肝硬化脾功能亢进的发病机制与治疗进展.pdf

中国医药杂志2 0 0 4 年 4月 第 1 卷 第 2 期 因，黛力新的 D D D s占抗抑郁药的 D D D s 构成比有所 下降。氟西汀可选择性抑制 5 一 H T摄取，对 M胆碱 受体、组胺受体及肾上腺素 C I 1 受体均有阻断作用，每天单剂量给药即可，安全、起效快、方便，深受 临床欢迎，进口氟西汀(百忧解)的 D D D s由2 0 0 1 年的排序第 4 上升到 2 0 0 2年2 0 0 3 年的排序第 2，国产氟西汀(开克)在 2 0 0 1 年2 0 0 3 年的D D D s 排 序中均位居第 5，但 D D D s 构成比则逐年上升。合资 抗抑郁药帕罗西汀(赛乐特)的 D D D s 排序及 D D D s 构成比三年来均有所下降，国产文拉法辛(博乐欣)的 D D D s 排序三年均排第 6，但 D D D s 值均逐年升高，尽管三环类抗抑郁药多虑平所占金额比例较低，但 是多虑平的 D D D s排序始终列前 4 位，D D D s的绝对 值还略有上升，表明三环类抗抑郁药因其价格低廉 仍被相当一部分患者所接受，而非三环类抗抑郁药 则占主导地位。综合表 2和表 3，我院抗抑郁药的用药金额及 用药频度(D D D s)均逐年提高，2 0 0 2 年用药金额及 D D D s 分别是 2 0 0 1 年的 1 2 9 倍和 0 9 6 倍，而 2 0 0 3 年用药金额及 D D D S 分别是 2 0 0 2 年的 1 2 8倍和 1 2 7 倍。由此可见，近几年来抑郁症患者的数量在 逐年增加，这可能说明抑郁症的发病率在逐年上升，同时也可能有相当一部分患者未得到及时和系统的 治疗。随着社会的发展，人们保健意识的加强和抑 郁症知识的普及，得到治疗的患者会逐渐增加，抗 抑郁药的市场份额将进一步扩大，开发抗抑郁新药 有较广阔的前景，对需长期用药的抑郁症患者，疗 效肯定、价格适中、副作用小的抗抑郁药将倍受青 睐。参考文献 1 张玉秋，林慧珠，王虎军 新型抗抑郁药的临床应用评价 J 巾国医院用药评价与分析，2 0 0 3，3(5)：2 8 0 f 2 金蜀蓉 1 9 9 8 年2 0 0 0年重庆地区医院用药情况分析 J 中国药房，2 0 0 1，1 2(8)：4 7 6 f 3 黄仲义 9 O年代上海市医院用药情况变化及趋势预测 J 中国药房，1 9 9 9，1 0(1)：2 2 肝硬化脾功能亢进的发病机制与治疗进展 王月香(综述)梁 萍 董尘玮(校审)(中国人 民解放 军总医院超 声科 北京 1 0 0 8 5 3)关键词脾功能亢进 发病机制 治疗 综述 中图分类号 R 5 7 5 2 文献标识码c 文章编号 1 8 1 0 1 4 8 8(2 0 0 4)0 2 0 0 4 8 0 4 肝硬化是我国常见 的疾病和主要死亡原因之 一，临床上以肝功能受损和门脉高压为主要表现。由于门脉压力的升高导致脾脏if【I液fL I l流受阻，脾脏 淤血肿大，继而发生脾功能亢进，表现为脾脏肿大，血中一种或数种血细胞成分减少而骨髓造血细胞则 相应增生，脾切除后血像正常或接近正常，症状缓 解。脾亢的有效治疗是肝硬化治疗的重要措施，可 使外周血细胞的减少得以不同程度的改善，从而保 证了各种治疗能够及时有效的进行。有关脾功能亢进(h y p e r s p l e n i s m)的发生机理至 今仍不清楚，目前仍停留在三种学说阶段：脾内阻 留学说、脾激素学说、抗体学说。脾 内阻留学说。脾肿大时脾血池容积扩大，脾 内红细胞池、白细胞 池和血小板池占循环内相应血细胞总量的比例较正 常脾增加 5 5 2 0倍，尤以血小板池增加最显著，这与临床上脾亢时血小板减少常常最早出现、也最 明显是 一 致的。脾内阻留学说认为脾亢血细胞减少 是冈为其在脾内阻留，被吞噬细胞破切破所致。免疫学说。肝硬化时免疫功能紊乱，机体产生多种 血细胞自身抗体，其中与脾亢关系最密切的是血小 板相关抗原(p la t c le t a s s o c i a t e d i mmu n o 2 l o b u l i n，P A I g G)，P A I g G是结合在血小板膜表面糖蛋白上 的一类血小板 自身抗体，主要由脾脏产生，在肝硬 化脾亢病人明显升高。结合有 P A I g G的血小板流 经脾脏时，在抗体的介导下易被巨噬细胞捕获和吞 噬。激素学说。脾亢时脾脏可能产生某些激素，抑制骨髓造血功能和加速血细胞的破坏或阻止其进 入血循环。维普资讯 http:/ 中国医药杂志2 0 0 4 年 4 月 第 1 卷 第 2 期 4 9 1 肝硬化脾功能亢进的外科治疗 1 1 脾切除术 脾切除术加分流或断流术是门静脉高压症的主 要治疗于段，脾切除后脾功能亢进现象很快得到纠 正，门脉压力下降，出血得到有效控制。但随着对 脾脏免疫功能的认识及对脾切除术后病人的长期随 访观察，认为切除脾脏后可导致机体免疫功能削弱，抗感染能力下降，易发生不同程度的感染，其中最 严 重 的感 染 即表 现 为 脾切 除术 后 凶 险性 感染 f o v e r wh e l mi n g p o s t s p l e n e c t o my i n f e c t i o n，OP S I)。这是 由于脾切除后机体对 血液中颗粒抗原(包括细 菌)的滤过和清除作用减退或消失，肺泡巨噬细胞吞 噬功能障碍及血浆 I g M、调理素和促吞噬肽(T u f t s i n)降低或缺乏，从而使细菌易侵入血液循环并大量繁 殖，诱发 O P S I的发生2 I。当前国内外对成人脾切 除术后引起爆发性感染尚有争论，国内汪谦等Ij J 研 究表明肝炎后肝硬化门脉高压性巨脾切除术后，远 期随访未见有明显的感染发生，一些研究则认为，肝硬化病人行脾切除术后确实存在这种危险性 I。脾切除术后除有诱发严重感染的危险外，还可 诱发血管栓塞性疾病的发生。脾切除后数十小时血 小板即上升，一般术后 1 2周达到最高值，一个月 内开始下降，血小板升高可诱发血栓形成。血管栓 塞性疾病的发生还与脾切除后脾脏改善血液流变性 的作用消失、血液流变性出现异常有关。脾切除后 血小板的升高是一过性的，但血液流变学的异常在 血管栓塞性疾病的发生可能起着更重要的作用。1 2 脾部分切除术 由于脾切除后有诱发 OP S I 及血管栓塞性疾病 的危险性，许多学者对肝硬化门脉高压性巨脾患者 开展了各种保脾手术，在结扎脾动脉的同时，切除 大部分脾组织。研究认为，术后不仅脾亢症状得到 有效控制，还由于结扎了脾动脉主干，降低 了门静 脉压、脾动静脉压和脾窦压，残脾结构也随之发生 了有益于机体的适廊性改变，残脾能较好地维持免 疫功能，表现为术后 T细胞各 群的百分率、免疫 球蛋白 l g G、l g M、l g A 与术前无明显差异，减少 了术后感染发生的危险性 f。1 3对门脉高压性巨脾部分保留的争议 对外伤性脾应尽量保留，现已达成共识，而对 肝硬化门脉高压性巨脾全切或部分保留，尚有争议。近来一些动物实验研究表明，保留在门脉高压状态 下的巨脾会发业越来越严 的纤维化改变，随着纤 维化程度的加重，脾脏的滤过和免疫功能随之下降 或消失，外科保脾意义不大l0 l。对门脉高压巨脾的系统研究还认为脾脏参与了 肝硬化的形成，脾脏促进肝硬化形成的主要方式是 影响了多种细胞因子如白细胞介素 I(I L I)、白细胞 介素 6(I L 6)和肿瘤坏死因子(T N F)的产生，这些因 了是肝硬化形成的重要“递质”。在肝硬化模型中，与切脾组相比，有脾组动物血中 I L l、I L 6、T N F明 显升高l 7 1。脾脏对肝硬化的促进作用还表现在对转 化生长因子(T G F p B)的双向性调节作用，生理状态 下抑制其表达，肝硬化过程促进其表达，使其诱导 活化纤维母细胞，促使纤维连接蛋I t(r n)形成的作 用增强，加速肝纤维化的进程IS l。临床研究亦表明，门脉高压性脾切除后，受损的肝功得以改善，远期 随访未见有严重的感染发生，并认为肝功能的改善 除了与切脾断流后降低 了门脉压力，肝血流量增加 外，另一原因与切除了脾脏，使脾脏对肝硬化形成 的促进作用消失有关j I。1 4 肝脏移植术在肝硬化脾亢中的应用 近 2 O年来，由于外科操作技术的提高、移植免 疫机制认识的提高和新型免疫抑制剂的应用、U W 器官保存液的研制成功，以及严格掌握受体适应症，肝脏移植术得到了迅速发展，肝移植术后病人存活 率明显提高，使肝脏移植术成为一种可接受的终末 期肝病治疗的新方法。研究表明，对于肝硬化脾亢 病人，异位肝移植及原位肝移植可有效降低门静脉 压力，改善脾功能亢进症状，术中当移植的肝脏恢 复血循环厉，门、腔静脉力阶差明显下降，术后病 人白细胞和血小板恢复下常，脾脏显著缩小，腹水 消失，食管静脉曲张明显减轻 l。由于肝移植对肝 硬化及其所引起的门脉高压症能达到根本治愈的作 用，因而在我国有着良好的发展前景，且良性终末 期肝病(肝硬化及 门脉高压症)已上升为肝移植的主 要适应症。2 肝硬化脾功能亢进的介入治疗 肝硬化脾功能亢进时，由于脾肿大、脾脏对血 细胞的阻留与破坏增加在脾亢的发病机制中起着重 要作用，因此采取各种介入治疗方法使脾组织部分 坏死，有效体积减少，功能减退，从而达到改善脾 几的症状成为可能。2 1 脾部分栓塞术(p a r t i a l s p l e n i c e mb o li z a t i o n，P S E)P S E通过栓塞脾动脉分支，使部分脾实质发生 缺血性梗死，随后机化和萎缩，削弱了脾脏破坏血 细胞的功能，既改善或恢复周围血象，又保留了部 分脾脏免疫功能，是有效的外科性脾切除的替代疗 法。行 P S E 术后，外周血象白细胞反应最快，2 4 小时内即可上升，血小板 2 3 天左右可上升，白细 胞和血小板约在 1 0 1 4天左右逐渐恢复或接近正 维普资讯 http:/ 中国医药杂志2 0 0 4 年 4月 第 1 卷 第 2 期 常范围，而红细胞反应最慢，约在术后 1 周左右开 始上升，且幅度小，需 3 6 个月才升高达峰值l l“l。P S E最常用的方法是选择性脾动脉主干插管，注入明胶海绵颗粒。次法的不足是栓塞颗粒随血流 随机漂入脾动脉分支，有可能多个颗进入同一分支，或单一颗粒阻塞一个分支。因此，操作中难以精确 控制栓塞体积和栓塞部位。随机漂流栓塞使脾脏各 部位均出现不同程度梗死灶，如出现脾上极大面积 梗死会造成严重的膈肌刺激，导致胸腔积液、肺不 张等并发症。为了避免脾上极栓塞造成对膈肌的刺 激，同时准确控制栓塞体积，不少学者z l，认为应 用微导管技术和液态硬化剂(无水酒精，鱼肝油酸钠)进行脾下级动脉栓塞更为安全可靠，术后不良反应 少，抑制脾功能的效果与传统方法相似。P S E术后有一定的并发症，而控制栓塞程度，避免过量脾栓塞是减少术后并发症的关键，而栓塞 范围的控制是 P S E的一个难题，一般认为当造影剂 流速稍有减慢，栓塞范围达 3 0 4 0，明显减慢，栓塞范围达 5 0 6 O，造影剂短暂停留呈蠕动前 进时，栓塞范围达 7 0 8 0，造影剂长时间停滞 时，栓塞范围达 9 0。次法易受主观冈素影响，与 实际栓塞范围偏差较大。梅雀林等l l圳 研究了直径 l mm脾内动脉分支数与明胶海绵颗粒用量的关系，认为脾栓塞程度相同时，脾内动脉分支数的多少直 接影响着明胶海绵的用量，两者旱高度正相关，脾 内动脉分支数是确定明胶海绵用量的依据之，以 此可达到控制栓寒范用的 目的。由于栓塞灶呈极 规则的斑片状，脾脏栓塞体 积的准确评估 困执墒床的一大难题。研究表明，核素肝脾显像不仅能较 地反映脾脏的大小及形 态，且可对其功能状态做j I_j 评价，结合局部感兴趣 技术，可对不规则梗死 进行较准确的测定，为临 床医师准确掌挥部分性 栓寒的体积和评估疗效提 供较可靠的客 据 1 4 1。2 2 超声引 导 脾内注射油酸乙醇胺治疗脾 亢 油酸乙醇胺 一 种阴离子表面活性剂，作为硬 化剂广泛用于静、曲张的硬化治疗，注射后可立即 破坏血管内皮卸 _】也，以争m枪形成。S h i i n a S I l 报道 了在超声引导 卜 经皮脾脏内注射油酸乙醇胺治疗脾 亢的动物实验，结果表明术后白细胞、血小板得到 明显升高，术后 3 0分钟注射区域脾组织完全坏死，坏死区域与周围正常组织分界清楚，周边组织轻度 充血，梗死区域于术后 4周时开始机化，8周时显 示广泛的纤维化。并在完全肝素化的动物脾脏上用 2 1 G针局部注射油酸乙醇胺，研究注射治疗的出血 危险性，结果表明脾脏穿刺点出血在 3 分针内停止，出血 1 ml，认为此法是一种简单、安全有效的治疗 脾亢的方法。2 3 超声引导下经皮脾 内注射无水酒精 国内有关经皮脾内注射无水酒精的动物实验及 临床研究表明，经皮脾内注射无水酒精可造成部分 脾实质的无菌性坏死，使脾脏对血细胞的破坏和激 素的分泌均减少，从而使外周血细胞升高：由于引 起门脉高压的血流中有 5 0 7 0 来自脾脏，脾组织 坏死使脾刚流到门脉的血流减少，从而可能降低门 脉压力l l。但也有学者对此法操作的安全性、治 疗的效果、无水酒精造成脾实质梗死的范围提出质 疑 l 8 I。2 4 亢的外放射治疗 脾亢的外放射治疗多用于由于脾脏肿瘤所致的 脾大脾功能亢进患者，而门脉高压性脾亢的外放射 治疗报道较少。K e n a wi MMI l l g l用放射性 C o-6 0 外照射脾脏，治疗肝硬化、脾大、脾亢病人 8 例，2 例病人血象完全恢复正常，3例部分恢复正常，术 后未见明显并发症，所有病人的慢性脾区痛都得到 了缓解。外放射治疗对门脉高压性脾亢的确切疗效 有待于对在宗的病例进一步研究。2 5 经颈静脉肝内门体静脉分流术(t r a n s j u g u la r i n t r a h e p a t i c p o r t o s y s t e mic s h u n t T I P S)：是经颈内 静脉在肝内放置可扩张的金属支架，在肝实质内造 成门静脉、肝静脉分流，术后可有效的降低门静脉 的压力，有与外科门体分流术相似的效果。研究表 明，F I P S术后多数病人的脾亢症状得到缓解，血细 胞可恢复正常术后未出现严重并发症，短期(3 周)疗效显著，认为 T I P S是一种较安全有效的改善脾 亢的方法2。、2 i f。T I P S的主要特点是限制高压性脾 九的门体分流术，可根据门静脉高压状况选择支架 内 ，确定门静脉 液分流量，既能降低静脉压力，同时保持了一定的门体压力梯度，维持门静脉进肝 血流，避免肝脏严重缺性损害。T I P S有一定的手术 并发症，并发症的发生与 T I P S操作和门体静脉分 流有关，术后分流道狭窄和阻塞是最主要的问题，严重影响 T I P S的中远期疗效。总之，脾功能亢进是肝硬化门脉高压症的重要 并发症，进一步深入探讨其发病机制，探索有效的 治疗方法有着重要的临床意义。参考文献 I I I Hi d e y a N o g u c h i，K e n j i H i r a i，o s h i n o r i A o k i，e t a I Ch a n g e s i n p l a t e l e t k i n e t i c s a f t e r a pa r t i a l s p l e ni c a r t e r a l e mv o l i x a t i o n i n c i r r h o t i c p a t i e n t s p a t i e n t s 维普资讯 http:/ 中国医药杂志2 0 0 4年 4月 第 1 卷 第 2 期 I 2 I I 3 I I 4 I I 5 I I 6 I I 7 I I 8 I I 9 I I l 0 I I l 2 1 wi t h h y p e r pl e n i s m He p a t o l o g y，1 9 9 5，2 2：1 6 8 2 1 6 8 8 T r e r s a n i F Ca s t e l l i E，F o s c h i F G e t a 1 I mp a i r e d t u f t s i n a c t i v i t y i n c j r r h O s j s：r e I a t j O n s h j p wi t h s p l e n i c f u n c t i o n a n d c l i t i o n o u t c o me Gu t，2 0 0 2 5 0：7 0 7 7 I 2 汪 谦，彭 慧，黄浩夫门静脉高压病理脾切除疗效分 析与远期随访 中华肝胆外科杂志，2 0 0 2，6：3 4 1 3 4 3 裘正军，李宝华，沈正雁，等 肝硬化病人行脾切除后 的远期感染 临床外科杂志，1 9 9 6，4(2)7 0 7 2 杨新华，马宏敏，蔡志民，等 脾大脾亢患者脾次全切 除术后残脾的组织学和超微结构改变 第三军医 大学学报，1 9 9 7，1 9：4 2 4 4 2 6 扬永康 从病理学和脾功能探讨门脉高压巨脾的手术 实用外科杂志，1 9 9 2，1 2：5 2 5 5 2 7 汪谦，夏穗生，姜汉英，等 脾脏在大鼠肝硬化形 成过程中免疫机制的探讨I J I 中华医学杂志，1 9 9 5，7 5：5 9 4 5 9 8 Na g y P,Sc h a ff Z La p i s K I mmun o h i s t o c h e mi c a l d e t e t i o n o f t r a n s f o r mi n g g r o wt h f a c t or-B l i n fib r o t i c l i v e r d e s e a s e s He p a t o l o g y，1 9 9I，1 4：2 6 927 3 1 n n e J M Ar t h u r G Er i k JH，e t a 1 Do e s a u x i l i a r y h e t e r o t o pi c l i v e r t r a n s pI a n t a t i O n r e v e r s e h y p e r s p l e ni s m s m an d p o r t a l h yp e r t e n t e n s i O n?Ga s t r O e n t e r O I O g y 1 9 9l，1 0 0：I l 2 6 I 1 2 8 S a n g r o B，Bi l ba o I,He r r e r o I,e t a 1 Pa r t i a l s p l e n i c e mb o l i z a t i o n f o r t h e t r e a t me n t o f h yk p e r s p l e n i s m i n c i r r h o s i s He p a t o l o g y 1 9 9 3，1 8：3 0 9 3I 4 M i n g J u n Ha n，Ha n-Gu o Zh a o Ke Re n，e t a 1 P a r t i a l s p l e n i c e mb o l i z a t i on f o r h y p e r s p l e n i s m c o n c omi t a n t wi t h o r a f t e r a r t e r i a l e mb o l i z a t i o n o f h e p a t O c e l I u I a r c a r c i n o ma 1 n、3 0 p a t i e n t s Ca r d i o v a s c I n t e r v e n t Ra di o 1 1 9 9 7 2 0：I 2 5 1 2 7 李京雨，刘明，徐力扬，等 脾下级动脉栓塞治疗脾 功能亢进的动物实验研究 中国医学影像技术，2 0 0I，I 7：8 9 0 8 9 2 I l 3 I 梅雀林，李彦豪，鲁恩洁，等 脾栓塞程度控制的方 法学研究I J 1 中国医学影像技术，2 0 0 1，1 6：8 6 8 8 7 0 I I 4 I 李亚明，韩铭君，崔 俊，等 核素肝脾显像评估部 分性脾栓塞术疗效 中华核医学杂志，1 9 9 8，1 8：2 l 7 2l 8 I l 5 I S h i i n a S，Ao y a ma H，S h i r a t o r i Y e t a 1 Ui t r a s o u n d-g u i d e d p e r c u t a n e o u s i n j e c t i o n o f e t h a n o l a mi n e o l e a t e for h yp e r s p l e n i s m：a n e x p e r i me n t a l s t u d y i n d o g s I n v e s t Ra d i o l，1 9 9 0，2 5：6 5I 6 5 7 I l 6 I 安子元，张志利，徐大毅。脾内注射酒精治疗脾功能 亢进(附 2 例报告并实验研究)I J I 中华消化杂志，1 9 97，I 5：5 6 5 7 I l 7 I 范惠珍，游淑红，王小华，等 经皮内注射酒精治疗 肝硬化脾功能亢进。中国临床医学杂志，1 9 9 8，5：2 l 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7 4)【中图分类号】R 2 7 2 1 文献标识码】C 文章编号 1 8 1 O-1 4 8 8(2 0 0 4)0 2 0 0 5 卜O 4 发热是儿科疾病中最常见的一种症状。发热一 症不但是体内正邪相搏过程中的必有表现，也是疾 病显露于外的前驱症状”。因此治疗及时，用药恰 当，往往能在短时间内迅速退热。现将近几年中医 维普资讯 http:/