早期泼尼松治疗过敏性紫癜.doc

早期泼尼松治疗过敏性紫癜：
一个随机，双盲，安慰剂对照试验
摘要：目的：探讨早期泼尼松治疗在预防和治疗肾功能和肾外症状的过敏性紫癜（HSP）在安慰剂对照试验的作用。研究设计：共171例（84治疗强的松和87接受安慰剂）被列入和随访6个月。终点肾参与1，3，和6个月治疗肾外症状。分析进行的意图治疗的基础。结果：强的松（1毫克/公斤/天2周停药，在随后的2周）是有效地减少强度腹部疼痛（疼痛评分，2.5与4.8；P=0.29）和关节疼痛（4.6与7.3；P=030。）。泼尼松并没有阻止发展肾症状但有效治疗；肾症状解决61%的泼尼松患者治疗后，与34%的差安慰剂的患者（27%；95%置信区间为3%至47%；P=024。）。结论：一般使用强的松在HSP是不支持，但令人不安的症状患者可受益从早期治疗，因为强的松降低肾外症状是有效的改变（而不是预防）的课程的肾损害。（儿科学杂志2006；149:241-7）
过敏过敏性紫癜（HSP）是的在儿童中最常见小血管炎1个主要表现。包括关节炎，腹痛，和肾脏疾病。在大多数儿童，HSP是自限性的几个星期内，但严重的腹痛，肠出血，肠肠套叠可能引起急性并发症的2肾症状。HSP不同，间断血尿及蛋白尿的严重nephritic-nephrotic 3综合征的严重程度和持续时间。尿异常有明显的预后价值患者过敏性紫癜。5、6只有病人没有迹象肾脏受累发病时有良好的长期预后；那些患有紫癜肾炎在儿童可能发展肾脏病年后明显恢复。5、7预防肾脏疾病，如果可能的话，可以改善预后，其长期的结果是高度依赖于肾脏症状。现有的数据的疗效类固醇治疗在预防和治疗热休克蛋白，根据回顾性和不受控制的试验，是controversial.8-12只有1安慰剂试验40例已经出版，这个报告没有影响早期类固醇治疗的风险肾参与1 year.13
方法
这种前瞻性，双盲，安慰剂对照试验的影响，早期泼尼松对过敏性紫癜，共有240名儿童与新诊断的HSP的筛选4个大学医院和10个区域医院之间的1999和2005。入学标准为研究年龄在16岁及临床诊断的热休克蛋白（即，通常分布性紫癜或瘀斑或无胃肠道和/或关节痛）。排除标准是血小板减少症，系统性血管炎，并建立肾炎（血尿10红细胞/视觉领域或u-protein300毫克/升）在发病。任何一个孩子与疾病的泼尼松治疗的禁忌被排除。
当地的伦理委员会为每一个研究中心和国家药物署在芬兰的所有批准议定书的研究。一次知情同意已取得从父，每病人接受药物和症状日记。口服强的松每天两次剂量为1毫克/公斤/天的第一个14天，其次是断奶剂量0.5毫克/公斤/天，1周和0.5毫克/公斤/天，一天一次隔日增加一个星期。药物（泼尼松作为5毫克片剂）和安慰剂片相似大小和提供了大量的200片类似容器标有顺序号码。定量的药物是same-1片剂每5公斤体重，与最大剂量为每天10片安慰剂或泼尼松（例如，50毫克强的松最大剂量糖皮质激素）。每日药物摄入的记录日记，和病人返回后剩下的药片研究期间计数。遵守药物治疗被认为是足够的，如果20%计算的剂量相对体重返回。
确保同等数目的儿童在这两个群体中每一个中心，一块随机系统使用，与块大小为6。观察员和科目的试验不知情的随机化方案。pharmia有限公司（埃斯波芬兰）包装的药物，称为容器，并进行随机，保留关键的随机化直到审判结束。
该协议的176个符合条件的患者\随机接受强的松或安慰剂显示图1。总之，171例（84在泼尼松组和87安慰剂组）完成试验。六患者在泼尼松组和4安慰剂集团退出治疗，但完成后续行动，并在2例（1在泼尼松组和1在安慰剂组），停止用药由于水痘接触。所有这12个病人被放在试验，随后根据协议，并分析的基础上，意图。
症状日记和临床检查
腹部和关节症状分为父母在严重如下：0无疼痛；1温和疼痛，孩子可以左右移动，中度疼痛；2，孩子偶尔喜欢停留；和3剧烈疼痛，孩子不能移动或玩还是更喜欢呆在床上。在这两个群体，对乙酰氨基酚（15毫克/千克1到3次）被用来作为一种镇痛腹部和/或关节疼痛时需要；其使用记录在日记。血尿和蛋白尿进行了评价与试纸测试每日1月，结果记录在日记如下：轻度血尿、蛋白尿；血尿、蛋白尿中等；和严重血尿/蛋白尿。父母被告知联系研究人员如果严重蛋白尿（）持续3天。
父母也指示注意任何药物副作用的日记。检查患者的医生研究列入然后在7至10天，1，3，和6个月后开始用药。身高，体重，血压，和任何皮肤，腹痛，关节，和呼吸系统体征和症状录。化验尿液显微镜和尿蛋白进行。所有的结果临床检查和实验室调查结果的记录基于结构化数据表。肾功能影响的记录如果u-erythrocyte / u-protein读到超过3天u-erythrocyte / u-protein读数2或更多连续获得了试纸在药物治疗。肾损害的一个端点被定义为u-protein200毫克/升，U型白蛋白30毫克/升，或uerythrocytes5 /视觉领域。
样本大小和统计分析
样本大小的计算依据的假设大约40%的未经处理的热休克病人发展肾损害。2 , 6减少50%的肾损害的发生率为20%被认为是一个临床相关的治疗反应。基础上2尾测试0.05和0.20，样本大小81儿童在这两个群体被确定。所有的分析进行的意图治疗的基础。软件（版本12窗口）和statsdirect（4版）是用于统计分析。主要终点是肾损害的诊断的基础上，结果尿（u-protein，u-erythrocytes）在1 -，3 -，和6个月的访问控制。次要终点在严重程度和持续时间的腹部和关节症状在治疗过程中，根据症状日记。卡普兰曲线的方法是用来比较的影响治疗肾症状从1个月访问以后并比较肾外症状消失治疗组之间的差异，评价使用对数秩检验。总结成绩严重腹部关节疼痛和持续时间，腹部和关节疼痛（天）计算每个病人两组根据症状日记，和差异评价使用测试。不同皮肤症状2组之间在第一次访问控制和1个月访问进行了评价使用2测试。远期逐步Log istic回归分析是用来确定最预测危险因素的肾损害。性别，年龄在诊断热休克蛋白，轻度肾发病症状（/），严重的腹部疼痛（/），和紫癜持续超过1个月（/）被列入示范基地。差异和95%置信区间（独联体）进行了计算比例的肾损害的治疗组。对需要治疗（神经网络）的计算从配方神经网络100 /绝对减少风险（发射站）。（第一影响泼尼松治疗[ % ]效应安慰剂治疗[ % ]。）这95%个独联体的计算神经网络和描述方面的一些必要的伤害（nnh）和一些需要效益（动物实验）。14
结果
2组有类似的年龄和性别分布报名时，以及类似的基线特征在症状（表1）。
疗效强的松治疗腹部和关节疼痛和紫癜
强的松是有效地减少肾外症状，在平均分数总和腹部疼痛（严重性）2周内诊断，根据症状日记，是显着降低在泼尼松组较安慰剂小组（规划。029），而平均总和总天疼痛（时间）少了1.2天在泼尼松组（< 028。）。发生严重的腹部疼痛，需要医院住院大于在安慰剂组（9的87例）比泼尼松组（5的84例）。两年的5例患者在泼尼松治疗组无法起飞该片因严重腹痛症状。
泼尼松组也有较低的平均金额分数为疼痛（严重）后2周内诊断，根据症状日记（规划。030），和他们的意思总结总天数与关节疼痛少了1.3天（规划076。），虽然这个结果是不显着。平均分数为腹部和关节痛是由于在表二，和失踪的腹部和关节症状描述在图2。
总共有27的75例（36%）在泼尼松41组的73例（56%）在安慰剂组（规划。021）展出紫癜在第一次访问控制（7 - 10天后列入研究）。无显着差异—在皮肤症状2组之间在1个月控制访问或在1个月后复发性紫癜。需要服用镇痛药（扑热息痛）在家中的胃或关节疼痛，是平均2.2天在泼尼松组和2.7天的安慰剂组（规划。369；表二）。
泼尼松治疗肾症状的疗效
泼尼松并不妨碍发展的肾症状。总之，74例（43%）肾症状（38在泼尼松组和36安慰剂组）在6个月的后续行动；这些病人71（96%；36在泼尼松组和35安慰剂组）有这些症状或发展他们在1个月的治疗时期。七例（4在泼尼松组和3在安慰剂组）严重的肾炎和接受活检。
分析影响泼尼松改变肾脏疾病过程，我们分析了解决率肾脏症状在这71个病人的治疗组。肾脏症状显着更迅速地在患者在泼尼松组较安慰剂组集团，虽然决议肾症状也会发生在安慰剂组（图3）。
泼尼松治疗是最有效的治疗肾脏疾病的患者年龄超过6岁谁或发展肾脏症状在第一个月后诊断热休克蛋白。总共有15的24例（63%）在这类在泼尼松组游离肾症状治疗后，与3相比，20（15%）在安慰剂集团（差48%；95%次19%至68%；P=001。）。
病人的生存的过程后，药物肾参与所有患者，患者年龄超过6年在研究的包容，和轻度患者肾脏症状包容是说明了在图4。
危险因素的肾损害
肾脏症状发病（胜算比[或]10.7；95%信赖区间4.2至27.4；P=0.01），严重的腹部疼痛（或8.2，95%1.8至37.8；P=0.07），和持续性紫癜（或3.7；95%次1.4至9.6；磷。008）原来是最重要的预测因素的发展肾炎逻辑回归分析。
需要治疗的人数
神经网络的数字与95%置信区间的计算早期泼尼松治疗过敏性紫癜是描绘在图5。十二过敏性紫癜患者在任何年龄和任何症状发病时需要治疗，防止肾损害1例，而1以上的患者将受益于安慰剂治疗时，治疗24（95%可信区间2到24动物实验nnh）。早期泼尼松治疗似乎是最有用的患者年龄超过6岁的轻度肾发病症状（神经网络2；95%信赖区间动物实验，动物实验，2 - 6）。
安全的治疗
强的松或安慰剂没有造成任何严重的一面影响。停止用药1例在每个组因水痘接触期间的待遇；在两例暴发型水痘疾病发展。父母报告改善食欲在26（31%）和增加活力7（8%）的84例患者在泼尼松组。患者在泼尼松组获得了更多的重量，1个月后并略高于平均舒张压与那些在安慰剂组（表二）。
讨论
虽然报告使用糖皮质激素治疗热休克蛋白首先出现在1950,15没有前瞻性安慰剂研究的样本大小和功率的计算已出版日期。由于发病率热休克蛋20.4/100000儿童每年编制一个病人，1系列足够大小的安慰剂对照试验是不容易的；这是可能为什么以证据为基础的数据的疗效类固醇治疗热休克蛋白缺乏。在这里，我们报告的前瞻性，随机，安慰剂对照试验表明，早期泼尼松治疗是有效地减少腹部和关节症状在热休克蛋白也在改变的过程中肾参与由疾病引起的。
我们进行的审判在6年期间。病人在后续行动，损失很小；98%的患者完成所有3个控制访问。充分完成了症状日记被送回了127的171例（74%）。
我们的主要终点是肾损害的1—，3 -，6个月的访问控制。端点标准被选定早期工作的基础上的斯基米耶斯等人，6谁表现的发生和持续时间的尿异常有明确的预后价值在热休克病人。那些作者发现穷人结果2年后的后续行动7/19例（37%）与持续性尿异常4个星期后，他们与无18例尿清除4周6。
我们使用强的松在剂量为1毫克/公斤/天，因为主要目的是防止肾炎，因为病人建立肾炎被排除。这是剂量使用的mollica等al8较早的预防研究。肾这一系列症状轻微；只有7例（4在泼尼松组和3安慰剂组）进行活检，2收到的药物治疗高血压，和无肾功能不全的发展过程后续行动。
早期泼尼松治疗更有效地减少严重程度和持续时间的腹部和关节疼痛安慰剂。早期临床经验，以及不受控制的研究，提出了改善腹部症状，2,10是，证据的水平仍然很低，由于回顾性和不加控制的性质的研究。早期的作者精心制作的使用建议类固醇治疗症状，然而，在大多数情况下治愈自发在3 days.10已经表明，类固醇治疗可减少肠套叠和肠出血，2,13但由于这些并发症是非常罕见的，使用类固醇没有被认为是必要的所有患者。2在我们的研究，这发病严重的腹部疼痛几乎是两倍高安慰剂组（9的87例）比泼尼松组（5的84例）。此外，2例患者的5严重腹部症状在泼尼松组不能带片因为其严重的症状。腹部疼痛通常最令人不安的症状在急性期的热休克蛋白并可能导致住院。基于这些结果，类固醇可以有效地治疗干扰肾外症状热休克蛋白，其使用似乎表明在案件严重症状。
激素的影响的预防和治疗肾炎一直存有争议，而且很难比较所取得的成果在不同的研究，因为不同的研究设计。8,9,11在未来但非随机研究的168例，al8 mollica等结论早期糖皮质激素治疗预防发展肾病。在我们的审判，早期泼尼松治疗并不妨碍发展的肾脏症状，但泼尼松肯定是有效的改变肾脏疾病过程中患者的症状轻度肾症状包括或在后的第一个月诊断，虽然自发解决肾症状也注意（图3）。功效泼尼松的事实表明，只有3例轻度肾症状列入需要治疗节省1的病人肾脏受累的后处理；这数字减少到2，如果只有那些年龄超过6岁发病包括在内。
在鞋底以前出版安慰剂对照研究发现，胡贝尔等[ 13 ]没有影响泼尼松治疗在减少肾损害在1年的后续—上。考虑到我们的样本大小的计算和大约40%的发病率肾参与热休克病人，他们的样本（不适用40）显然太小允许任何明确的结论。
显而易见的是，并不是所有的患者需要早期热休克蛋白类固醇治疗，治疗应针对谁患者有高风险的肾损害或严重肾外症状。早期的多变量的研究表明发病年龄，持续性紫癜，严重的腹部疼痛作为危险因素的肾损害。9 , 16我们系列，持续性紫癜，严重的腹部疼痛，甚至轻度肾发病症状的预测因子肾参与后勤回归分析。在临床使用，风险因素，可见或容易衡量的第一医生访问由于热休克蛋白可能是最有用的条件决定是否或不规定早类固醇治疗；根据我们的调查结果，这些危险因素是年龄超过6岁和肾发病症状。图5。神经网络的数字为早期泼尼松治疗过敏性紫癜95%置信区间神经网络和描述为nnh和动物实验。看到文本详情。 246 龙卡伊宁等人儿科杂志•威严的2006
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