组织炎性介质与急性胰腺炎.pdf

幺 上 海 第 二医 科 大学 学 报 A c t a O n i v e r s i t a t i s M ed i c i na l i s S e c onda e S ha ng ha i Vol 1 4 N o 1 1 99 4 组织炎性介质与急性胰腺炎 上海第二 医科 大学 附属瑞金 医院消化 内科(2 0 0 0 2 5)王兴鹏综述 徐 家裕审校 有 关 急 性 胰 腺 炎(a c u t e p a n c r e a t i t i s，AP)发病机 理众说 纷云，迄 今 尚未能 较完善 地解释 AP发 生与发展全过程之 学说。近年 来，研究 揭示 组 织 炎性 介 质(i n fla mma t p r y me d i a t o r)介导 A p 砷 发 生，并促 其向纵深，发展。1 前列腺素(p r o s t a g l a n d i n s，P Gs)P Gs是 一 族 在体 内广 泛分 布，具 有 多 重生物活性的物质。随着对 P Gs 作 用机制 的研究深入，其在 AP发病中作用日益受到 重 视。Gl a z e r 于 1 9 7 6年发 现在狗 急性 出血坏 死性 胰腺炎血液 及腹水 中前列腺素样物质异 常升高，认 为 AP的一 些病 理生理改变如低 血压、疼痛 与 P C；有 关；应 用消炎痛 可降低 大 鼠 AP 的 死 亡 率；而 预 先 用 前 列 腺 素 E 2(P GE 2)处 理 的 动物 可 使 水 肿型 胰 腺 炎转 变为 出血坏死型胰腺炎。但 近年来 大多数研 究 结 果 认 为P Gs，尤 以 前 列 腺 素E1 (P GE1)、P GE 2具 有 抑 制 胰 腺分 泌，增 加胰 腺 血 流 量 和 细 胞 保 护作 用，P GE 2可 降 低CDE(c h o l i n e-d e fi c i e n t e t h i o n i n e s u p-p l e me n t，cDE)诱 导大 鼠胰腺 炎 的死 亡率，P GE1 衍 生物 mi s o p r o s t o l 可 显 著 降低 雨 蛙 素所致 AP的血淀粉酶、糜蛋白酶及溶酶体 量、胰腺 一 D一 葡萄糖苷酶活力。上述现 象表 明 P Gs在 AP发病 中可能 起某 种调 节 作用，而其利弊尚需深入探讨。晚近，一 些学 者在动物 实验中发现 AP 时存在着前列环素、血栓素之间的失平衡现 象。v a i l Oo O e n应用 大 鼠牛磺 胆酸钠所诱发 的急性出血坏死性 胰腺 炎发 现血 浆 T XB 2 浓 度 在 最 初 6 h内 较 对 照 组 增 高 3倍，而 6-k e t o _ P GFl 仅见 轻度升高；我们最 近的 研究亦证实了此结果。此现象在人类 AP中 部份得到 证实 研究 表 明，AP时磷脂酶 A2 一活性增高，氧 自由基及其产物脂质过氧化物 增加、以及 补 体 的活 化，可 能 与前列 环素(P GFl )、血栓 素(TXA2)失衡 有 关。P GI 2、T xA2 失 衡 之 后 果 则 导致 AP时 血 液 动 力 学、血液流变学、胰腺及其它重要器官血流 调节 紊乱，从 而促使 AP恶 化。应用 T XA2 合 成 酶 抑 制 剂 d a z me g r e l和 P GI 2类 似 物 i l o p r o s t 可 明显 提高 大 鼠 AP的生 存率，减 轻胰腺病理损害。2 白三烯(1 e l l k o t f i e n，I T s)L T s是花生 四烯酸经 5脂氧化酶等一系 列催化反应途径生成的一类具强烈生物活性 的炎症 介质，包 括 L TB 4和 硫肽 白三 烯类(L TC 4、L T D4、L TE 4 L T F4 j。肿 瘤坏 死 因子、血小板 活化 因子、C5 a、内毒素等 内、外源性物质均可促其合成和释放。一般 认 为 L Ts具有 增加 毛细 血 管通透 性、收缩 血管、减少冠状动脉血流而抑制心肌收缩效 应、引起支 气管 和肠道平 精肌 的强烈收 缩、趋化 中性 粒 细 胞等 生物 学 作用。至今 有 关 LT s与 AP关系的文献报道甚少。有人发 现 在 AP病人胆汁 中可检测到 L Ts，据此推测 在胆汁 逆 流性 胰腺 炎 中含毒 性 因子 L Ts的 胆 汁为 炎 症 早 期 改 变 的 主要 原 因 之一；V o l l ma r 应用高效液相色谱法检测狗 AP淋 巴 液 及 腹 水 中 L TC4、L TD4，发 现 水 肿 型、出血 坏死 型胰腺炎 中均显 著增高，并认 为 LT s的增 高 与 AP时 全 身并发 症 尤其 是 呼 吸 窘 迫 综 合 征 有 关。晚 近，苏 联 学 者 Z e ms k o v应 用 L Ts受体拮 抗剂 治疗 大 鼠急 维普资讯 http:/ 王兴鹏 组 织炎性 介质 与急 性胰 腺炎 性胰 腺炎取得 了令人满 意的结果。应 用 L Ts 变化及 L T s 受体阻断剂治疗 AP可能成为 今后 AP诊 断与治疗 的新 途径。3 血 小 板 活 化 因 子(p l a t e l e t a c t i v a t i n g f a c t o r，P AF)P AF 为一脂 质 介质，其化 学结 构 为 乙 酰甘 油醚 磷酸胆碱，磷脂 酶 A2 为其 限速释 放酶。体内 P AF主要来源于血小板、嗜碱 性粒细胞、嗜酸性粒 细胞、中性粒 细胞、巨 噬细 胞、单核 细胞、肥 大细胞及 内皮细 胞。它具有致血小板 聚集、中性粒 细胞脱颗 粒和 呼吸爆破，血管通透性增加，支气管收缩 等生物活性作用。研 究资料表 明，胆囊收缩 素和其类 似物 雨蛙 素可 刺激胰 腺 腺细 胞合成 和释 放 P AF 增 多；兔 胰十 二指 肠上注人不 同剂量的 P AF 可诱 导 出与剂量相关有不 同程度胰腺病理改 变 的胰 腺 炎模型，且 此 改变可 完全 被 P AF 特 异性 拮抗剂 CV 8 所阻 断。Ai s 应 用放 射免疫 法测 定大 鼠 AP中血浆 P AF变化，发 现随 着病 程延长，P AF逐渐 上升。应 用 P AF阻 断 剂 B N5 2 0 2 I 显 著 改 善 大 鼠 AP 胰腺出血病理改变，降低淀粉酶活力，提高 大 鼠生存期 。上述研究结果表 明，P AF为 AP发病 中一个重要介质。研 究结 果 显示，P AF变 化 与 AP时血 液动力学改变呈显著相关性，B N5 2 0 2 l 可完 全 阻 断 AP 时 上 述 变 化，因此 Ai s认 为 P AF 可 能 就 是 所 谓 的 心 肌 抑 制 因 子 Da b r o w s k i 应用 B N5 1 治疗雨蛙素诱导的 AP，在 病理 改善 的 同时发 现 胰腺组 织脂 质 过 氧化物减 少，说 明 P AF通 过氧 自由基等 介质而发挥作用 ；此外，尚有人发现 P AF 具有类乙酰胆碱而引起离体胰腺外分泌功能 变化的作用，胰酶分泌的增高与 P AF剂量 呈依 赖性。而阿托 品可 保 护胰 腺免遭 P AF 作用所致的损害，提示 P AF尚通过胆碱 神经机理 而介导 AP。4 氧 自由基(o x y g e n f r e e r a d i c a 1)1 9 8 4年，S a n f e y等用狗离体胰腺灌注 法首次研究 了氧 自由基与 AP的关系，发现 不同原因引起的 AP均与氧 自由基的作用有 关，因而推测氧 自由基所致胰腺损伤是各种 病 因所致 AP的共 同发 病环节。应用 自由基 清除剂过氧化物歧化酶及过氧化氢酶可 明显 减轻雨蛙素诱导的胰腺炎的胰腺重量，抑制 胰腺细胞 中 DNA 和 RNA 含量 的增 加，减 轻胰腺组 织病理 变化。间接地支持氧 自由基 在 AP中的作用；最近，No n a k a运用电子 旋转 共振 分 光计 技 术直 接 测 定 氧 自由基含 量，发现大 鼠 AP胰 腺组织 中氧 自由基含 量 增高，从而进一步证实了上述结论。导致 AP时氧 自由基增 高的原 因可能有 四：(1)胆汁酸盐、胰蛋白酶及糜蛋白酶激活 黄嘌 呤氧化酶，该酶催化次黄嘌 呤而产生大 量 o i；(组织源性炎性介质趋化大量中性 粒细胞通过 呼吸爆发 而产生 o_-(3)磷脂 酶 A2 及 其它炎症 介质和 损伤 的血 管 内膜细 胞均可活化血小板而释放 o_ _(4 J 组织缺血 时从线粒体呼吸链 中泄露的氧 自由基增多超 过 了超歧 氧化物 酶 的清除力，且 ATP的生 成减 少致 黄嘌呤脱 氢酶转 化成黄嘌呤氧化酶 增加。进一步研究表明组织 中氧 自由基的防 御一损害 系统 的平衡失调 是其 致 AP组 织损 害的原 因，一方面氧 自由基本身具有 损伤 DNA、致蛋白质内巯基氧化等细胞毒作用 而直 接损伤 细胞；另一 方 面氧 自由基的 过氧 化产物与其它炎症介质协 同作 用可加重炎症 反应，造成细胞膜稳定性降低，使胰腺细胞 溶 酶 体酶 释 放、消 化 酶活 化。研 究结 果显 示，血 中脂质 过氧化物含量 的变化 与 AP的 胰腺及其它器官损害有关。开展氧 自由基清 除剂治疗 A P及动态监测过氧化脂质的变化 诊 断 AP有一 定 的 应用 前 景，值 得 深人 研 究。5 肿 瘤坏死因子(t u mo r n e c r o s i s f a c t o r，TNF)TNF为一类 重要 的 炎症、免疫 反应调 维普资讯 http:/ 上 海 第二 医 科 大 学 学 报 A c t a U alv e r s i t a t i s M e di c i n al i s S e c on da e Sh an g ha i 节物，主要 由单 核 巨噬细胞产 生，它 可促进 磷 脂酶 A2的活 化、促进花 生 四烯酸的分解 代 谢、炎症介 质 的释放，活化 中性 粒细 胞。而 以上 这 些 作用 均 参 与 AP 的病 理 生 理过 程。又 AP常伴发 内毒 素血症，而后者则 为 耵 F主要 刺激 剂。最近，我 院临床 实验研 究发现，在 急性 出血坏死性胰腺炎病人血清 中 T NF滴 度较 水肿性 胰腺炎高，且在伴 发 多器官衰竭 者增 高更显著，在疾病缓解期其 滴 度趋 于下 降 因此认为 TNF为 AP时尤 其是伴发呼吸窘迫综合症等多器官衰竭的介 导物。6 其 它研究 表 明，在 AP发病 中存 在 着 补 体 的大 量激 活 S e e l i n g等 在 免疫 复合 物性胰腺炎的兔模型发现胰血管外周有大量 补体 沉积，La n k i s c h报道 在 坏死性 胰 腺炎 中 血清 c3、c4 水平下 降；并发 现 C3 ，C5 变 化程度与疾病严重度呈正相关，低 C 3 值与 并发 症的发生率呈平行关系，活化的补体通 过其 细胞 毒效 应以及 由其作用而产生的其它 因子 而 引起 胰 腺 及远 处 器官 的 病理 生 理改 变。此外，尚有报道 白细胞介素 6也参与 了 AP的发病。参考文献 Bu s c a i l L，e t a l Pr ot e c t i v e e ffe c t s o f mi s opr os t o l，a s y n t he t i c PG EI a na l og,on c er ul i n i nd uc e d a c ut e pa n e r e a t i t i s i n r a t s P a n c r e a s，I 9 9 0；5(2),I 7 1 2 v a n Oo i j e n B，e t al S i g n i fi c a n c e o f t h r o mb o x a n e A2 an d p r o s tey c l i n i n a c ut e n e c r ot iz i n g pa n c r e at i t i s i n r a t s Di g Di s S c i，1 9 9 0)3 5(1 0 ：0 7 8 3 Em a nu e l I i G，e t a l Ex p e r i m e nt al a cu t e p an c r e a t i fis i n-d u ced b y p l a tal e t a c t i v a t i n g f a c t o r i n r a b b i t s Am J P a t h o l，1 9 8 9 l 3 4(2)：3I 5 4 Als G，e t at R o l e of p atel e t a c t i v a t i n g f ac t or i n he mody na m i c de r a ng men t s I n a n a c ut e r o de n t p a n c r e a t i cmo d e 1 Ga s t r o e n t e r o o g ，1 9 9 2)1 0 2(1 ki 8 I 5 F u j i mu r a K，甜 al Ro l e 0 f p a t e l e t a c t i v a t i n g f a c t o r i n c a e r ul e i ni n du c e d a c ut e p a ne r e a t i t i i n r a t s：p r ot e c t i ve e ffe ct s o f a PA Fan t ag oni s t J G a s t r Oe n t e r Ol Og y a nd He p a t o l o g y，1 9 9 2；7(2)：1 9 9 6 D a br o w s ki A，et a l Th e e ffe c t s of p l a t e l e t a c t i v a t i n g f a c t o r a n tag o n i s t BN5 2 0 21)o n c e r u l e i n i n d u c e d a c u te pa nc r e at i t i s wi t h Ir e f e r e n c x t o o xy g e n r ad i c als I nt J P a n c r e a t o l，I 9 9 1：8 f 1)：I 7 S li n g H D e【a 1 Ac et y l c h ol i ne-l i k e e ffe c t s of I O-a kyl 一2 一ac e t yl s ngl yc er o-3一pho s phoch ol i n (p l a tel e t a c t i v a t i n g f a c t o r )a n d i t s a n a l o g u e s i n a x o c f i n e s e c r e t o r y g l a n ds E u r J B i o c h e m，1 9 8 4；I 4 4 t I ：6 5 8 Nona ka Ae【a 1 Cha ng e s i n l i p i d pe r o xi d e a nd o x yg e n r a dic al s c a v e ng e r s i n c e r ul e i n i ndu c e d a c ut e pa nc r e ati t i s，i mb a l an c e be t we e n t h e offe ns e an d de f e n s e s y s tem Di g g e s t i o n，1 9 9 0 4 7(I)：1 3 0 9 Ri n de r k ne ht H Fa t aI pa n cr e a t i t ls a c on s eq u e nc e of P 2(e 5 g i v e l e u ko c y t e s t i mu l a t i on?l nt J Pa n c r e a t on，9 8 8；5(3 ：1 0 5 (1 9 9 2 0 8 O l 收藕，1 9 9 3-0 3 0 1修 回)维普资讯 http:/