1 3 1 2 20 B i a l ik S，Kimc h i A L e t h a l we a p o n s：DAP k i n a s e，a u t o p h a g y and c e ll d eat h：DAP-ld n a s e r e g u l a t e s a u t o p h a g y Cu r rOp i nCe B i d，20 1 0，2 2(2)：i 205 2 1 程加峰，徐宏光蛋白激酶 C对软骨影响的研究进展国际骨科学杂志，2 0 1 0，3 1(5)：2 9 6 I 2 9 8 2 2 B h o s a l e A M，R i c h a r d s o n J B A r t i c u l a r c a r t i l age：s t r u c t u r e，i nj u r i e s and r e v i e w o f r m n a g e r n e n t B r Me al E 妯 l，)嘴，8 7(1)1 7 7-9 5 2 3 Ru iz-R o me m C，C a l a mi a V，Ma t e o s J，e t O1IV t o c h o n d r i o1 d y s r e g ula t i o n o f o s t e o a r t h r i t i c h u ma n a r t i c u l ar c h o n d r o c y t es a n a l y z e d b y p r o t e o mic s：a d e c r eas e i n r d t o c h o n d r i a l s u p e r o x i d e d i s mu t a s e po i n t s t o a r edo x imb a l anc IV b l(口 11 P r o t e o mi c s，2 O 0 9，8(1)：1 7 1 8 9 24 T a n i g u c hi N，C a r a me s B，R o n f a n i L，e t a 1 Ag i n g-r e la t ed l0 s s o f t he c h r o ma t i n p r o t e i n HMG i n a r t i c u l a r car t i l age i s 1 ink ed t o r ed u c e d c dl ula r it y a n d o s t e o a r t h r i t i s Pr o c Na t l Ac a d S d US A，加0 9，1 0 6(4)：1 1 8 1 1 1 8 6 2 5 Aig n e r T，Ha a g J，Ma r t i n J，e t a 1 Os t e o a r t h r i t i s：a g i n g o f ma t r i x a n d c e l l s：g o i n gf o r a r e me d y C u r r u gT a r g e t s，2 0 3 7，8(2)：3 2 5 r 3 3 1 2 6W l a i Au t o p h a g y g e n e sandag d ng Ce l l De a t h D i f f e r，2()9，1 6(1)：9 4-1 0 2 Z 7 宋俊兴，徐宏光，贾瑞平 结缔组织生长因子与软骨修复研究进展国际骨科 学杂志，2 0 1 1，3 2(4)：241 242 2 8L o t zMK，C a r a mea R Au t o p h a g yand c a r ti l a g e h o me o s ta s i sme c h a n is msinj o in t h e a l t h，a gi ng a n d()A N a t R e vR h e u r mt o l，201 1，7(1 0)：5 7 5 8 7 2 9 C a r a r a e s B，Ha s e g a wa A，T a n i g u c h i N，e t a 1 Au t o p h a g y a c t i v a t io n b y r a p a my d n r edu c es s e v e ri t y o f e x p e ri me n t a l ost e o a rth r i t i s An n Rh e u m Di s，加1 2，7 1(4)：5 7 5-5 8 1 3 0 C a r a m e s B，T a n i g u c h i N，S i n o D，e t a 1 Me c h a n i c a l i n j u r y s u p p r es s e s a u t o p h a g y r e g u la t o r s a n d i t s p h a r ma c o l o gi c a l a c t iv a t i o n r e s ult s i n c h o n d r o p r o t ect i o r L A r t h r it i s R h e u r n，1 1 E p u b a h ea d o f p ri n t 3 1 S r i niv a sV，B o h e nsk y J，S hep im I Mi Au t o p heg y：an e w p h a s eint h e r r t u r a t i o n o f g r o wt h p l a t e c h o n d r o c y t es i s r e g ula t ed b y HI F，mH)R a n d AM P k i n a se Ce l l sTi s s u es Or g a n s，2 O O 9，1 8 9(1 _ 4)：8 8-9 2 3 2 S r i niv a sV S h a p i r oI M Ch o n d r o c y t es e mb e d d ed i nt he e p i p h y s e a l g r o wt hp l a t e s o f lo ng b o n e s u n d e r g o a u t o p ha g y p ri o r t o t h e i n d u c t i o n o f o s t e o g e n esis Au t o p h a g y，2 O O 6，2(3)：2 1 5-2 1 6 3 3 B o h e n s k y J，S hap ir o I M，L e s h i n s k y S，e t a 1 HI F-1 r e g u la t io n o f c h o n d r o c y t e a po p t o s i s：in d u c tio n o f t h e a u t o p h a g i c p a t h wa y Au t o p h a g y，2 0 7，3(3)：207-2 1 4 3 4 B o h e n s k y J，T e r k h o m S P，F r e e ma n T A，e t a 1 Re g u l a t io n o f a u t o p h a g y i n h u ma n a n d mu r i n e c a r t i l age：h y p o xia-in d u ei b e f a c t o r 2 s u p p r ess e s c h o n d r o c y t e a u t o p h a g y Ar t h r i t i s Rh e u m，2 O O 9，6 0(5)：1 40(r 1 4 1 5 3 5 S e t t e mb r e C，Ar t es 4：S o l i s E，Mc Ke e MD，ct a 1 P r o t e o g l y c a n d eau l f a t io n d e t e r min e s t h e d fid e n c y of e h o n d r o c y t e a u t o p h a g y an d t h e e x t e n t 0 f F GF s i g n a li ng d u r i ng e n d o c h o n d r o1 o s s if i c a t i o n Ge n e s De v，2 O O 8，(1 9)：2 6 4 5-2 6 5 0 3 6 G o ld r i ng MB，G o l d r in g S t(O s t e o a r t h r i t i s,J Cel 1 P bys i o l，2 O O 7，2 1 3(3)：6 2(6 3 4 3 7 Ma r t i n J A，B r o wn T，Hd n e r A，e t a 1 P o s t-t r a u ma t i c o s t e o a r t h r it i s：t h e r o l e o f a c c e l e r a t ed c h o n d r o c y t esen e s c e n c e Ho r h e o l o g y，2 O O 4，4 1(3-4)：4 7)-4 9 1 3 8Du n k U r，T e r r a a n A L i pof u s c i n：I l le dl a r li S Il l S o f a g e-r e l a t ed a c c t m ula t io nand in fl u e n c e o n c e l l f u n c ti o n F r e e Ra d i c 15o l Me d，2(3 0 2，3 3(5)：6 1 1 6 1 9 3 9 C u e r v o A M，B e r g a min i E，B mn k U T，e t O1 A u t o p h 4y and a gi n g：t h e imp o r t a n c e o f ma i n ta i n i ng“c l e a n cell s Au t o p h a g y，2 0(5，1(3)：1 3 1 1 4 0 40 L e v in eB，Km啾r GAu t o p h a g yi nt he pat h o g e n esi s o fdis eas e,Ce l l，2(X)8，1 3 2 (1)：2 7 _ 4 2 4 1 Ka hey aY，1V fi z u s h i maN，Ue n oT，e t O1L ，ama mma l ia nh o mo lo g u e o f y eas t Ap g S p，i s l o c a l iz e d i n a u t o p h a g o s o me me mb r a n e s a f t e r p r o ces s in g E Mt)J，O O，1 9(2 1)：5 7 2 o _ 5 7 2 8 4 2C u e r v oAM，D i c e J F Ag r e l a t ed d ecl i n e i n c hap e r o n e-me d i a t e d a u t o p h a g y J 15o I Ch e m，2 0 O 0，2 7 5(4 0)：3 1 5 O 5 _ 3 1 5 1 3 (g O 稿：2 0 1 1 1 0-2 3；修 回：2 0 1 1 1 2-0 6)(本文编辑：翁洁敏)