糖尿病患者视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变.pdf

国际眼科杂志2 0 0 6 年 2 月第 6 卷第 1 期电话：[phone] 电子信箱：I J O.2 0 0 0 1 6 3.c o m糖尿病患者视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变袁 苑,唐罗生D y s f u n c t i o no f r e t i n a l n e u r o n sa n dg l i ad u r i n g d i a b e t e sY u a nY u a n,L u o-S h e n gT a n gD e p a r t m e n t o f O p h t h a l m o l o g y,t h eS e c o n dA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX i a n g y aM e d i c a lC o l l e g e,C e n t r a l-S o u t hU n i v e r s i t y,C h a n g s h a4 1 0 0 1 1,H u n a n P r o v i n c e,C h i n aC o r r e s p o n d e n c et o:L u o-S h e n g T a n g.D e p a r t m e n t o f O p h t h a l-m o l o g y,t h eS e c o n dA f f i l i a t e dH o s p i t a l o f X i a n g y aM e d i c a l C o l-l e g e,C e n t r a l-S o u t h U n i v e r s i t y,C h a n g s h a 4 1 0 0 1 1,H u n a nP r o v i n c e,C h i n a.t a n g l s 5 7 v i p.s i n a.c o m.c nR e c e i v e d:2 0 0 5-1 0-2 7 A c c e p t e d:2 0 0 5-1 2-0 5A b s t r a c tD i a b e t e sme l l i t u s(D M)i si n c r e a s i n gw o r l d w i d ea t a na l a r mi n gr a t e.A l t h o u g hag r e a t d e a l o f a t t e n t i o nh a sf o-c u s e do nt h ev a s c u l a r c h a n g e s a s s o c i a t e dw i t hd i a b e t e s,i ti sn o w e me r g i n gt h a tc h a n g e si nn e u r o n a l a n dg l i a l c e l lf u n c t i o no f t e no c c u rp r i o rt ov a s c u l a ra b n o r ma l i t i e s.Wep r o p o s et h a t g l i a l a n dn e u r o n a l c h a n g e sa r ee a r l yma n i-f e s t a t i o n so f aw i d e r p r o b l e m t h a t u l t i ma t e l yl e a d st ov a s-c u l a r d i s e a s ea n d/o r ma c u l a r e d e ma.T h ema i na i mo f t h i sp a p e r i st or e v i e wt h ee v i d e n c et h a t n e u r o n a l d y s f u n c t i o na n dg l i a l c e l l c h a n g e sa r el i n k e dw i t ht h es u b s e q u e n t v a s-c u l a r a n o ma l i e s.F i r s t l yw ee x a mi n ei nd e t a i l t h ev a s c u l a rc h a n g e st h a to c c u rd u r i n gd i a b e t e sa n dt h ef a c t o r st h a ta r ek n o w nt ob ei n v o l v e d,a n dt h e nw ed e mo n s t r a t eh o wa l t e r a t i o n si nr e t i n a l n e u r o n sa n dg l i ac a nb er e l a t e dt ot h e s ev a s c u l a r a b n o r ma l i t i e s.K E Y WO R D S:d i e t e t i cr e t i n o p a t h y;r e t i n a l n e u r o n a l a n dg l i a l c e l l;d i a b e t e s me l l i t u s;r e v i e wY u a nY,T a n g L S.D y s f u n c t i o no f r e t i n a l n e u r o n s a n dg l i a d u r i n gd i a b e t e s.I n tJO p h t h a l m o l(G u o j iY a n k eZ a z h i),2 0 0 6;6(1):1 7 8-1 8 2摘要全世界糖尿病(d i a b e t e s m e l l i t u s,D M)患者的人数正已惊人的速度增长着。虽然以前所做的大量研究集中于同D M有关的血管病理生理改变方面,但最近新提出的观点是D M患者在眼底血管出现异常改变之前已存在视网膜神经元和神经胶质细胞机能的障碍,并认为视网膜神经元和神经胶质细胞的改变是糖尿病复杂眼底改变的一项早期表现,将最终导致视网膜的血管病变和/或黄斑水肿。这篇综述的目的就是论证视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变是否与其后并发的血管异常有关联。首先,我们对D R血管异常的发生机制做一个简单的阐述;然后,论述视网膜神经元和神经胶质细胞发生怎样的改变与血管异常相关联。关键词:糖尿病性视网膜病变;视网膜神经元;视神经胶质细胞;糖尿病袁苑,唐罗生.糖尿病患者视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变.国际眼科杂志,2 0 0 6;6(1):1 7 8-1 8 20引言据预测到2 0 1 0年全球糖尿病(d i a b e t e s m e l l i-t u s,D M)患者的人数将由目前1 2 40 0 00 0 0增至2 2 1 0 0 0 0 0 0 1。这些糖尿病患者,其中I型D M(以胰腺内能产生胰岛素-细胞数量的减少为特点)占1 0%,I I型D M(与胰岛素抵抗和肥胖有关)占9 0%。大约1 0%的I型D M患者在1 0 a后可出现糖尿病性视网膜病变(d i a b e t i c r e t i n o p a t h y,D R),作者单位:(4 1 0 0 1 1)中国湖南省长沙市,中南大学湘雅二医院眼科作者简介:袁苑,女,中南大学湘雅二医院眼科2 0 0 3级在读硕士研究生。通讯作者:唐罗生.t a n g l s 5 7 v i p.s i n a.c o m.c n收稿日期:2 0 0 5-1 0-2 7修回日期:2 0 0 5-1 2-0 5 文献综述 1 7 8I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f O p h t h a l mo l o g y,V o l.6,N o.1,F e b.2 0 0 6T e l:0 2 9-8 2 2 4 5 1 7 2E ma i l:I J O.2 0 0 0 1 6 3.c o mw w w.I J O.c n而大约9 5%的I I型D M患者在2 0 a后可出现D R2。在美国,D R是造成2 0 7 4岁的成年人失明的最常见的原因。威斯康辛州糖尿病性视网膜病变的流行病学研究(WE S D R)发现,3.6%的青年患者(I型D M)和1.6%的老年患者(I I型D M)发生失明。在青年患者中,8 6%的失明是由D R造成;在老年患者中,1/3的失明同D R有关 3。众所周知,D M病程的长短与视网膜病变的发生发展成正相关。WE S D R研究发现,对于年轻的D M患者,D M病程3 a则视网膜病变发生的几率为8%,5 a为2 5%,1 0 a为6 0%,1 5 a为8 0%。增殖期糖尿病性视网膜病变(P D R)的患病率,D M病程3 a为0%,病程1 5 a时增至2 5%4。1D R血管异常的发生机制D R的发病机制十分复杂,迄今为止仍未完全清楚。但在D R的自然病程中,早期即有视网膜血管自我调节的紊乱和血液流变学的异常,以及血-视网膜屏障(B R B)的破坏。临床上最早出现的眼底改变是视网膜微血管瘤的形成,以后逐渐出现视网膜动静脉的病变,并出现血管外的出血渗出等其它更严重的病变。D M时,由于长期的高血糖,一方面使红细胞携氧量降低,另一方面H b A 1 c对氧的亲和力大于正常血红蛋白,使氧不易在包括视网膜在内的外周组织中释放而造成组织缺氧。当缺氧逐渐加重时,将最终造成血液其它成分的改变及视网膜微循环结构的破坏:血液粘滞度增加;红细胞僵化、变性能力下降;红细胞凝集性增强、凝集成簇状易于阻塞毛细血管、损伤内皮细胞;毛细血管壁周细胞的丢失;内皮细胞增生至基底膜增厚;毛细血管前动脉-后静脉短路,毛细血管床缺血及新生血管的形成。2D R时神经元的机能异常大约4 0 a前,B l o o d w o r t h等 5 提出D R不但是一种血管疾病还是一种涉及到视网膜神经元和神经胶质的多因子的疾病.众所周知,血管内皮生长因子(V E G F)是一种起关键作用的血管生长因子。人体要形成正常的血管系统包括视网膜的血管系统V E G F起着极其重要的作用。有研究发现,在低氧环境中D M患者的M l l e r细胞和视神经元上出现V E G F的表达 6。而且,若干生物化学的方法也发现在培养的M l l e r细胞上V E G F的表达是增加的。既然,在视网膜神经元和神经胶质细胞上有V E G F的表达和生物化学的变化,这对出现血管的异常改变是很重要的。因此使我们产生了一个疑问,是否神经元机能的异常是血管异常发生之前的一个早期表现呢?当患有D M时,视网膜神经元发生机能的障碍可能是造成患者暗适应减退,颜色辨别能力减低和对比敏感度下降的一个原因。视网膜神经元的异常包括了突触传递的改变和组织学上的变化,而这两种变化都可发生在D M患者早期视功能减退时。3D M时视网膜神经的退行性变在D M早期,除了视网膜血管系统发生改变之外,视网膜神经元在结构上也发生了变化。当患有D M时,视网膜神经元的编程性细胞死亡和视网膜厚度的变薄已从组织学上被证实.一项D M老鼠(诱导产生D M7 m o后)的研究中发现,D M老鼠视网膜神经节细胞的数量有明显的减少,同时内丛状层和内核层的视网膜厚度也是变薄的 7。神经节细胞的编程性细胞死亡也在D M老鼠(诱导产生D M1 4 w k后)被发现8。感光层,特别是视锥细胞的外节在产生D M1 m o时也发生了同样的改变9。P a r k等 1 0 研究发现,当D M产生6 m o时,出现视网膜外核层明显变薄;并在D M发生1 w k时,从超微结构水平发现了水平细胞,无长突细胞和神经节细胞坏死的特征。重要的是,光感受器的编程性细胞死亡从发生D M4 m o时即开始出现,并随着D M的进展其细胞死亡的数量也是增加的。另外,在D M患者视网膜上也发现了凋亡的神经元,尽管可获得的样本量有限 7。4D M时神经元的机能障碍用视网膜电流图(E R G)来研究D M动物模型视网膜功能的减退已被广泛接受。这种集中的视网膜电位能被分解成几种亚成分,各种亚成分是对相应神经元和/或神经胶质细胞功能的反应.最初的负向波a-波起源于光感受器并反应其功能,而正向波b-波反应的是双极细胞的功能。小的振荡波,被称为振荡电位出现在b-波之前,它反应的是无长突细胞的功能。因此,在许多疾病中,包括D M,可应用E R G来检测神经元机能异常,的确是一种理想的方法。与正常动物相比,患D M的动物的E R G波形有着明显地改变。通过对D M视网膜的E R G研究,发现一个非常普遍的现象,当内层视网膜出现异常时,表现为振荡电位1 7 9国际眼科杂志2 0 0 6 年 2 月第 6 卷第 1 期电话：[phone] 电子信箱：I J O.2 0 0 0 1 6 3.c o m(O p s)振幅的下降和时间的延迟。b-波振幅和潜伏期也出现改变,特别是延迟时间 1 1。视网膜是一种对代谢要求很高的组织,尤其是光感受器。但令人遗憾的是在过去十几年里,关于当出现D M时感光细胞反应减低的报道很少。最近B u i等 1 1 沿着P h i p p s等 1 2 的研究工作进一步发现了,当老鼠发生D M1 2 w k时,光感受器的反应性下降,而敏感性没有变化,则预言D M是否影响感光细胞的功能。接着,对D M患者的研究发现,感光细胞包括视杆和视锥细胞的敏感性都有所下降 1 3。更进一步的研究证明,当患D M时,是整个视网膜而不仅仅是内部视网膜及神经元的机能发生了障碍。P a u l t e r和E n n i s 1 4 用注射链脲霉素(S T Z)两个星期的老鼠做实验,发现了c-波的降低,这一现象不久被E R G所证实。.有两种可能的原因造成c-波振幅的降低,一是光感受器的新陈代谢与视网膜色素上皮和M l l e r细胞的功能密切相关 1 5,所以c-波振幅的降低可能与光感受器所发生的改变一致。二是患D M时血糖浓度的增加能造成脉络膜毛细血管层与B R B之间的运输出现问题,这也可能导致c-波的异常 1 6。在D M视网膜微血管改变出现之前E R G已出现降低 1 7。O p s的降低反映了内层视网膜的功能,即无长突细胞在D M早期的变化。显然,当患有D M时机体的代谢需求增加,整个视网膜神经元的新陈代谢也受到影响,但奇怪的是,这些改变并没有从E R G中反应出来。除E R G以外,反应神经元功能的其它方法已经在D M患者中进行应用,如用短波波长自动化视野分析仪(S WA P)选择性的测量有轻微视网膜病变或没有视网膜病变患者的视觉通路短波的波长(S-c o n e);或当视网膜功能减低时,用多焦视网膜电流图(m f E R G s)来测量长波和中波的波长。通过这些仪器的使用,为当患有D M时视网膜神经元的功能可能存在各种异常的观点提供了更有力的依据。且更进一步证实了,这些异常的出现将预示疾病的正处于进展的阶段。5神经元改变的时期尽管有许多的研究证明,当患有D M时部分神经元的功能出现异常,但这种异常是否是先于血管的异常,还是血管病变的结果并不清楚。曾有相关文献报道,这种神经元的异常发生于出现明显血管病变之前;对于没有D R的I型D M患者而言,空间对比敏感度的中心频率有着明显的降低1 8;出现B D R患者的暗适应阈值受到影响,但视敏度是好的 1 9,且色阈值在有或没有轻微的B D R改变的I型D M患者都是降低的 2 0。通过临床研究观察到,D M患者的O p s有改变。O p s振幅的减少出现在发生了严重视网膜病变之前 1 2。因此,O p s可作为评估疾病预后的一项指标,这在临床上还是有一定价值的。人们应用多焦视网膜电流图(m f E R G s)发现在视网膜病变区域绝对时间是延长的,若在其它的相对正常的视网膜区域也出现这种基线的异常则说明在1 a后将出现新的视网膜病变 2 1。这两项研究意义重大,因为它们已证实了在出现可视性的血管病变之前已存在了神经元功能的异常。到目前为止,通过各项实验研究和临床观察,在出现视网膜病变之前发生视力减退的原因我们已了解了一些。得知在D M早期,视网膜从结构上到生物化学上均发生了变化,这 些 变 化 可 能 都 起 源 于 神 经 元。可 利 用m f E R G s对人类神经元的受损程度进行检测,并作出早期的诊断及对视力的损害进行监控。6神经胶质细胞与神经元和血管异常之间的关系视网膜的完整很大程度上依赖它的支持细胞即神经胶质细胞功能的正常。视网膜含有两种主要的大型神经胶质细胞,M l l e r细胞和星形胶质细胞。在视网膜内M l l e r细胞是主要的胶质细胞,它对视网膜的健康起着极其重要的作用,它与许多视网膜疾病有关,包括D R。并同中枢神经系统的星形胶质细胞一样,负责提供神经元代谢的基质,调节神经递质的失活和循环,维持视网膜离子的平衡。另外,M l l e r细胞还能维持血-视网膜屏障平衡和表达各种血管生长因子,如:V E G F,这对D R的发生发展有着极其重要的意义。出现D M时,M l l e r细胞表现出异常,这一观点已被证实。在疾病早期,出现中间细丝蛋白质的增量调节,即神经胶质酸性蛋白(G F A P)。在视网膜,G F A P仅仅在星形胶质细胞上才是正常地表达,它存在于视网膜的内面。在M l l e r细胞上也有正常最低量的G F A P的表达,但当受到某些刺激时(如,热、机械性损伤、光、疾病等)M l l e r细胞上的G F A P则出现增量调节 2 2,2 3。而且,在建立的早期D M动物模型中也发生同样的改变 2 4-2 6。特别是,G F A P的增加出现在有明显血管疾病之前。1 8 0I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f O p h t h a l mo l o g y,V o l.6,N o.1,F e b.2 0 0 6T e l:0 2 9-8 2 2 4 5 1 7 2E ma i l:I J O.2 0 0 0 1 6 3.c o mw w w.I J O.c n在正常的视网膜内,M l l e r细胞在降解某些神经递质方面起着重要的作用,如谷氨酸和-氨基丁酸(G A B A)2 7,2 8。从神经元释放出的谷氨酸将通过高亲和力的谷氨酸运载体(G L A S T)被M l l e r细胞摄取。当M l l e r细胞谷氨酸的摄取或谷氨酸向谷氨酸胺的转化出现异常时,神经元就会出现机能的障碍 2 9-3 2。因此,有些作者就提出了,由于谷氨酸的转运发生异常,而导致神经元机能的障碍和细胞的凋亡(编程性细胞死亡)。已被证实,在D M时谷氨酸循环可出现异常,使D M老鼠和D M患者的玻璃体内的谷氨酸水平上升。而且,L i和P u r o发现,离体D M老鼠模型的M l l e r细胞上谷氨酸的摄取减少的,而Wa r d等 3 3 则发现,在活体中谷氨酸的摄取是增加的。这些研究说明了,在D M时,谷氨酸的摄取发生了改变,但还不能完全解释神经元的功能障碍和神经元细胞的凋亡。M l l e r细胞的另一个主要的功能是使抑制性的神经递质G A B A失活.I s h i k a w a等 3 4-3 6 在研究中发现,患D M 1 2 w k时,M l l e r细胞内G A B A的水平上升,这可能是因为G A B A降解酶(即-氨基丁酸转氨酶)的活性下降。当D M时,由于三羧酸循环活性的减弱,使得G A B A在M l l e r细胞内堆积。另外,当患者或动物接受了抗-癫痫药物(-乙烯氨基丁酸)治疗后,-氨基丁酸转氨酶被抑制时,视网膜即出现了机能障碍的表现 3 7,这两者之间是否有联系呢?但很可惜的是,到目前为止尚不清楚。星形胶质细胞存在于所有哺乳动物的视网膜神经纤维层(R N F L)中,由内层视网膜提供血供,并与视网膜发育过程中血管的形成有着密切的关系。虽然,星形胶质细胞与视网膜发育过程中血管的形成有关,但是否这些细胞在出现D M时也发生了某些异常的变化还不清楚。R u n g g e r-B r n d l e等 2 4 发现,对照组与D M老鼠组相比,星形胶质细胞在密度上和细胞数量上都没有明显地的区别,在形态和标记图像上区别也不是很明显。相反,B a r b e r等 2 5 却发现,当发生D M1 2 m o时,星形胶质细胞上的神经胶质酸性蛋白含量减低。总之,在过去的十多年里,我们对D R的发病机制和危险因素已有了广泛地、更透彻地了解。得知控制好血糖和血压能延缓视网膜病变的发展。但遗憾的是,并不是所有的患者都能接受到及时合理地治疗,而且,有些患者尽管血糖和血压控制良好但仍然不能阻止视网膜病变的发生发展。因此,寻找更有效的治疗方法来阻止或延缓视网膜病变的发生发展就显得至关的重要。从P D R的发病机制中我们可以了解到,其发生主要与血管异常有关,而视神经元和神经胶质细胞在视网膜病变早期也被证实发生了改变,并与血管改变和视功能受损有关。因此,对D M患者进行各项视神经元机能的检测将对预测疾病是否进展及预后的评估还是有一定临床价值的。更希望不久的将来能研制出某些能阻止视网膜神经元、神经胶质细胞及其视网膜血管发生异常改变和机能障碍的新方法,来避免或延缓D R的发生发展,保护视功能,提高D M患者的生活质量。参考文献1A m o sA F,M c C a r t yD.T h er i s i n gg l o b a l b u r d e no f d i a b e t e sa n di t sc o m p i l a t i o n s:e s t i m a t e sa n dp r o j e c t i o n st ot h ey e a r 2 0 1 0.D i a b e t M e d,1 9 9 7;1 4(S u p p l 5):1-8 52A i e l l oL P,G a r d n e rT W,K i n gG L.B l a n k e n s h i pG,C a v a l l e r a n oJ D,F e r r i sF L3 r d,K l e i nRD i a b e t i cr e t i n o p a t h y.D i a b e t e sC a r e,1 9 9 8;2:1 4 3-1 5 63 F o n g D S,A i e l l o L,G a r d n e r T W,K i n g G L,B l a n k e n s h i pG,C a v a l l e r a n oJ D,F e r r i sF L3 r d,K l e i nR.A m e r i c a n D i a b e t e sA s s o c i a t i o n.D i a b e t i cr e t i n o p a t h y.D i a b e t e s C a r e,2 0 0 3;2 6(1):2 2 6-2 2 94K l e i nR,K l e i nB E,D a v i s M D,D e M e t s D L.T h e Wi s c o n s i nE p i d e m i o-l o g i c S t u d yo f D i a b e t i cR e t i n o p a t h y.P r e v a l e n c ea n dr i s ko f d i a b e t i cr e t i n o p a t h y w h e n a g e a t d i a g n o s i s i s l e s s t h a n 3 0 y e a r s.A r c h O p h t h a l m o l,1 9 8 4;1 0 2:5 2 0-5 2 65 B l o o d w o r t h J MJ r.D i a b e t i cr e t i n o p a t h y.D i a b e t e s,1 9 6 2;1 1:1-2 26A m i nR H,F r a n kR N,K e n n e d yA,E l i o t t D,P u k l i nJ E,A b r a m s G W.V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r i sp r e s e n t i ng l i a l c e l l so f t h er e t i n aa n do p t i cn e r v eo fh u m a ns u b j e c t sw i t h n o n-p r o l i f e r a t i v ed i a b e t i cr e t i n o p a t h y.I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i,1 9 9 7;3 8:3 6-4 77B a r b e r A J,L i e t hE,K h i nS A,A n t o n e t t i D A,B u c h a n a nA G G a r d n e rT W.N e u r a l a p o p t o s i s i nt h e r e t i n a d u r i n g e x p e r i m e n t a l a n dh u m a nd i a-b e t e s.E a r l yo n s e ta n de f f e c to f i n s u l i n.JC l i nI n v e s t,1 9 9 8;1 0 2:7 8 3-7 9 18M a r t i nP M,R o o nP,V a nE l l s T K,G a n a p a t h yV,S m i t hS B.D e a t ho fr e t i n a l n e u r o n si ns t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a b e t i cm i c e.I n v e s t O p h-t h a l m o l V i s S c i,2 0 0 4;4 5:3 3 3 0-3 3 3 69A i z uY,O y a n a g i K,H uJ,N a k a g a w a H.D e g e n e r a t i o no f r e t i n a l N e u-r o n a l p r o c e s s e s a n dp i g m e n t e p i t h e l i u mi nt h e e a r l y s t a g e o f t h e s t r e p-t o z o t o c i n-d i a b e t i c r a t s.N e u r o p a t h o l o g y,2 0 0 2;2 2:1 6 1-1 7 01 0P a r kS H,P a r kJ W,P a r kS J,K i mK Y,C h u n g J W,C h u nM H,O hS J.A p o p t o t i d e a t ho f p h o t o r e c e p t o r s i nt h e s t r e p t o z o t o c i n i n d u c e dd i a b e t i cr a t r e t i n a.D i a b e t o l o g i a,2 0 0 3;4 6:1 2 6 0-1 2 6 81 1B u i B V,A r m i t a g e J A,T o l c o s M,C o o p e r M E,V i n g r y s A J.A C E i n-h i b i t i o ns a l v a g e r s t h e v i s u a l l o s s c a u s e db y d i a b e t e s.D i a b e t o l o g i a,2 0 0 3;1 8 1国际眼科杂志2 0 0 6 年 2 月第 6 卷第 1 期电话：[phone] 电子信箱：I J O.2 0 0 0 1 6 3.c o m4 6:4 0 1-4 0 81 2P h i p p s J A,F l e t c h e r E L,V i n g r y s A J.P a i r e d-f l a s h I d e n t i f i c a t i o no fr o da n dc o n e d y s f u n c t i o ni nt h e d i a b e t i c r a t.I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i,I n p r e s s.1 3 H o l o p i g i a n K,G r e e n s t e i n V C,S e i p l e W,H o o dD C,C a r r R E.E v i d e n c ef o r P h o t o r e c e p t o r c h a n g e s i np a t i e n t s w i t h D i a b e t i cr e t i n o p a t h y.I n-v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i,1 9 9 7;3 8:2 3 5 5-2 3 6 51 4P a u t l e r E L,E n n i sS R.T h ee f f e c t o f i n d u c e dd i a b e t e so nt h ee l e c-t r o r e t i n o g r a mc o m p o n e n t so f t h ep i g m e n t e dr a t.I n v e s t O p h t h a l m o l V i sS c i,1 9 8 0;1 9:7 0 2-7 0 51 5 T s a c o p o u l o s M,P o i t r y-Y a m a t e C L,M a c L e i s hP R,P o i t r y S.T r a f f i c k i n go f m o l e c u l e s a n dm e t a b o l i cs i g n a l s i nt h e r e t i n a.P r o gR e t i nE y eR e s,1 9 9 8;1 7:4 2 9-4 4 21 6E n n i s S R,J o h n s o nJ E,P a u t l e r E L.I ns i t uk i n e t i c s o f g l u c o s e t r a n s-p o r t a c r o s s t h e b l o o d-r e t i n a l b a r r i e r i nn o r m a l r a t s a n dr a t s w i t hs t r e p t o-z o c i n-i n d u c e d d i a b e t e s.I n v e s t O p h t h a l m o l V i s S c i,1 9 8 2;2 3:4 4 7-4 5 61 7H a n c o c kH A,K r a f t T W.O s c i l l a t o r yp o t e n t i a l a n a l y s i s a n dE R G s o fn o r m a la n d d i a b e t i c r a t s.I n v e s tO p h t h a l m o lV i s S c i,2 0 0 4;4 5:1 0 0 2-1 0 0 81 8V e r r o t t i A,L o b e f a l oL,P e t i t t i M T,M a s t r o p a s q u aL,M o r g e s e G,C h i a r e l l i F,G a l l e n g aP E.R e l a t i o n s h i pb e t w e e nc o n t r a s t S e n s i t i v i a n dm e t a b o l i cc o n t r o l i nd i a b e t i c s w i t ha n dw i t h o u t r e t i n o p a t h y.A n nM e d,1 9 9 8;3 0:3 6 9-3 7 41 9A r d e nG B,Wo l f J E,T s a n g Y.D o e s d a r ka d a p t a t i o ne x a c e r b a t e d i a-b e t i c r e t i n o p a t h y?E v i d e n c e a n da l i n k i n g h y p o t h e s i s.V i s i o nR e s,1 9 9 8;3 8:1 7 2 3-1 7 2 92 0D e a nF M,A r d e nG B,D o r n h o r s t A.P a r t i a l r e v e r s a l o f p r o t a n a n dt r i t a nc o l o u r d e f e c t s w i t hi n h a l e do x y g e ni ni n s u l i n d e p e n d e n t d i a b e t i cs u b j e c t s.B r J O p h t h a l m o l,1 9 9 7;8 1:2 7-3 02 1R a u e nT,R o t h s t e i nJ D,Wa s s l eH.D i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o no f t h r e eg l u t a m a t et r a n s p o r t e r s u b t y p e s i nt h er a t r e t i n a.C e l l T i s s u eR e s,1 9 9 6;2 8 6:3 2 5-3 3 62 2 E r i c k s o n P,F i s h e r S,G u e r i nC,A n d e r s o nD,K a s k a D.G l i a l f i b r i l l a r ya c i d i c p r o t e i ni n c r e a s e s i nM l l e r c e l l s a f t e r r e t i n a l d e t a c h m e n t.E x pE y eR e s,1 9 8 7;4 4:3 7-4 82 3B i g n a m i A,D a h l D