去势抵抗性前列腺癌治疗进展.pdf

：综述文章编号：（）去势抵抗性前列腺癌治疗进展陈东宁 综述，祝宇 审校（上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科，上海 ）摘要：内分泌治疗是进展期前列腺癌的主要治疗方法。然而，大部分患者在 个月的治疗后将逐渐发展成为去势抵抗性前列腺癌（），传统化学治疗对其疗效欠佳，其中位生存期仅为年左右。虽然目前多西他赛联合泼尼松已经成为 治疗的一线化疗方案，然而 的治疗策略的选择仍然是临床难题。目前可供选择的 治疗方案包括肾上腺合成抑制治疗、免疫治疗、靶向治疗以及化学治疗等，本文结合近年来文献综述 的治疗策略。关键词：泌尿系肿瘤；前列腺癌；去势抵抗性前列腺癌；化学去势；肾上腺合成抑制；免疫治疗；化学治疗中图分类号：文献标志码：收稿日期：修回日期：基金项目：上海市教委科研创新项目（）；国家自然科学基金（）通讯作者：祝宇，主任医师 ：作者简介：陈东宁（），男（汉族），在读硕士研究方向：泌尿系统肿瘤 ：前列腺癌（，）是男性最为常见的恶性肿瘤之一，也是西方男性主要的肿瘤死因。欧洲每年新发病例约为 例，大约有 例患者死于该病，亚洲前列腺癌的发病率虽然远远低于欧美国家，但近年来我国前列腺癌的发病率呈现上升趋势，而且大约的前列腺癌患者在发现时已经出现了远处转移。去势治疗（，）是目前治疗进展期前列腺癌的标准治疗方法，可以有效减轻肿瘤负荷，减低前列腺特异性抗原（，）水平，提高生活质量以及生存时间，它通过药物或者手术的方式抑制体内的睾酮分泌，从而起到抑制前列腺癌的作用。虽然大部分进展期前列腺癌患者对去势治疗有效，令人遗憾的是在 个月的中位时间后，几乎所有患者病变都将最终演变为去势抵抗性前列腺癌（，）。一旦疾病进展为 ，传统的化学治疗效果就变得非常差，对传统治疗的有效率仅有 ，且其中位生存期大约为年。此类病患中部分对二线激素治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌（，），而在二线激素治疗过程中病变仍继续发展称为激素抵抗性前列腺癌（，）。近年来 的治疗方式虽然较以往有了长足的进步，但对于 患者如何制定合适的治疗策略仍是临床面临的一个重要的难题。定义及诊断标准 指经过首次持续抗雄激素治疗后病变复发、进展的前列腺癌，包括 以及 。临床上诊断 必须符合以下标准：血浆睾酮水平达到去势水平（或 ）；至少间隔周检查前列腺特异性抗原（，）连续次序贯性升高，升高幅度较基础值高于；在使用二线激素治疗或抗雄激素撤除治疗至少周的情况下，仍持续上升；出现骨组织或软组织转移病灶进展。治疗 二线内分泌治疗雄激素受体（，）是核受体超家族的成员之一，可作为配体依赖性转录因子介导前列腺上皮细胞生存、生长。许多研究表明，对于 的形成有重要作用，在 肿瘤标本中发现了 的过度表达，提示其基因与睾酮剥夺状态有关。虽然对于 的发生发展的具体生物学机制尚未完全了解，但目前研究认为其与 通过配体依赖性方式活化，肿瘤内配体水平变化，基因放大效应以及活化的 突变有关。对于 患者，睾酮并不是激活 的主要配体，但是前列腺癌进展仍与 以及 反应通路有关，雄激素受体仍有活性，因此继续雄激素抑制治疗是必要的。对于 患者，使用二线内分泌治疗仍有效，可采用以下治疗方式：抗雄激素撤除治疗 等 发现对于使用雄激素阻断治疗的患者，如果采用停用抗雄激素药物的方法，部分可获得生化指标（如 ）、症状学的缓解。随后该治疗方式在种其他非类固醇抗雄激素药物比卡鲁胺实验上得到了印证。另外有研究表明，停止使用甾族类抗雄激素药物，如醋酸甲地孕酮和雌激素如乙烯雌酚，可以使 患者得到部分的疗效。使用抗雄激素撤退治疗对 患者 ，：的疗效发生率大约在 之间，平均有效期为个月。对于那些正联合使用雄激素阻断剂的进展期 患者而言，雄激素撤退治疗不失为一种比较好的选择，且该治疗方法具有无毒性的优点。在去势后延迟使用抗雄药物或者使用二线抗雄药物不同类型二线抗雄激素药物与 相互作用的机制不同。例如，在初次去势治疗后，使用大剂量比卡鲁胺（）来治疗进展期肿瘤患者，约有 患者会出现 水平下降超过，而大部分出现疗效的患者之前接受了氨鲁米特治疗。类似的疗效也出现在大剂量使用抗雄激素药物尼鲁米特（）的患者身上。尽管如此，但最合适的二线比卡鲁胺的治疗剂量仍尚未明确。另外，目前尚未确切知晓在之前使用氨鲁米特治疗的患者身上出现为何如此高的疗效。有假说认为与使用氨鲁米特治疗可诱导 突变有关。肾上腺类固醇生成抑制剂联合酮康唑或氨鲁米特治疗虽然仅有 的血循环中的睾酮是在肾上腺中合成的，但早期肾上腺雄激素，如脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二醇等浓度均超过睾酮以及二氢睾酮的浓度，因此可以导致 的活化。另外，脱氢表雄酮以及雄烯二酮可以经过代谢转换为二氢睾酮。以上发现表明，某些可以抑制肾上腺类固醇合成的药物可能对治疗 有一定的疗效。已有部分文献对抗真菌药物酮康唑治疗 的有效性及安全性进行了评价 。通过对大量患者使用酮康唑治疗，发现部分患者的 水平下降超过 ，该治疗方法取得的疗效和抗雄激素撤退现象无关。酮康唑可以抑制胆固醇向孕烯醇酮转化以及细胞色素 酶系，如 和 羟化酶从而起作用。年，期临床实验使用抗雄激素撤退治疗（联合或不联合酮康唑、氢化可的松）治疗 患者。实验结果证明 的同时应用酮康唑以及抗雄激素撤退治疗的患者 下降幅度大于，而在单独应用抗雄激素撤退治疗的患者其反应率只有，但两者的总体生存率无明显差别。但在上述实验中使用酮康唑治疗的患者中大约有 出现了副作用，其中神经毒性以及疲惫最为常见。肾上腺功能不全是制约酮康唑治疗 临床应用的主要副作用。若能够耐受上述副作用，对于仅有 进展、肿瘤体积较小或者症状较为轻微的患者，酮康唑不失为一种较好的选择，因为可使患者在获得有效治疗的同时维持较好的生活质量。雌激素治疗人工合成雌激素以及人工合成的孕酮（如醋酸甲地孕酮）已经被探寻来治疗 。在一个临床 期实验中，等 发现使用 剂量的 来治疗 例 患者，其中有 的患者 水平下降超过。其他研究也取得了类似的结果，治疗有效率从 到 不等，而乙烯雌酚（，）剂量最高位 。但由于雌激素可能导致栓塞等并发症，在临床应用受限制。化学治疗 年来，以多西他赛联合应用泼尼松成为目前 的标准一线化疗方案：多西他赛 ，每周次，静脉用药，同时联合应用泼尼松，次，口服，共 个周期。临床治疗策略制定中比较常见的问题是多西他赛的应用时机。因为虽然化疗能够减缓肿瘤进展，然而其合并的不良反应对患者生存质量也造成严重影响。因此化疗药物的使用应权衡上述二者之间的相互关系。对于那些早期进展及出现症状风险较大的患者应尽早予以化疗。具体判断标准为 基线较高，出现内脏转移或骨病灶进展。另外对于疾病进展比较缓慢的患者，化疗可适当延迟，此时患者应同时满足以下标准：以 升高为唯一表现；较长、基线 较低；血红蛋白水平正常或轻度降低；碱性磷酸酶水平正常或轻度升高。近来美国食品和药物管理局（，）批准了卡巴他赛作为多西他赛治疗失败后的二线化疗药物。卡巴他赛是新型的微管结合紫衫烷类药物，应用于已经对多西他赛和紫杉醇产生耐药性的肿瘤仍有效果。与传统二线化疗药物米托蒽醌相比，卡巴他赛在患者的总体生存率要优于米托蒽醌（月 月，），但由药物副反应引起的死亡率，卡巴他赛要高于米托蒽醌（）。靶向治疗近年来，随着对肿瘤分子靶向治疗研究的深入，新型抗肿瘤靶向治疗药物得以开发，部分被用于治疗 ，如抑制 酶药物、抗肿瘤性血管生成抑制剂、内皮素受体抑制剂、针对细胞凋亡和存活通路靶向药物、雄激素受体拮抗剂等。酶抑制剂 酶是合成雄激素以及雌二醇关键酶，在 患者体内发现 高表达。而醋酸阿比特龙是一种新型的选择性 酶抑制药物，降低体内雄激素水平，从而抑制前列腺癌细胞生长的作用，其有显著的抗肿瘤效果（转移性 患者 下降，患者出现部分缓解）。因此，美国国家综合癌症网前现代泌尿外科杂志 年月第 卷第期 ：列腺癌临床实践指南 年第版中增加了醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗多西他赛失败后的转移性去势抵抗性前列腺癌（，）患者的内容。雄激素受体拮抗剂 是新型雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素受体，作用于雄激素通路阻断其活化，降低核转位、结合效率，从而抑制肿瘤细胞增殖。在已经结束的随机、双盲、多中心临床 期研究中，例接受过多西他赛治疗的 患者被随机分配到 组以及安慰剂组，结果证明，与安慰剂组相比，能够有效提高总体生存率（月），减低死亡风险（降低，），提高 有效率（），增高软组织缓解率（，）；是一种选择性非类固醇，裂解酶抑制剂，临床期实验证明其可以有效降低 患者 水平，并且其耐受性较好 ，但仍需进一步研究验证。抗肿瘤性血管生成抑制剂贝伐单抗是一种重组人类单克隆抗体，直接拮抗 ，抑制肿瘤性血管生成，从而抑制肿瘤生长。在已结束的临床期实验中，贝伐单抗联合多西他赛泼尼松治疗 患者，有效提高了患者肿瘤无进展生存时间，但与单独应用多西他赛泼尼松治疗相比，在总体生存率方面无明显优势。内皮素受体抑制剂内皮素（，）家族包括 、。研究发现几乎所有前列腺癌组织中可见 表达，其与前列腺癌进展特别是骨转移有关。而 是通过内皮素 受体起作用，（）是一种选择性 受体拮抗剂，但在全球多中心随机双盲临床研究（）表明，与安慰剂相比，多西他赛联合 治疗并不能有效延长 患者总体生存率。的免疫治疗免疫治疗是前列腺癌治疗的一个里程碑。（）是一种能够有效治疗 的肿瘤疫苗，它来源于 树突细胞，在患者体内通过分离、扩增且在前列腺磷酸抗原中孵育的方式，收集雄激素递呈细胞重新注入患者体内，刺激宿主抗原特异性 细胞产生相应的免疫反应达到抗 治疗效果。在随机、双盲、安慰剂对照的临床期研究（）中，与安慰剂相比，对于 患者在生存率方面有着一定的效果（中位生存率，月 月，）。总体而言，治疗的耐受性较好，几乎所有参与实验的病患均无因为药物继发的毒副作用而终止实验。目前比较适合使用该类药物的患者主要包括无明显症状或症状较为轻微的患者。另外 在临床上使用也有一些困难，主要是其对 、症状学或影像学方面无明显作用。因此，其对患者的疗效与否在临床上较难衡量。骨转移的治疗尽管采取了相应的治疗，仍有高达 的患者最终将出现肿瘤远处转移。而骨转移是前列腺癌较为常见的转移部位，可引发局限性疼痛、病理性骨折以及其他骨相关事件（，）。对于出现骨转移的 患者的治疗目的在于缓解骨痛以及降低骨相关事件发生，提高生存质量。双膦酸盐双膦酸盐可以持续缓解骨痛，降低 发生率，是治疗 以及激素敏感性前列腺癌骨转移的有效方法。目前临床上常用的双膦酸盐品种性质差异较大，尚需进一步临床对照研究来证实不同双膦酸盐间的疗效。德尼单抗是人源化单克隆抗体，可以有效延缓 患者 的发生。其可抑制破骨细胞活化过程中的 信号转导，从而阻止破骨细胞介导的骨组织破坏。临床 期实验证明，与唑来酸盐相比，德尼单抗可以有效延长 首次发生时间 个月。因此，与唑来酸盐相比，德尼单抗在治疗 骨转移方面具有相当的优势。展望对于 患者，以多西他赛为基础的化疗仍然是一线治疗方案。目前对于多西他赛化疗失败后的治疗方案仍然尚存争议，而 、（）、醋酸阿比特龙以及 均有一定价值。而在临床上制定 治疗策略时要参考患者的病情特点、生存时间以及经济能力等综合治疗。参考文献：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，：，：，：，：，（），：，（）：，：，：，（）（）：，（）：，（）：，（）：现代泌尿外科杂志 年月第 卷第期 ：，：，：，：，（），（）：，（）：，：，（）：，：（编辑王玮）（上接第 页），（），（），（）：，（），：，（），：，（），（）：，（）：，（），（），（）：，（），（）：，（），（）：，（），（）：，（），（）：，（），（）：，（），：（编辑王玮），