病理学 发热.doc

发 热1概 述发热（fever）是指在致热原作用下，体温调节中枢的调定点（set point）上移而引起的调节性体温升高，当体温上升超过正常值0.5时，称为发热。也称为调节性体温升高。发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理生理反应，包括体温调节中枢调定点上移所引起的核心体温的升高、内分泌、免疫及急性期反应等。 非调节性体温升高，又称为过热，此时调定点并未移动，但由于体温调节功能失调、散热障碍或产热器官功能异常，使体温被动性升高，其程度可超过调定点水平，这类体温升高称为过热（hyperthermia）。临床见于：甲状腺功能亢进、全身性麻醉药（如氟烷、甲氧氟烷等）等导致的高热；散热障碍见于：环境高温、先天性汗腺缺乏症等。生理性体温升高是在某些生理条件下，如：剧烈运动、月经前期、心理应激时，其体温也可超过正常值0.5，但其本质并非发热，而属于生理性反应。例如，剧烈运动时体温可升至38，甚至更高，这是由于产热过多所致。月经前期、妊娠期体温可轻度升高，与孕激素分泌过多有关。发热不是独立的疾病，而是一种病理过程。发热常常出现于疾病的早期，而首先被患者察觉，因而，发热是疾病的信号之一，也是重要的临床表现。2发热的原因与机制致热原（pyrogen）是指具有致热性或含致热成分，并能作用于体温调节中枢引起人体和动物发热的物质，包括来自体外（外致热原）或某些体内产物（内生致热原）。发热激活物是指通过激活产内生致热原细胞，产生和释放内生致热原而引起发热的物质。2.1外致热原2.1.1细菌及其毒素（1）革兰阴性细菌与内毒素 革兰阴性细菌进入体内引起发热，主要是内毒素的作用。内毒素（endotoxin, ET）为革兰阴性细菌的菌壁成分，其活性成分是脂多糖（lipopolysaccharide, LPS），由O-特异侧链、核心多糖和脂质A三个部分组成。脂质A是致热的主要成分。ET是最常见的外致热原，有明显的耐热性，160、2小时才能灭活，一般方法难以去除，ET的分子量很大（10002000kD），不易透过血脑屏障。体外实验表明，微量的ET与白细胞共同培养，可使后者产生和释放内生致热原；家兔和犬静脉注射ET后，血清中可检测出大量的内生致热原。因此，认为ET性发热是由于ET激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原所致。ET反复注射可使动物产生耐受性。内毒素在自然界分布极广，是外环境中主要的热源性物质。（2）革兰阳性细菌与外毒素 革兰阳性细菌包括肺炎双球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等，引起发热方式：外毒素：从某些革兰阳性细菌分离出的外毒素为强致热激活物，如：葡萄球菌的肠毒素、A型溶血性链球菌的红疹毒素，微量注射即可引起动物发热。肽聚糖：为革兰阳性细菌细胞壁的骨架，在激活炎症反应方面与革兰阴性菌细胞壁的LPS性质相似。全菌体或其颗粒成分被细胞吞噬，也可引起发热。（3）分枝杆菌 结核杆菌全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。（4）真菌 许多真菌引起的疾病也伴有发热。动物实验发现：无致病性的酵母菌也可引起发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含有的荚膜多糖和蛋白质。（5）螺旋体 2.1.2病毒病毒可激活产致热原细胞产生和释放内生致热原。将流感病毒或麻疹病毒注入家兔静脉内，可引起发热，同时血清中检测出内生致热原。用脂溶剂处理病毒，去除病毒包膜后，其感染性和致热性消失。包膜中的脂蛋白为主要致热物质，血凝素（hemagglutinin）也具有致热性。2.1.3疟原虫 疟原虫感染动物体后，其红外期裂殖子进入红细胞，发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疟色素）释入血液，引起高热。2.1.4抗原抗体复合物抗原抗体复合物对产致热原细胞有激活作用。2.1.5类固醇体内某些致热性类固醇，如：睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）进行肌肉注射时可引起明显发热。体外实验证明，将本胆烷醇酮与白细胞共同培养数小时后，可使白细胞激活并产生、释放内生致热原，故认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的原因。2.1.6致炎物硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等可刺激单核巨噬细胞分泌致热性细胞因子，引起炎症反应，其本身也可激活产致热原细胞产生和释放内生致热原。2.2内生致热原（endogenous pyrogen, EP） 发热激活物不直接作用于体温中枢，而是通过激活产致热原细胞，合成、分泌和释放某些致热性细胞因子，作用于体温中枢引起发热。这些致热性细胞因子称为内生致热原（EP）。2.2.1IL-1 由单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、树突细胞、角质形成细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质。IL-1的分子量范围很大（275kD），为多肽类，具有致热作用的是分子量1218kD的糖蛋白，呈单相热。IL-1不耐热，70 30min可丧失活性。2.2.2TNF TNF有两个亚型：TNF、TNF。多种致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF，TNF主要是由单核巨噬细胞分泌，TNF主要由活化的T淋巴细胞分泌。TNF也不耐热，70 30min可丧失活性。2.2.3IFN 分为、三型，与发热有关的是IFN和IFN，IFN是一种低分子量的糖蛋白，分子量为1517kD，由淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞等产生。实验证明，IFN-a能刺激下丘脑产生PGE2，PGE2直接作用于体温调节中枢引起发热，静脉注射IFN引起的发热是单峰热，峰值多出现在给药后的2小时。2.2.4MIP-l MIP-l是一种单核细胞因子，为肝素-结合蛋白质，分为MIP-la、 MIP-l两型。用纯化的MIP-1给家兔静脉注射，可引起剂量依赖性的发热反应，呈单相热。2.2.5IL-6 分子量为21KD的蛋白质，具有明显的致热活性，由Mo、T、B细胞和成纤维细胞等产生，最强的诱生物为IL-1和LPS。给兔、鼠静脉内或脑室注射IL-6，可致体温明显升高，发热期间血浆和脑脊液中IL-6的活性均见增高。2.3内生致热原的作用部位和途径 哺乳动物体温的相对恒定，是体温调节中枢对产热和散热平衡调控的结果。体温调节中枢的高级部位在视前区-下丘脑前部（preoptic anterior hypothalamus，POAH），次级部位是脑干和脊髓。 EP中，除IL-1和TNF等水解产生的短肽可以直接透过血脑屏障外，大分子多肽难以通过血脑屏障，目前认为内生致热原可能通过以下途径发挥作用。2.3.1下丘脑终极血管区神经元的作用内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT），该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。内生致热原通过有孔毛细血管作用于血管外间隙中的巨噬细胞，后者释放发热介质（如PGE2）作用于OVLT区神经元，或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密联接，作用于POAH神经元。2.3.2内生致热原的直接作用内生致热原通过血脑屏障直接作用于下丘脑的POAH神经元引起发热。大剂量静脉注射IL-1和TNF可引起双峰热，第一峰的形成是内生致热原直接作用于体温调节中枢的结果。此外，IFN和MIP-1的致热作用也被认为是直接作用的结果。2.3.3通过迷走神经 大鼠腹腔注入LPS后，迷走神经的传入纤维将外周的致热信号传送到中枢神经系统，导致脑内IL-1生成增多。2.4内生致热原升高体温调节中枢调定点的机制2.4.1中枢发热介质的作用研究表明，EP从外周产生以后，经过血液循环到达颅内，但它仍然不是引起调定点升高的最终物质。目前认为EP可能作用于血脑屏障外的巨噬细胞，使其释放中枢发热介质，中枢发热介质再作用于POAH和（或）终板血管器（OVLT）等部位的神经元，从而引起体温调定点的改变。参与发热的中枢发热介质有：前列腺素E2、环磷酸腺苷、促皮质激素释放激素以及Na+/Ca2+等。内生致热原通过中枢发热介质使POAH释放升温信息，引起效应器产热增多，散热减少，导致体温升高。(1)前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2） 前列腺素E2是发热反应中最重要的中枢介质。PGE2的释放部位是OVLT区有孔毛细血管外周的巨噬细胞。被内生致热原激活的巨噬细胞释放PGE2，后者作用于OVLT区神经元，或透过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH神经元。PGE2不是唯一引起发热的中枢介质，例如，内毒素性发热不能完全被环氧化酶抑制剂（如水杨酸钠和消炎痛等）抑制，却能被磷脂酶A2阻滞剂所抑制，这表明尚有其它发热介质参与了发热过程。(2)环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP） 脑内的环磷酸腺苷是调节细胞功能和突触传递的重要介质，是细胞内的第二信使。在内生致热原升高体温调定点的过程中，cAMP是重要的中间环节。相反，环境高温引起的体温升高不伴有脑脊液中cAMP含量增高。说明cAMP是内生致热原性发热的中枢介质。目前认为内生致热原可通过提高Na+Ca2+的比值，导致脑内cAMP的增高。(3)Na+/Ca2+比值 实验证明：以0.9%NaCl溶液灌注动物侧脑室-大脑池，能引起体温明显上升；加入 CaCl2则可阻止体温升高；发热时脑内Na+/Ca2+比值增大，体温变化与cAMP含量呈明显的正相关。因此认为体温中枢的调定点受Na+/Ca2+比值的调控，Na+/Ca2+比值上升可使调定点上移，即：内生致热原性?下丘脑Na+/Ca2+比值?cAMP可能是内生致热原性发热的重要中枢机制。(4)促皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH） 促皮质激素释放激素主要由室旁核的小细胞神经元分泌，某些EP引起的发热是由CRH介导的，如：IL-1、IL-6。由此可见，内生致热原引起发热的通路不止一条。2.5内生性致冷原的作用发热时体温调节中枢调定点上移但不会过度升高，发热时的体温很少超过41，体温表上限通常为42。其原因可能与正反馈调节受限、负反馈调节加强有关。在负反馈调节中，脑内生成的内源性降温物质可能起主要作用，这些物质又称为“内生性致冷原”（endogenous cryogens），主要有：2.5.1精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） AVP又称为抗利尿激素（ADH），AVP抑制发热的方式有：下丘脑腹中隔区（VSA）和中杏仁核（MAN）分泌AVP增多，经V1受体作用于POAH神经元，从而减弱正反馈调节受限引起的体温升高。抑制内生致热原的生成和释放。在OVLT区经V2受体降低毛细血管对正反馈调节受限的通透性。2.5.2-促黑激素（-melanocyte stimulating hormone,，-MSH） -促黑激素又称黑素细胞刺激素，是由腺垂体分泌的多肽激素，大小为十三肽，为促肾上腺皮质激素的分解产物，具有极强的解热或降温作用。2.5.3尿调制素和IL-1抑制蛋白 研究表明，尿中存在一种尿调制素（uromodulin）和IL-1抑制蛋白，尿调制素和IL-1抑制蛋白都能抑制IL-1生物活性，尿调制素还能加速TNF的清除。2.6发热时体温上升的基本环节调定点的正常设定值在37左右，发热时，发热激活物作用于产内生致热原细胞，引起内生致热原的产生和释放，内生致热原再经血液循环到达颅内，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，中枢发热介质相继作用于相应的神经元，使体温调定点上移。由于调定点高于中心体温，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而使体温升高到与调定点相适应的水平。发热持续一定的时间后，随着发热激活物被控制或消失，内生致热原及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降致正常水平。3发热的时相及热代谢特点 发热可分为三个时相：体温上升期，高温持续期，体温下降期。3.1体温上升期 由于体温调定点上移，使产热大于散热，中心体温开始迅速或逐渐上升，快者几小时或一昼夜就升至新调定点水平，有的需几天，此期称为体温上升期。因体温调定点上移，中心温度低于调定点水平。临床表现主要有畏寒、皮肤苍白，重者可出现寒战和鸡皮。产热增加的主要原因：寒战：寒战是骨骼肌不随意的周期性收缩，也是此期产热的主要来源。棕色脂肪组织分解和氧化：新生动物体有较多的棕色脂肪组织，发热时没有明显的寒战反应，产热主要来源于棕色脂肪组织的氧化。代谢率升高：体温升高导致机体的化学反应加速，产热增多。此外，内生致热原TNF、IL-1等可直接作用于外周组织，导致代谢率增高。 散热减少主要是：由于交感神经兴奋，皮肤血管收缩所致。因皮肤血流减少，皮肤温度下降刺激体表的冷感受器，信息传入中枢产生畏寒感觉。鸡皮是交感神经兴奋，皮肤竖毛肌收缩的结果。3.2高温持续期 当体温上升到与新的调定点水平相适应的高度，就波动于较高的水平上，此期称为高温持续期（persistent febrile period），又称为高峰期或高热稽留期（fastigium）。热代谢特点是中心体温与上升的调定点水平相适应，产热与散热在较高水平上保持相对平衡，故下丘脑不再发出“冷反应”冲动，寒战消失。主要临床表现为患者自觉酷热，皮肤发红、干燥。此期产热增加主要为代谢率升高所致。3.3体温下降期发热激活物、内生致热原及中枢发热介质被控制或清除，以及内源性降温物质或药物的作用，使体温调定点下降到正常水平，机体出现明显的散热反应。此期的热代谢特点是散热多于产热，故体温下降。体温下降可快可慢，快者几小时或24小时内降至正常，称为热的骤退（crisis）；慢者需几天才降至正常，称为热的渐退（lysis）。临床表现为出汗，皮肤比较潮湿。出汗是一种速效的散热反应，但大量出汗可造成脱水，甚至循环衰竭，应注意补充水和电解质，尤其对心肌劳损患者更应密切注意。4发热时功能与代谢变化4.1循环系统体温每升高1，心率增加18次/分（1，增加10次/min）。血温增高刺激窦房结及交感肾上腺髓质系统活动增强。心率加快可增加心输出量，是增加组织血液供应的代偿性效应，但对心肌劳损或心脏有潜在性病灶的病畜，可诱发心力衰竭。 4.2呼吸系统 由于血温增高和酸性代谢产物刺激呼吸中枢，使呼吸加深加快，在增加散热的同时，可引起呼吸性碱中毒。但长时间、持续的体温升高可因大脑皮质和呼吸中枢抑制，使呼吸变浅慢或不规则。4.3消化系统患者表现为食欲低下、恶心、呕吐、便秘和腹胀等。4.4中枢神经系统发热患畜可表现为不同程度的中枢神经系统功能障碍，如头痛、头晕、嗜睡、幻觉。幼畜在高热时易出现全身或局部肌肉抽搐，称为高热惊厥（febrile convulsion），高热惊厥可造成脑损伤。4.5免疫系统一定程度的体温升高可增强机体免疫功能，表现为吞噬细胞的吞噬活性增强；中性粒细胞的趋化活性增强，但持续高热可造成免疫系统功能紊乱。4.6代谢变化一般认为，体温升高1，基础代谢率提高13%。发热时机体的代谢变化可由两方面因素引起：一方面，在内生致热原作用下，特别是TNF和IL-1，直接刺激外周组织，使蛋白质、脂肪、糖原分解增强；另一方面，体温升高本身使机体代谢率升高。持续发热使消耗明显增加，营养物质补充不足，会引起自身物质的消耗，此外，持续发热还可引起机体内环境紊乱。